Revolade: effetti collaterali e controindicazioni

Revolade: effetti collaterali e controindicazioni

Revolade (Eltrombopag Olamina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Revolade è indicato in pazienti di età superiore ad 1 anno per il trattamento della trombocitopenia immune primaria (ITP) della durata di almeno 6°mesi dalla diagnosi e che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).

Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da infezione cronica da virus dell’epatite C (Hepatitis C virus, HCV) per il trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia è il principale fattore che impedisce l’inizio o limita la possibilità di mantenere la terapia ottimale basata sull’interferone (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da anemia aplastica acquisita grave (SAA), refrattari a precedente terapia immunosoppressiva o fortemente pretrattati e non eleggibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (vedere paragrafo 5.1).

Come tutti i farmaci, però, anche Revolade ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Revolade, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Revolade: controindicazioni

Ipersensibilità ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

Revolade: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Trombocitopenia autoimmune in pazienti adulti e pediatrici

La sicurezza di Revolade è stata valutata sulla base dell’insieme degli studi in doppio cieco, controllati con placebo TRA100773A e B, TRA102537 (RAISE) e TRA113765, in cui 403 pazienti sono stati esposti a Revolade e 179 pazienti a placebo, in aggiunta ai dati ottenuti dagli studi in aperto completati TRA108057, TRA105325 (EXTEND) e TRA112940. I pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio per un massimo di

8 anni (in EXTEND). Le più importanti reazioni avverse gravi erano l’epatotossicità e gli eventi t trombotici/tromboembolici. Le più comuni reazioni avverse che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano nausea, diarrea e aumento di alanina aminotrasferasi.

La sicurezza di Revolade in pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP precedentemente trattata è stata dimostrata in due studi. PETIT2 (TRA115450) era uno studio in due parti, doppio cieco e in aperto, randomizzato, controllato con placebo. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 e hanno ricevuto Revolade (n=63) o placebo (n=29), per un massimo di 13 settimane nel periodo randomizzato dello studio. PETIT (TRA108062) era uno studio in tre parti, a coorti scaglionate, in aperto e doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo.I pazienti sono stati randomizzati 2:1 e hanno ricevuto Revolade (n=44) o placebo (n=21), per un massimo di 7 settimane.Il profilo delle reazioni avverse è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti con alcune reazioni avverse aggiuntive, segnate con ? nella seguente tabella. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici di 1 anno e più con ITP (?3% e superiore al placebo) sono state infezioni del tratto respiratorio superiore, nasofaringite, tosse, piressia, dolore addominale, dolore orofaringeo, mal di denti e rinorrea.

Trombocitopenia con infezione da HCV in pazienti adulti

Gli studi multicentrici ENABLE 1 (TPL103922 n=716) e ENABLE (TPL108390 n=805) erano randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di Revolade in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV che erano altrimenti eleggibili ad iniziare una terapia antivirale. Negli studi per l’HCV la popolazione di sicurezza era costituita da tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto un medicinale in doppio cieco durante la parte 2 di ENABLE 1 (trattati con Revolade n=450, trattati con placebo n=232) e ENABLE 2 (trattati con Revolade n=506, trattati con placebo n=253). I pazienti sono analizzati secondo il trattamento ricevuto (popolazione totale per la sicurezza in doppio cieco, Revolade n=955 e placebo n=484). Le più importanti reazioni avverse gravi identificate erano epatotossicità e eventi trombotici / tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, appetito ridotto, tosse, nausea, diarrea, iperbilirubinemia, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia simil-influenzale, astenia, brividi e edema.

