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Enalapril Idroclorotiazide

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Enalapril Idroclorotiazide: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS 20 mg + 12,5 mg compresse

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene: enalapril maleato mg 20 e idroclorotiazide mg 12,5. Per gli eccipienti, vedere 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse divisibili.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione in pazienti per i quali è indicata l’associazione terapeutica.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS 20 mg + 12,5 mg contiene enalapril maleato 20 mg ed idroclorotiazide 12,5 mg.

Ipertensione

E’ consigliabile iniziare la terapia con 1/2 compressa al giorno.

Nell’ipertensione il dosaggio usuale è 1 compressa, somministrata una volta al giorno. Se necessario, il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse, somministrate 1 volta al giorno.

Terapia diuretica precedente

In pazienti già in trattamento con diuretici, l’impiego di enalapril può determinare spiccate risposte ipotensive. In questi pazienti, se si rende necessaria l’associazione, è importante se possibile sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare enalapril. Se ciò non fosse possibile è indispensabile iniziare la terapia con enalapril a bassi dosaggi (in genere 2,5 mg). In queste circostanze un’associazione a dosi fisse non risulta appropriata; essa può essere utilizzata in seguito quando la titolazione del singoli componenti abbia dimostrato la necessità di dosaggi presenti nella compressa di ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS.

Dosaggi nell’insufficienza renale

I tiazidi possono risultare diuretici inappropriati per l’uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o severa).

In pazienti con clearance della creatinina >30 e <80 ml/min ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti. Quando impiegato da solo, la dose iniziale di enalapril maleato raccomandata nell’ insufficienza renale lieve è 5-10 mg.

Uso pediatrico

Nei bambini non sono state stabilite sicurezza ed efficacia

Uso negli anziani

Non sono necessari aggiustamenti di dose negli anziani

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità all’enalapril maleato, all’idroclorotiazide solfonamidici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Enalapril e Idroclorotiazide Actavis.

Danno renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min).

Anuria.

Storia di edema angioneurotico associato a precedente trattamento con ACE inibitori.

Angioedema ereditario o idiopatico.

Iposodiemia refrattaria.

Ipercalcemia.

Iperuricemia sintomatica.

Ipersensibilità a farmaci sulfonamide-derivati

Stenosi delle arterie renali.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6)

Compromissione epatica grave

L’uso concomitante di Enalapril e Idroclorotiazide Actavis con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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l maleato-Idroclorotiazide

Ipotensione e squilibrio elettrolitico

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con Enalapril e Idroclorotiazide Actavis, l’ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere paragrafì 4.5 e 4.8). In tali pazienti deve essere eseguita ad intervalli appropriati la determinazione regolare degli elettroliti sierici.

Si deve prestare particolare attenzione in pazienti con cardiopatia ischemica o con un’affezione cerebrovascolare, in cui un’eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

In pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile che accada in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, dall’iponatremia o dalla compromissione renale funzionale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti debbono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di Enalaprilo del diuretico viene aggiustata.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è riaumentata dopo l’espansione della volemia.

Il trattamento con Enalapril può dar luogo, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento pressorio. Tale effetto è previsto ed in genere non è necessario sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l’interruzione del diuretico e/o di Enalapril.

Compromissione della funzione renale

Enalapril Idroclorotiazide Actavis non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min e > 30 ml/min) fino a quando la titolazione dell’enalapril non mostri la necessità della dose presente in questa formulazione. (vedere paragrafo 4.2).

Il dosaggio iniziale di enalapril deve essere calibrato alla clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) ed in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti.

Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl maleato, Compromìssìone della

funzìone renale; Idroclorotìazìde, Compromìssìone della funzìone renale nel paragrafo 4.4). Se ciò accade, la terapia con ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIE ACTAVIS deve essere interrotta. Questa circostanza può chiamare in causa la possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl maleato, Ipertensìone renovascolare nel paragrafo 4.4)

L’uso di ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIE ACTAVIS in combinazione con aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (clearance della creatinina < 60 ml/min/1.73 m2) (Vedere paragrafo 4.3)

Iperpotassiemia

L’associazione di enalapril e un diuretico a basso dosaggio non può escludere la possibilità che si sviluppi iperpotassiemia (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego – Enalaprìl maleato – Iperpotassìemìa nel paragrafo 4.4).

Litio

Generalmente l’associazione di litio con enalapril e agenti diuretici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Lattosio

ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIE ACTAVIS contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Enalapril maleato

Stenosi aortica cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione a livello valvolare e del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e deve essere evitato in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.

Compromissione della funzione renale

L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego – Enalaprìl maleato-Idroclorotìazìde – Compromìssìone della funzìone renale; Idroclorotìazìde – Compromìssìone della funzìone renale nel paragrafo 4.4)..

Ipertensione renovascolare

In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c’è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzione renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto la stretta sorveglianza medica con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzione renale.

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Trapianto di Rene

Non vi è esperienza clinica riguardante la somministrazione di Enalapril in pazienti con trapianto di rene recente. Il trattamento con Enalapril non è pertanto raccomandato.

Pazienti in emodialisi

L’uso di enalapril non è indicato in pazienti che richiedono la dialisi per l’insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e trattati allo stesso tempo con un ACE inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l’uso di un

diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi.

Insufficienza epatica

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego – Idroclorotìazìde – Epatopatìa nel paragrafo 4.4).

Neutropenia/agranulocitosi

In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e privi di complicazioni, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collageno a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste complicazioni, specie se vi è una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo dell’iperpotassiemia comprendono l’insufficienza renale, il peggioramento della funzione renale, l’età (> 70 anni), il diabete mellito, gli eventi che sopraggiungono in particolare la disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (quali spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; od i pazienti che assumono altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (per es., eparina). L’utilizzo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzione renale compromessa, può provocare un significativo aumento del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmie gravi, talvolta fatali. Se si ritiene adeguato l’uso concomitante di enalapril e uno qualsiasi dei farmaci suddetti, questi devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego – Enalaprìl maleato-Idroclorotìazìde – Iperpotassìemìa; Idroclorotìazìde – Effettì metabolìcì ed endocrìnì nel paragrafo 4.4 e nel paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, che iniziano la terapia con un ACE inibitore, devono essere avvisati di monitorare attentamente la glicema, soprattutto durante il primo mese di uso concomitante (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego – Idroclorotìazìde – Effettì metabolìcì ed endocrìnì nel paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5).

Ipersensibilità/edema angioneurotico

Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso Enalapril. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui si manifesta solo edema a carico della lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere una osservazione prolungata poiché il trattamento con corticosteroidi ed antistaminici può non essere sufficiente. Molto raramente sono stati segnalati casi di decesso dovuti ad angioedema associato ad edema laringeo o edema della glottide. E’ probabile che i pazienti con coinvolgimeto della lingua, della glottide o del laringe vadano incontro ad ostruzione delle vie aeree, specialmente in caso di anamnesi positiva per chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed è probabile che si verifichi un’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1:1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori, rispetto a quelli non di razza nera, hanno una incidenza più elevata di angioedema. Tuttavia in generale, sembra che i pazienti di razza nera presentino un maggior rischio di angioedema.

Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche paragrafo 4.3 ).

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri

Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL

Raramente, alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate con la temporanea interruzione della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi.

Tosse

Con l’impiego degli ACE-inibitori è stata riportata tosse. Caratteristicamente la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/Anestesia

Nei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione, l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. L’ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia. (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza:

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con ACE inibitori. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Differenze etniche

Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri che nei non-neri, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Idroclorotiazide

Compromissione della funzione renale

I diuretici tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per i pazienti con danno renale,e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30ml/min o inferiori (ad es. insufficienza renale moderata o grave) (vedì paragrafo 4.2 e Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego – Enalaprìl maleato-ìdroclorotìazìde – Compromìssìone della funzìone renale; Enalaprìl maleato –

Compromìssìone della funzìone renale nel paragrafo 4.4).