Anemia aplastica severa in pazienti adulti

La sicurezza di eltrombopag nell’anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto (N=43) nel quale 11 pazienti (26%) sono stati trattati per >6 mesi e 7 pazienti (21%) sono stati trattati per >1 anno. Le più importanti reazioni avverse gravi sono state neutropenia febbrile e sepsi/infezioni. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate (in almeno il 10% dei pazienti) includevano: cefalea, vertigini, tosse, dolore orofaringeo, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento delle transaminasi, artralgia, dolore agli arti, affaticamento e piressia.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse negli studi in adulti con ITP (N=763), negli studi in pazienti pediatrici con ITP (N=171), negli studi in infezione da HCV (N=1520), negli studi in SAA (N=43) e nei rapporti post- commercializzazione sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per la frequenza. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le ADR sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti. La categoria di frequenza corrispondente per ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (?1/10); comune (?1/100 a <1/10); non comune (?1/1.000 a <1/100); raro (?1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Popolazione dello studio clinico in ITP

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Rinofaringite?, infezioni del tratto respiratorio superiore?
	Comune	Faringite, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezioni del tratto respiratorio, gengivite
	Non comune	Infezione della cute
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)	Non comune	Cancro del tratto rettosigmoideo
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia, eosinofilia, leucocitosi, trombocitopenia, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta dei globuli bianchi
	Non comune	Anisocitosi, anemia emolitica, mielocitosi, aumento della conta dei neutrofili a banda, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, aumento dell’emoglobina
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipopotassiemia, riduzione dell’appetito, aumentato acido urico nel sangue
	Non comune	Anoressia, gotta, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici	Comune	Disturbi del sonno, depressione
	Non comune	Apatia, alterazioni dell’umore, facilità al pianto
Patologie del Sistema nervoso	Comune	Parestesia, Ipoestesia, sonnolenza, emicrania
	Non comune	Tremori, disturbi dell’equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare
Patologie dell’occhio	Comune	Secchezza oculare, visione offuscata, dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva
	Non comune	Opacità lenticolare, astigmatismo, cataratta corticale, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, compromissione della vista, anomalie nei test di acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca

Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Dolore all’orecchio, vertigini
Patologie cardiache	Non comune	Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell’elettrocardiogramma
Patologie vascolari	Comune	Trombosi venosa profonda, ematoma, vampate di calore
	Non comune	Embolia, tromboflebite superficiale, rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse?
	Comune	Dolore orofaringeo, rinorrea?
	Non comune	Embolia polmonare, infarto polmonare, fastidio al naso, vesciche nell’orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, diarrea?
	Comune	ulcerazioni del cavo orale, mal di denti ?, vomito, dolore addominale*, emorragia nella bocca, flatulenza *Molto comune nell’ITP pediatrica
	Non comune	Secchezza della bocca, glossodinia, tensione addominale, feci scolorite, avvelenamento alimentare, movimenti intestinali frequenti, ematemesi, fastidio alla bocca
Patologie epatobiliari	Molto comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi †
	Comune	Aumento dell’aspartato aminotransferasi †, iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica
	Non comune	Colestasi, lesione epatica, epatite, danno epatico indotto da farmaci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash, alopecia, iperidrosi, prurito generalizzato, petecchie
	Non comune	Orticaria, dermatosi, sudorazione fredda, eritema, melanosi, anomalie della pigmentazione, alterazione del colore della cute, esfoliazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia, spasmi muscolari, dolore muscolo scheletrico, dolore osseo, dolore alla schiena
	Non comune	Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie	Comune	Proteinuria, aumento della creatininemia, microangiopatia trombotica con insufficienza renale‡
	Non comune	Insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupica, nicturia, aumento dell’urea ematica, aumento del rapporto proteina/creatinina nelle urine
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Menorragia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Piressia*, dolore toracico, astenia *Molto comune nell’ITP pediatrica
	Non comune	Sensazione di calore, emorragia nel sito di iniezione, sensazione di nervosismo, infiammazione delle ferite, malessere, sensazione di corpo estraneo
Esami diagnostici	Comune	Aumento della fosfatasi alcalina ematica
	Non comune	Aumento dell’albumina ematica, aumento delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, aumento del pH urinario
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Non comune	Eritema solare

? Reazioni avverse ulteriori osservate in studi sulla popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni).

† L’aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi può presentarsi simultaneamente, sebbene a una frequenza più bassa.

‡ Termine raggruppato con termini preferiti danno renale acuto e insufficienza renale.

Popolazione dello studio clinico in infezione da HCV (in associazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, rinofaringite, influenza, herpes orale
	Non comune	Gastroenterite, faringite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Tumore epatico maligno
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anaemia
	Comune	Linfopenia
	Non comune	Anemia emolitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Riduzione dell’appetito
	Comune	Iperglicemia, perdita di peso anomala
Disturbi psichiatrici	Comune	Depressione, ansia, disturbi del sonno
	Non comune	Stato confusionale, agitazione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiri, disturbi dell’attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia
Patologie dell’occhio	Comune	Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero oculare, emorragia retinica
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini
Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse
	Comune	Dispnea, dolore orofaringeo, dispnea da sforzo, tosse produttiva

Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, diarrea
	Comune	Vomito, ascite, dolore addominale, dolore all’addome superiore, dispepsia, secchezza delle fauci, stipsi, distensione addominale, dolore ai denti, stomatite, malattia da reflusso esofageo, emorroidi, fastidio addominale, varici esofagee
	Non comune	Emorragia da varici esofagee, gastrite, stomatite aftosa
Patologie epatobiliari	Comune	Iperbilirubinemia, ittero, danno epatico indotto da farmaci
	Non comune	Trombosi della vena porta, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Prurito
	Comune	Rash, secchezza della cute, eczema, rash pruritico, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, alopecia
	Non comune	Lesioni della cute, discolorazione della cute, iperpigmentazione della cute, sudorazione notturna
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Mialgia
	Comune	Artralgia, spasmi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa
Patologie renali e urinarie	Non comune	Microangiopatia trombotica con insufficienza renale acuta†, disuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi
	Comune	Irritabilità, dolore, malessere, reazione al sito di iniezione, dolore toracico non cardiaco, edema, edema periferico
	Non comune	Prurito al sito di iniezione, rash al sito di iniezione, fastidio al torace
Esami diagnostici	Comune	Aumento della bilirubina ematica, riduzione di peso, riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta dei neutrofili, aumento dell’International normalised ratio (INR), prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, aumento del glucosio ematico, riduzione dell’albumina ematica
	Non comune	Prolungamento del QT nell’elettrocardiogramma

† Termine raggruppato con termini preferiti oliguria, insufficienza renale e compromissione renale

Popolazione dello studio clinico in SAA

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Neutropenia, infarto splenico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Sovraccarico di ferro, riduzione dell’appetito, ipoglicemia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici	Comune	Ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea, capogiro
	Comune	Sincope

Patologie dell’occhio	Comune	Secchezza oculare, cataratta, ittero oculare, visione offuscata, compromissione della vista, miodesopsie
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse, dolore all’orofaringe, rinorrea
	Comune	Epistassi
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, nausea, sanguinamento gengivale, dolore addominale
	Comune	Vesciche sulla mucosa orale, dolore del cavo orale, vomito, disturbi all’addome, stipsi, distensione addominale, disfagia, feci scolorite, gonfiore della lingua, disturbi della motilità gastrointestinale, flatulenza
Patologie epatobiliari	Molto comune	Aumento delle transaminasi
	Comune	Aumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero
	Non nota	Danno epatico indotto da farmaci * * Casi di danno epatico indotto da farmaci sono stati riportati in pazienti affetti da ITP e HCV
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Petecchie, rash, prurito, orticaria, lesioni della cute, rash maculare
	Non nota	Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari
	Comune	Dolore alla schiena, mialgia, dolore osseo
Patologie renali e urinarie	Comune	Cromaturia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Stanchezza, piressia, brividi
	Comune	Astenia, edema periferico, malessere
Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatinin-fosfochinasi ematica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Eventi trombotici/tromboembolici (ETE)

In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con ITP che ricevevano eltrombopag (n=446), 17 pazienti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico acuto (n=2), infarto cerebrale (n=2), embolia (n=1) (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio controllato con placebo (n=288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo 2 settimane di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 pazienti adulti su 143 (4%) con malattia epatica cronica che ricevevano eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 pazienti su 145 (1%) del gruppo trattato con placebo hanno presentato 3 ETE. Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato ETE con una conta piastrinica >200.000/microlitro.