Epatopatia

I tiazidici devono essere impiegati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o con malattia epatica progressiva, poiché lievi alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl maleato, Insuffìcìenza epatìca nel paragrafo 4.4).

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio. Può, quindi, rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l’insulina (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl maleato, Pazìentì dìabetìcì nel paragrafo 4.4).

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica con tiazidi; tuttavia, al dosaggio di 12,5 mg di idroclorotiazide gli effetti segnalati, sono stati minimi o nulli . In aggiunta, in studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide, non sono stati riportati effetti clinicamente significativi su glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio e potassio

In alcuni pazienti il trattamento con tiazidi può precipitare un’iperuricemia e/o gotta. Questo effetto sull’iperuricemia appare essere correlato alla dose e non è clinicamente significativo alla dose di 6mg di idroclorotiazide.L’enalapril può,in aggiunta indurre un aumento dell’acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide.

Come per qualunque paziente che assuma una terapia diuretica, deve essere eseguita una determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.

I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono provocare squilibrio idroelettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idroelettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito.

Sebbene durante l’uso di diuretici tiazidici si possa sviluppare ipopotassiemia, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l’ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi veloce, in pazienti con assunzione orale inadeguata di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5)

In pazienti edematosi in condizioni climatiche di alta temperatura può verificarsi iponatremia. Il deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento.

I tiazidi possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi e intermittenti della calcemia in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può svelare un iperparatiroidismo latente. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuate

le prove di funzionalità paratiroidea.

I tiazidici hanno mostrato di aumentare l’escrezione urinaria del magnesio, che può dare luogo ad ipomagnesemia.

L’idroclorotiazide contenuto in questo medicinale può dare un risultato positivo alle analisi del test anti- doping.

Ipersensibilità

Nei pazienti in trattamento con tiazidi, si possono manifestare reazioni di ipersensibilità con o senza storia di allergia o asma bronchiale. Con l’uso dei tiazidi è stata osservata l’esacerbazione o l’attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.

L’uso del prodotto, pertanto, non è raccomandato in età pediatrica.

Uso negli anziani

In studi clinici l’efficacia e la tollerabilità dell’ enalapril maleato e dell’ idroclorotiazide, somministrati in concomitanza, sono state simili nei pazienti anziani e in quelli più giovani.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Enalapril maleato-Idroclorotiazide

Potassio sierico

L’effetto di deplezione potassica dei diuretici tiazidici viene usualmente attenuato dall’effetto dell’enalapril maleato. Il potassio sierico rimane usualmente entro i limiti della norma (vedere Interazìonì con altrì medìcìnalì ed altre forme dì ìnterazìone, Enalaprìl maleato, Dìuretìcì rìsparmìatorì dì potassìo ed ìntegratorì dì potassìo nel paragrafo 4.5).

Altri agenti antiipertensivi

L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo di enalapril ed idroclorotiazide. L’uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.

Litio

Nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio ed episodi di tossicità da litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con gli ACE- inibitori. L’uso di ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS)

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore o può diminuire gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi dei diuretici.

I FANS (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2) e gli agonisti del recettore II dell’angiotensina o gli ACE- inibitori esercitano un effetto additivo sull’incremento dei livelli di potassio sierico e possono determinare un peggioramento della funzione renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente, può comparire un’insufficienza

renale acuta, sopratutto nei pazienti con funzione renale compromessa (come i pazienti anziani o pazienti ipovolemici, inclusi quelli in terapia con diuretici).

Duplice blocco del sistema Renina-angiotensina-aldosterone

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Enalapril maleato

Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio

Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di dimostrata ipopotassiemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa)

Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici può dare luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafì 4.2 e 4.4) Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall’interruzione dei diuretici, dall’aumento della volemia o dall’assunzione di sali o instaurando una terapia con enalapril a bassa dose.

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Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici

L’uso concomitante di alcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può risultare in un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4) .

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafo 4.8).

Alcool

L’alcool aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti

L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.

Sali d’oro

Reazioni nitritoidi (i cui sintomi includono vampate in viso, nausea, vomito, capogiri e ipotensione) sono state segnalate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro iniettabili (sodio aurotiomalato) e terapia concomitante con ACE-inibitori incluso enalapril.

Idroclorotiazide

Miorilassanti non depolarizzanti

I tiazidici possono incrementare la responsività alla tubocurarina.

Alcool, barbiturici o analgesici oppioidi

Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina):

Può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafo 4.8).

Resine di colestiramina colestipolo

L’assorbimento dell’idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o di colestipolo si legano con l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento a livello del tratto gastrointestinale fino all’85% e al 43%, rispettivamente. ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS deve, pertanto, essere somministrato un’ora prima dell’assunzione della resina.

Farmaci che incrementano l’intervallo QT (chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo)

Aumento del rischio di torsioni di punta.

Glicosidi digitalici

L’ipokaliemia può sensibilizzare o esacerbare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (es: aumentata irritabilità ventricolare).

Altri farmaci antipertensivi

Possono verificarsi effetti additivi o potenziamento.

Corticosteroidi, ACTH:

Possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l’ipopotassiemia. Diuretici kaliuretici (per es. furosemide), carbenoxolone, o abuso di lassativi. L’idroclorotiazide può aumentare la perdita di potassio e/o di magnesio.

Amine pressorie (es. adrenalina)

E’ possibile una riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne la somministrazione.

Farmaci citostatici (per es., ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

Litio

L’uso concomitante con i diuretici non è raccomandato. I diuretici riducono la clearance renale del litio, comportando un alto rischio di tossicità da litio; leggere attentamente la scheda tecnica del preparato a base di litio, prima di utilizzare tali preparazioni.

Farmaci antinfiammatori non steroidei inclusi gli inibitori della COX-2

In alcuni pazienti, la somministrazione di un antinfiammatorio non steroideo inclusi gli inibitori della COX-2 può diminuire l’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con gli esami per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4)

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

ACE inibitori:

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnostica una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione. (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

C’è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato

Allattamento

Enalapril:

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrado 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril e Idroclorotiazide Actavis in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica.

Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Enalapril e Idroclorotiazide Actavis può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Idroclorotiazide:

Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di Enalapril e Idroclorotiazide Actavis durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se Enalapril e Idroclorotiazide Actavis viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Nel caso di guida di veicoli o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente sono stati segnalati capogiro o faticabilità (vedere paragrafo 4.8)

 

04.8 Effetti indesiderati

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Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati in genere di natura lieve e transitoria; inoltre nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia.

Gli effetti indesiderati segnalati con ENALAPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS, con enalapril da solo o idroclorotiazide da solo, che sono stati riscontrati sia in studi clinici che in seguito alla commercializzazione del prodotto medicinale, comprendono:

molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100, < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000, < 1/100), raro (da

≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica).

Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

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Patologie endocrine

Non nota: sindrome di inappropriata secrezione dell’ormone anidiuretico (SIADH)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipopotassiemia, incremento del colesterolo, incremento dei trigliceridi, iperuricemia Non comune: gotta*, ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesemia,

Raro: incremento del livello di zucchero nel sangue Molto raro: ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4)

Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso Comune: cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto

Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini, riduzione della libido* Raro: sogni anomali, disturbi del sonno, paresi (a causa della ipopotassiemia)

Patologie dell’occhio:

Molto comune: visione offuscata.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: Non comune: Tinnito

Patologie cardiache e vascolari Molto comune: Capogiri

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, disturbi del ritmo cardiaco, angina pectoris, tachicardia, dolore toracico.

Non comune: palpitazioni, vampate, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente a causa dell’eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedì paragrafo 4.4) Raro: sindrome di Raynaud

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: tosse.

Comune: dispnea.

Non comune: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma

Raro: infiltrati polmonari, sofferenza respiratoria ( inclusa polmonite ed edema polmonare), rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale, disgeusia.

Non comune: ileo, pancreatite, stipsi, vomito, dispepsia, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza della bocca, ulcera peptica, flatulenza*

Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite Molto raro: angioedema intestinale.

Patologie epatobiliari

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica (può essere fatale), epatite – epatocellulare o colestatica, colestasi (compreso l’ittero), colecistite (in particolare nei pazienti con

colelitiasi preesistente).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: eruzione cutanea (esantema), ipersensibilità/edema angioneurotico: è stato segnalato edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe

(vedere paragrafo 4.4)

Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigo.

E’ stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcuni o tutti dei seguenti effetti indesiderati: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: Comune: Crampi muscolari**

Non comune: artralgia*

Patologie renali e urinarie

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria. Raro: oliguria, nefrite interstiziale

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: impotenza.

Raro: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: astenia.

Comune: faticabilità, dolore al torace Non comune: malessere, febbre.

Esami diagnostici

Comune: Iperpotassiemia, aumenti della creatinina sierica Non comune: aumenti dell’urea nel sangue, iponatremia

Raro: diminuzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito, aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina serica.

Sono state osservate anche glicosuria, xantopsia (visione gialla), incrementi dell’azotemia, alcalosi ipocloremica.

* osservato solo con dosi di idroclorotiazide da 12,5mg e da 25mg, come riscontrato con ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS.

** La frequenza comune dei crampi muscolari si riferisce a dosi di idroclorotiazide da 12,5mg e da 25mg, come riscontrato con ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS, mentre per dosaggi da 6 mg la frequenza dell’evento è non comune, riscontrato con ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non sono disponibili specifiche informazioni circa il trattamento di un sovradosaggio di ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS deve essere interrotta e il paziente monitorato con attenzione. Le misure suggerite includono l’induzione dell’emesi, la somministrazione del carbone attivo quella di un lassativo se l’ingestione è recente, la correzione della disidratazione, degli squilibri elettroliti e dell’ipotensione mediante procedure stabilite.

Enalapril maleato

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più importanti del sovradosaggio sono rappresentate da marcata ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore. I sintomi associati con il sovradosaggio di ACE inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche.

Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizioneantishock. Se disponibile, si può prendere in considerazione un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine. Se l’ingestione è recente, instaurare misure atte all’eliminazione dell’enalapril maleato (per es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace-maker. Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo.

Idroclorotiazide

segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione, come risultato di un’eccessiva diuresi. Se il paziente è anche in trattamento con digitale, l’ipokaliemia può accentuare un’ aritmia cardiaca.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici; codice ATC: C09BA02

ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS (enalapril maleato/idroclorotiazide) è l’associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (enalapril maleato) e un diuretico (idroclorotiazide); questa associazione conferisce a ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS proprietà antipertensive e diuretiche.

L’enalapril maleato è chimicamente denominato come (S)-1-[N-[1-(etossicarboni1)-3-fenilpropill-L-alanil]- L-prolina maleato (1:1), mentre l’idroclorotiazide è 6-cloro-7-solfamoil-3,4-diidro-(2H)-1,2,4- benzotiadiazina-1,1- diossido.

L’enalapril maleato e l’idroclorotiazide sono stati usati singolarmente o in concomitanza per il trattamento dell’ipertensione.

Gli effetti antipertensivi di questi due agenti sono additivi e si mantengono per almeno 24 ore.

E’ stato dimostrato che il componente enalapril maleato di ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS attenua la perdita di potassio associata all’ idroclorotiazide.

L’enalapril maleato e l’idroclorotiazide hanno uno schema di dosaggio simile. ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS presenta, una formulazione conveniente per la somministrazione concomitante di enalapril maleato e idroclorotiazide.

Meccanismo d’azione Enalapril maleato

L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e una peptidil dipeptidasi che catalizza Ia conversione dell’angiotensina I in angiotensina II una sostanza ad azione pressoria. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE da luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, portando ad un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto all’interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuita secrezione di aldosterone. ACE è identico alla kininasi II; di conseguenza l’enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente vasodepressore peptidico. Tuttavia il ruolo di quest’ultimo negli effetti terapeutici dell’enalapril è ancora da chiarire. Il meccanismo attraverso il quale l’enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra principalmente costituito dalla soppressione del sistema renina-angiotensina- aldosterone, che gioca un ruolo di grande importanza nella regolazione pressoria. L’enalapril svolge un’azione antipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

La somministrazione di enalapril maleato a pazienti con ipertensione ha dato luogo ad una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L’ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti raggiungere una riduzione pressoria ottimale può richiedere diverse settimane di terapia. Una brusca sospensione dell’enalapril maleato non è associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.

L’inibizione efficace dell’attività dell’ACE in genere si verifica 2-4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e l’attività massima viene raggiunta 4-6 ore dopo la somministrazione. La durata dell’effetto è dose-relata. E’ stato dimostrato, tuttavia, che alle dosi raccomandate gli effetti antipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per almeno 24 ore.

In studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione pressoria è accompagnata da una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con un lieve incremento della gittata cardiaca ed una variazione scarsa o nulla della frequenza cardiaca. In seguito alla somministrazione di enalapril maleato si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta immodificata. Nei pazienti che già prima del trattamento presentavano una velocità di filtrazione glomerulare bassa, questa di solito aumentava.

Il trattamento antipertensivo con enalapril porta ad una significativa riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra, conservando il rendimento sistolico del ventricolo sinistro.

Enalapril maleato – Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è un agente diuretico ed antipertensivo che aumenta l’attività reninica plasmatica. Sebbene l’ enalapril da solo abbia un’attività antipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide in questi pazienti porta ad una maggiore riduzione pressoria.

Negli studi clinici l’entità della riduzione pressoria osservata con l’associazione di enalapril maleato ed idroclorotiazide era superiore a quella osservata con ciascuno dei due componenti usati singolarmente. Inoltre, l’ effetto antipertensivo di enalapril maleato ed idroclorotiazide si è mantenuto per almeno 24 ore.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

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Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Enalapril maleato

L’enalapril maleato somministrato per via orale, viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni seriche di picco entro un’ora dalla somministrazione. Sulla base del recupero urinario, la percentuale di enalapril assorbito dopo somministrazione orale è circa il 60%. L’enalapril, una volta assorbito, viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Le concentrazioni seriche di picco dell’enalaprilato si osservano 3-4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L’escrezione di enalapril è principalmente renale. I principali composti presenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e I’enalapril immodificato. A parte la conversione ad enalaprilato, non è stato evidenziato un significativo metabolismo dell’enalapril.

Il profilo delle concentrazioni seriche di enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, chiaramente associata al legame con l’ACE. In soggetti con normale funzionalità renale, lo stato di equilibrio delle concentrazioni seriche viene raggiunto in quarta giornata di terapia con enalapril maleato. L’ emivita efficace di accumulo di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato per os è di 11 ore. L’assorbimento di enalapril maleato per os non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

grado di assorbimento e di idrolisi dell’enalapril sono simili per tutte le dosi comprese nel range terapeutico raccomandato.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale. Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l’emivita plasmatica variava in un range di 5,6- 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale è eliminata immodificata entro 24 ore. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.

Enalapril maleato – Idroclorotiazide

Dosi multiple concomitanti di enalapril maleato e idroclorotiazide hanno un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilità di ciascuno di questi farmaci. La compressa dell’associazione è bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg in 5 donne nel postpartum, il valore medio del picco di enalapril nel latte era 1,7μg/L (intervallo da 0,54 a 5,9 μg/L) dopo 4-6 ore dalla dose. Il valore medio del picco di enalaprilat era 1,7μg/L (intervallo da1,2 a 2,3μg/L); i picchi si verificavano in momenti diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati del livello di picco nel latte la massima quantità ingerita stimata da un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che aveva preso una dose orale di 10 mg al giorno di enalapril per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 μg/L 4 ore dopo la dose e livelli di picco di enalaprilat di 0,75 μg/L circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilat dosata nel latte durante il periodo di 24 ore era 1,44 μg/L e 0,63 μg/L

rispettivamente. I livelli di enalaprilat nel latte erano irrilevabili (<0.2μg/L) 4 ore dopo una singola dose di enalapril mg in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non erano determinati.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Enalapril maleato

Tossicità subacuta e cronica

Ratti: in ratti trattati fino ad 1 anno con 10-30-90 mg/kg/die si ebbe a tutti i livelli di dosaggio una lieve riduzione dell’accrescimento ponderale medio; i valori di azotemia aumentarono nei ratti trattati con 30 o 90 mg/kg/die, tuttavia, non furono riscontrate variazioni istologiche a livello resale farmaco – dipendenti.

Cani: cani trattati fino ad 1 anno con 15 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti.

Scimmie: scimmie trattate per un mese con 30 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti. Sono stati compiuti studi di teratogenesi in ratti e conigli e sono stati valutati gli effetti dell’enalapril sulla riproduzione e sullo sviluppo postnatale dei ratti. Enalapril è stato somministrato a femmine di ratto gravide a dosi fino a 1.200 mg/kg/die (2.000 volte la dose massima per l’uomo) dal 6° at 17° giorno di gestazione e non è stata riscontrata alcuna prova di embrio-letalità o teratogenicità.

Non sono stati rilevati effetti avversi sull’attività riproduttiva in ratti maschi e femmine trattati con dosi da 10 a 90 mg/kg/die di enalapril. Nè l’enalapril, nè l’enalaprilato, nè l’enalapril associato ad idroclorotiazide è stato mutagenico nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. L’associazione di enalapril e idroclorotiazide è stata negativa in un’analisi di eluizione alcalina in vitro in epatociti di ratto e in un’analisi di aberrazione cromosomica in vitro. Nessun effetto cancerogeno è stato messo in evidenza dopo 106 settimane di somministrazione di enalapril nel ratto, con dosi fino a 90 mg/kg/die (150 volte la dose massima giornaliera per l’uomo).

Enalapril è stato anche somministrato per 94 settimane a maschi e femmine di topi a dosi fino a 90 e 180 mg/kg/die rispettivamente (150 e 300 volte Ia dose massima giornaliera per l’uomo) e non è stata riscontrata alcuna prova di carcinogenicità.

Idroclorotiazide

In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l’ idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicità. Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane non sono stati osservati segni dell’effetto del farmaco, nè alterazioni farmaco-relate all’autopsia. L’idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell’idroclorotiazide. La prole accresciuta fino alto svezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

Enalapril maleato – idroclorotiazide

Non è stato osservato nessun segno di tossicità acuta orale dell’enalapril in topi pretrattati con idroclorotiazide per os.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; ferro ossido giallo; amido di mais; amido di mais pregelatinizzato; magnesio stearato.

 

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile

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06.3 Periodo di validità

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2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore a 30 °C

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Le compresse sono contenute in blister di alluminio. Confezione da 14 compresse

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ACTAVIS Group PTC ehf – Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður (Islanda)

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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038206013 “20 mg + 12,5 mg compresse” 14 compresse

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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29/10/2008

 

10.0 Data di revisione del testo

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20/11/2014

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Enalapril id aur – 14 Cpr 20+12,5 (Enalapril Maleato+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09BA02 AIC: 038206013 Prezzo: 4,4 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


 


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