Non sono stati identificati specifici fattori di rischio in quei pazienti che hanno presentato un ETE, ad eccezione di una conta piastrinica ?200.000/microlitro (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV (n=1439), 38 pazienti su 955 (4%) trattati con eltrombopag hanno presentato ETE e 6 pazienti su 484 (1%) nel gruppo trattato con placebo hanno presentato ETE. La trombosi della vena porta è stato l’ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag versus <1% per il placebo) (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con bassi livelli di albumina (?35 g/l) o punteggio MELD ?10 hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE rispetto a quelli con livelli di albumina più alti; quelli di età ?60 anni hanno avuto un rischio 2 volte superiore di ETE in confronto ai pazienti più giovani.

Scompenso epatico (uso con interferone)

I pazienti con epatite cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono una terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio di eltrombopag (11%) rispetto al braccio del placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (?35 g/l) o punteggio MELD ?10 al basale, si è verificato un rischio 3 volte superiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento avverso fatale in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente controllati per i segni e i sintomi di scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4).

Epatotossicità

Negli studi clinici controllati in ITP cronica con eltrombopag sono stati osservati aumenti di ALT, AST e bilirubina nel siero (vedere paragrafo 4.4).

Questi aumenti erano per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnati da sintomi clinicamente significativi che avrebbero indicato una compromissione della funzionalità epatica. Nei 3 studi controllati con placebo condotti su adulti con ITP cronica, un paziente nel gruppo placebo e un paziente nel gruppo eltrombopag hanno manifestato un’anomalia di grado 4 di un test epatico. In due studi controllati con placebo in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP cronica, ALT?3 x ULN è stata osservata nel 4,7% e nello 0% dei gruppi eltrombopag e placebo rispettivamente.

In 2 studi clinici controllati in pazienti con HCV, ALT o AST?3 x ULN è stata osservata nel 34% e nel 38% dei gruppi eltrombopag e placebo rispettivamente. La maggior parte dei pazienti trattati con eltrombopag in associazione a terapia con peginterferone/ribavirina presenterà iperbilirubinemia indiretta.

Complessivamente, una bilirubina totale ?1,5 x ULN è stata osservata nel 76% e nel 50% dei gruppi eltrombopag e placebo rispettivamente.

Nello studio di fase II a singolo braccio in monoterapia nella SAA refrattaria, ALT o AST>3 x ULN insieme a bilirubina totale (indiretta) >1,5 x ULN sono state osservate nel 5% dei pazienti. É stata osservata bilirubina totale >1,5 x ULN nel 14% dei pazienti.

Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento

Nei 3 studi clinici controllati in ITP, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali a seguito dell’interruzione del trattamento nell’8% del gruppo eltrombopag e nell’8% del gruppo placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della reticolina nel midollo osseo

Nell’ambito del programma, nessun paziente ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o segni clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un ridotto numero di pazienti con ITP, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie citogenetiche

Nello studio clinico di fase II nella SAA refrattaria con eltrombopag ad una dose iniziale di 50mg/die (aumentata ogni 2 settimane fino ad un massimo di 150mg/die) (ELT112523), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (dove 4 pazienti presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano di studio a un’anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.

Nello studio clinico di fase II nella SAA refrattaria con eltrombopag alla dose di 150mg/die (con modificazioni della dose in base all’etnia e all’età come indicato) (ELT116826), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (dove 3 pazienti presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Tutti e 7 i pazienti avevano una citogenetica normale al basale. Sei pazienti avevano anomalia citogenetica al terzo mese di terapia con eltrombopag e un paziente presentava anomalia citogenetica al sesto mese.

Neoplasie ematologiche

In tre (7%) pazienti nello studio clinico a braccio singolo, in aperto sulla SAA è stata diagnosticata la SMD dopo il trattamento con eltrombopag, nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), la SMD o la LMA è stata diagnosticata in 1/28 (4%) e 1/62 (2%) pazienti in ciascuno studio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione riportato nell’Allegato V.

Revolade: avvertenze per l’uso

Vi è un aumentato rischio di reazioni avverse, che includono scompenso epatico potenzialmente fatale ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV con malattia epatica cronica avanzata, definita da bassi livelli di albumina ?35 g/l o da un punteggio di Model for End Stage Liver Disease (MELD) ?10, quando trattati con eltrombopag in associazione con una terapia a base di interferone. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di proporzione di pazienti che raggiunge la risposta virologica sostenuta (SVR) in confronto al placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ?35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nel trattamento di epatite cronica da HCV avanzata, e solo quando i rischi di trombocitopenia o della sospensione della terapia antivirale necessitano un intervento. Se il trattamento viene considerato clinicamente indicato, è richiesto un attento monitoraggio di questi pazienti.

Associazione con agenti antivirali ad azione diretta

La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’associazione con agenti antivirali ad azione diretta approvati per il trattamento dell’epatite cronica da HCV.

Rischio di epatotossicità

La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica e epatotossicità severa, che possono essere pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8).

progressivi, o

persistono per ?4 settimane, o

sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o

sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico.

È richiesta cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con ITP e SAA si deve utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più bassa. È richiesto un attento monitoraggio quando viene somministrato a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).

Scompenso epatico (utilizzo con interferone)

Scompenso epatico nei pazienti con epatite cronica da HCV: è richiesto il monitoraggio in pazienti con bassi livelli di albumina (?35 g/l) o con punteggio MELD al basale ?10.

I pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV, si è verificato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) rispetto al braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (?35 g/l) o con un punteggio MELD ?10 al basale, vi è stato un aumento del rischio di scompenso epatico 3 volte maggiore e un aumento del rischio di

eventi avversi fatali in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di percentuale di raggiungimento di SVR in confronto a placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ?35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Eltrombopag deve essere somministrato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico. Si deve fare riferimento al rispettivo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone per i criteri di sospensione. Eltrombopag deve essere sospeso se la terapia antivirale viene interrotta per scompenso epatico.

Complicanze trombotiche/tromboemboliche

In studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia a base di interferone (n=1439), 38 pazienti su 955 (4%) trattati con eltrombopag e 6 pazienti su 484 (1%) del gruppo placebo hanno presentato eventi tromboembolici (ETE). Le segnalazioni di complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggioranza di ETE erano non gravi e si risolvevano entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stato il più comune ETE in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag in confronto a

<1% per il placebo). Non sono state osservate specifiche relazioni temporali tra l’inizio del trattamento e l’evento di ETE osservato. I pazienti con basso livello di albumina (?35 g/l) o punteggio MELD ?10 avevano un rischio di ETE 2 volte superiore rispetto ai pazienti con livelli di albumina più alti; quelli di età

?60 anni avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ETE.

Il rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica (chronic liver disease, CLD) trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 2 settimane in preparazione a procedure invasive. Sei pazienti adulti su 143 (4%) con CLD che ricevevano eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del sistema venoso portale) e 2 dei 145 pazienti (1%) del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico del sistema venoso portale e un infarto miocardico). Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato complicanze trombotiche con una conta piastrinica >200.000/microlitro ed entro 30 giorni dall’ultima dose di eltrombopag. Eltrombopag non è indicato nel trattamento della trombocitopenia nei pazienti con malattia epatica cronica in preparazione di procedure invasive.

Negli studi clinici con eltrombopag nella ITP gli eventi tromboembolici sono stati osservati con conte piastriniche basse e normali. Deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolismo, inclusi ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad esempio Fattore V di Leiden) o acquisiti (ad esempio deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, terapia contraccettiva o ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e abitudine al fumo. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente e deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con eltrombopag se la conta delle piastrine supera i livelli richiesti (vedere paragrafo 4.2). Il rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi ETE di qualsiasi eziologia.

Nessun caso di ETE è stato identificato da uno studio clinico in SAA refrattaria, tuttavia il rischio di questi eventi non può essere escluso in questa popolazione di pazienti a causa del numero limitato di pazienti esposti. Poiché la dose massima autorizzata è indicata in pazienti con SAA (150 mg/die) e vista la natura della reazione, gli ETE potrebbero presentarsi in questa popolazione di pazienti.

Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con ITP con insufficienza epatica (punteggio Child- Pugh ?5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il trattamento viene considerato appropriato, è richiesta cautela se si somministra eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Sanguinamento a seguito dell’interruzione di eltrombopag

E’ probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell’interruzione del trattamento con eltrombopag. A seguito dell’interruzione di eltrombopag, la conta piastrinica ritorna ai livelli iniziali entro 2 settimane nella maggior parte dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare a sanguinamenti. Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag

venga interrotto, di riprendere il trattamento della ITP secondo le attuali linee guida. In aggiunta, la gestione medica può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l’inversione dell’anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo l’interruzione di eltrombopag.

Negli studi clinici nell’epatite cronica da HCV, è stata riportata un’incidenza più alta di sanguinamento gastrico, inclusi casi gravi e fatali, a seguito della sospensione di peginterferone, ribavirina, ed eltrombopag. A seguito della sospensione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento gastrico.

Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo

Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all’interno del midollo osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni non è stata ancora stabilita.

Prima di iniziare eltrombopag, si deve esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire il livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. Dopo l’identificazione di una dose stabile di eltrombopag, deve essere effettuato mensilmente un emocromo completo, con conta differenziale dei globuli bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, si deve esaminare lo striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie morfologiche (ad esempio, globuli rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o di un peggioramento delle stesse o citopenia. Se il paziente sviluppa nuove anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, si deve interrompere il trattamento con eltrombopag e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la fibrosi.

Progressione della Sindrome Mielodisplastica (SMD) esistente

Esiste un rischio teorico riguardo il fatto che gli agonisti di TPO-R possano stimolare la progressione di neoplasie ematologiche esistenti come la SMD. Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono proliferazione e differenziamento delle cellule progenitrici trombopoietiche, e produzione di piastrine. Il TPO-R è espresso in modo predominante sulla superficie delle cellule della linea mieloide. Per gli agonisti del TPO-R esiste un rischio che possano stimolare la progressione di pre-esistenti emopatie neoplastiche come la sindrome mielodisplastica.

Negli studi clinici con un agonista del TPO-R in pazienti con SMD, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta delle cellule blastiche e sono stati riportati casi di progressione di malattia, da SMD a leucemia mieloide acuta (LMA)

La diagnosi di ITP o SAA nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che presentano trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Si deve prendere in considerazione di effettuare aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con sintomi sistemici o segni anomali quali un aumento delle cellule blastiche periferiche.

L’efficacia e la sicurezza di Revolade non sono state stabilite nel trattamento della trombocitopenia dovuta a SMD. Revolade non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento della trombocitopenia dovuta a SMD.

Anomalie citogenetiche e progressione della SMD/LMA nei pazienti con SAA

È noto che possano svilupparsi anomalie citogenetiche in pazienti con SAA. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di anomalie citogenetiche nei pazienti con SAA. Nello studio clinico di fase II nell’SAA refrattaria in cui eltrombopag è stato utilizzato ad una dose iniziale di 50 mg/die (aumentata ogni 2 settimane fino a un massimo di 150 mg/die) (ELT112523), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (di cui 4 presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano durante lo studio per la comparsa di un’anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.

Nello studio clinico di fase II nella SAA refrattaria in cui eltrombopag è stato somministrato alla dose di 150 mg/die (con modifiche della dose in base all’etnia o all’età come indicato) (ELT116826), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (dove 3 pazienti presentavano alterazioni del cromosoma 7). Tutti i 7 pazienti avevano valori citogenetici normali al basale. Sei pazienti avevano anomalia citogenetica al terzo mese di terapia con eltrombopag e un paziente aveva anomalia citogenetica al sesto mese.

Negli studi clinici con eltrombopag nell’SAA, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata diagnosticata una SMD. Il tempo mediano alla diagnosi dall’inizio del trattamento con eltrombopag è stato di tre mesi.

Per i pazienti con SAA refrattari o fortemente pretrattati e sottoposti a precedente terapia immunosoppressiva, è consigliato l’esame del midollo osseo con aspirato per citogenetica prima di iniziare eltrombopag, a 3 mesi di trattamento e ogni 6 mesi successivamente. In caso di rilevazione di nuove anomalie citogenetiche, si deve valutare se è appropriato proseguire eltrombopag.

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Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

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Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco