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Enalapril+Idroclorotiazide Sandoz: Scheda Tecnica

Enalapril+Idroclorotiazide Sandoz

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Enalapril+Idroclorotiazide Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Enalapril Idroclorotiazide Sandoz

INDICE DELLA SCHEDA

Enalapril+Idroclorotiazide Sandoz: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Enalapril Idroclorotiazide Sandoz 20 mg + 6 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene: 20 mg di enalapril maleato e 6 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa contiene 118,2 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse.

Compressa bianca, ovale, biconvessa, con incisione mediana su un lato, incisa e marcata con il codice „EN 20“ sull’altro lato.

La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione essenziale.

Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata con il solo enalapril.

Questa dose fissa può anche sostituire la combinazione di enalapril maleato 20 mg e idroclorotiazide 6 mg nei pazienti che sono stati stabilizzati con le singole sostanze attive somministrate alle stesse dosi come medicinali separati.

Questa associazione a dose fissa non è adatta per iniziare la terapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Enalapril Idroclorotiazide Sandoz può essere somministrato in una singola dose quotidiana con o senza cibo.

Può essere raccomandabile ricorrere a un aggiustamento individuale delle dosi di entrambi i principi attivi.

Quando clinicamente appropriato, è possibile prendere in considerazione il passaggio diretto da una monoterapia a base di ACE-inibitore alla associazione fissa.

Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale

Il dosaggio normale è una compressa, da assumere una volta al giorno.

Dosaggio nell’insufficienza renale

Clearence della creatinina maggiore di 30 ml/min La dose di enalapril deve essere adeguata nei pazienti con compromissione renale la cui clearance della creatinina sia ≥30 ml/min prima di passare alla associazione fissa. In questa popolazione i diuretici dell’ansa sono da preferire ai tiazidici. La dose di enalapril maleato e di idroclorotiazide deve essere mantenuta più bassa possibile (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti, potassio e creatinina devono essere monitorati periodicamente (per esempio ogni due mesi) una volta che il trattamento è stato stabilizzato (vedere paragrafo 4.4).

Clearance della creatinina <30 ml/min: vedere paragrafo 4.3.

Popolazioni speciali

Nei pazienti sale/volume depleti la dose iniziale è pari o inferiore a 5 mg di enalapril. Si raccomanda l’aggiustamento individuale delle dosi sia di enalapril sia di idroclorotiazide.

Uso negli anziani

L’uso negli anziani si è dimostrato efficace come quello nei pazienti ipertesi più giovani. Nel caso di compromissione renale fisiologica si raccomanda di aggiustare la dose del solo enalapril prima di utilizzate la associazione fissa.

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia di Enalapril Idroclorotiazide Sandoz nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min)

anuria

storia di edema angioneurotico in relazione con un precedente trattamento con ACE inibitori

angioedema ereditario o idiopatico

ipersensibilità a medicinali derivati della sulfonamide

secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6)

grave compromissione epatica

L’uso concomitante di Enalapril Idroclorotiazide Sandoz con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Enalapril Maleato-Idroclorotiazide

Ipotensione e squilibrio del fluido elettrolitico

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in terapia con Enalapril Idroclorotiazide Sandoz, l’ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume-depleto, es. terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito (vedere paragrafì 4.5 e 4.8). La determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati in questi pazienti. Una particolare attenzione deve essere riservata a pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta pressoria può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare. Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti ipertesi con scompenso cardiaco, associato o meno a insufficienza renale.

Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l’espansione del volume sanguigno.

Compromissione della funzionalità renale

Enalapril Idroclorotiazide Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina  80 ml/min. e >30 ml/min) finché la titolazione di enalapril non abbia dimostrato la necessità della dose presente in questa formulazione (vedere paragrafo 4.2).

In alcuni pazienti ipertesi senza precedente nefropatia visibile si è rilevato un aumento dell’urea e della creatinina ematica durante la somministrazione concomitante di enalapril ed un diuretico (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl Maleato, Compromìssìone della funzìonalìtà renale; Idroclorotìazìde, Compromìssìone della funzìonalìtà renale al paragrafo 4.4). Se dovesse verificarsi questo caso durante il trattamento con Enalapril Idroclorotiazide Sandoz, la somministrazione dell’associazione deve essere sospeso. In questa situazione si deve allertare della possibilità di una stenosi basale dell’arteria renale (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl Maleato, Ipertensìone renovascolare al paragrafo 4.4).

Iperpotassiemia

L’associazione di enalapril e un diuretico a basse dosi non esclude l’insorgenza di iperpotassiemia (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl Maleato, Iperpotassìemìa al paragrafo 4.4).

Litio

In generale l’associazione di enalapril con litio e agenti diuretici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Lattosio

Enalapril Idroclorotiazide Sandoz contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Enalapril Maleato

Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di deflusso della valvola ventricolare sinistra e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.

Compromissione della funzionalità renale

L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl Maleato-Idroclorotìazìde, Compromìssìone della funzìonalìtà renale; Idroclorotìazìde, Compromìssìone della funzìonalìtà renale al paragrafo 4.4).

Ipertensione renovascolare

Quando i pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori c’è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto di rene

Non ci sono esperienze disponibili riguardo la somministrazione di enalapril in pazienti con recente trapianto renale. Per questa ragione il trattamento con enalapril non è raccomandato.

Pazienti in emodialisi

L’uso di enalapril non è indicato in pazienti in dialisi a causa di insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (es. AN69®) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.

Insufficienza epatica

Raramente, l’uso di ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero col estatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguata supervisione medica (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Idroclorotìazìde, Malattìa epatìca nel paragrafo 4.4).

Neutropenia/agranulocitosi

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia. Enalapril deve essere somministrato con estrema cautela in pazienti con collagenopatie vascolari, in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicanze, specialmente in presenza di pre-esistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, enalapril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per l’iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; oppure pazienti che assumono altri farmaci associati ad aumenti del potassio sierico (es. eparina) L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare gravi aritmie, talvolta ad esito fatale. Se l’uso concomitante di enalapril ed uno qualsiasi dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl Maleato-Idroclorotìazìde, Iperpotassìemìa; Idroclorotìazìde, Effettì metabolìcì ed endocrìnì al paragrafo 4.4 ed al paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano una terapia con un ACE-inibitore, si deve tenere sotto stretto controllo l’ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di trattamento combinato (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Idroclorotìazìde, Effettì metabolìcì e endocrìnì nel paragrafo 4.4 e 4.5).

Ipersensibilità/edema angioneurotico

Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso enalapril maleato. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Enalapril Idroclorotiazide Sandoz deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui l’edema sia limitato alle labbra, senza difficoltà respiratorie, i pazienti possono richiedere il prolungamento dell’osservazione nel caso in cui gli antistaminici e i corticosteroidi non siano sufficienti.

Molto raramente l’angioedema associato a un edema laringeo o edema della lingua può essere fatale. In pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe si può verificare ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti con una storia di chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, che probabilmente causano un’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina 1:1000 sottocute (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che pazienti neri che assumono ACE-inibitori hanno una incidenza più elevata di angioedema rispetto a quelli bianchi. Comunque, generalmente sembra che i pazienti neri presentano un rischio maggiore di angioedema.

Pazienti con pregressi episodi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri

Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi con pericolo di morte, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL

Raramente pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sviluppano reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Tosse

In seguito alla di somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la tosse. Caratteristicamente questa tosse è non- produttiva, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse.

Intervento chirurgico/anestesia

Enalapril blocca la formazione di angiotensina II compromettendo la possibilità di sottoporsi ad interventi chirurgici importanti o ad anestesia con agenti che provocano ipotensione, per compensare il sistema renina-angiotensina. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando

viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

L’uso di enalapril non è raccomandato durante l’allattamento. Differenze etniche

Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri rispetto ai non-neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

Idroclorotiazide

Compromissione della funzionalità renale

I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per l’uso in pazienti con insufficienza renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min. o al di sotto (es. moderata o grave insufficienza renale) (vedere paragrafo 4.2 Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl Maleato-Idroclorotìazìde, Compromìssìone della funzìonalìtà renale; Enalaprìl Maleato, Compromìssìone della funzìonalìtà renale al paragrafo 4.4).

Malattia epatica

I tiazidici devono essere usati con prudenza in pazienti con compromessa funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché minime alterazioni del bilancio idrico-elettrolitico possono precipitare il coma epatico (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì dì ìmpìego, Enalaprìl Maleato, Insuffìcìenza epatìca al paragrafo 4.4).

Effetti metabolici e endocrini

La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza del glucosio. Nei pazienti diabetici può essere necessario adattare il dosaggio degli agenti antidiabetici inclusa l’insulina (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica a base di tiazidici; alla dose di 12.5 mg idroclorotiazide non sono stati tuttavia segnalati effetti, se non minimi. Inoltre, nell’ambito di studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide, non sono stati segnalati effetti clinicamente significativi su glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

La terapia con tiazidici può peggiorare l’iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti. Questo effetto iperuricemico sembra essere dose-correlato, e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg di idroclorotiazide contenuta in enalapril/idroclorotiazide. L’enalapril può inoltre aumentare l’escrezione di acido urico attenuando in questo modo l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide.

Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.

I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito.

Sebbene l’ipopotassiemia si possa sviluppare con l’impiego dei diuretici tiazidici, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l’ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi veloce, in pazienti con assunzione orale inadeguata di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

Iponatriemia può aversi in pazienti edematosi col tempo caldo. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento.

I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e provocare l’incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note nel metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere prova di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalità delle paratiroidi.

È stato osservato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia. Test antidoping

L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare un risultato positivo in un test antidoping.

Ipersensibilità

In pazienti che ricevono tiazidici possono comparire reazioni di sensibilizzazione con o senza un’anamnesi di allergia o asma bronchiale. La possibilità di esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico è stata segnalata con l’uso di tiazidici.

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata con una reazione idiosincratica con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere da entro poche ore a settimane dall’inizio del medicinale. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare alla perdita permanente della vista.

Il trattamento primario è l’interruzione dell’idroclorotiazide più rapidamente possibile. Può essere necessario un trattamento medico o chirurgico se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere una storia di sulfamidici o allergia alla penicillina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Enalapril Maleato-Idroclorotiazide

Altri agenti antiipertensivi

L’uso concomitante di questi agenti può aumentare l’effetto ipotensivo dell’enalapril e dell’idroclorotiazide. L’uso concomitante di nitroglicerina e di altri nitrati, o di altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità di litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli di litio e incrementare la già aumentata tossicità del litio con ACE-inibitori.

L’uso di Enalapril Idroclorotiazide Sandoz con il litio non è raccomandato; se tuttavia l’associazione dovesse essere necessaria, deve essere adottato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore oppure può diminuire gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici.

FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono provocare un deterioramento della funzionalità renale. In genere questi effetti sono reversibili. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (come gli anziani o i pazienti volume-depleti, inclusi quelli in trattamento diuretico).

Enalapril Maleato

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio

Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (p.e. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i surrogati del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni sieriche di potassio. Se l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di una ipopotassiemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Il precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a deplezione del volume e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando il volume o l’assunzione di sali.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE inibitori.

Antidiabetici

I risultati ottenuti negli studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto di abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue, con conseguente rischio di ipoglicemia. Ciò appare più probabile nel corso delle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.8).

Alcool

L’alcool potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

Enalapril può essere utilizzato in tutta sicurezza insieme ad acido acetilsalicilico (alle dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti

ORO

Sono state riportate raramente reazioni nitritoidi (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, compreso l’enalapril.

Idroclorotiazide

Rilassanti non depolarizzanti della muscolatura scheletrica I tiazidici possono aumentare la risposta alla tubocurarina.

Alcool, barbiturici o oppioidi analgesici

Può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina)

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dell’antidiabetico (vedere paragrafo 4.8).

Resine di colestiramina e colestipolo

L’assorbimento dell’idroclorotiazide viene compromesso in presenza di resine a scambio anionico.

Singole dosi, sia di resine di colestiramina che di colestipolo, si legano all’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale fino a livelli superiori all’85 ed al 43%, rispettivamente.

Aumento dell’intervallo QT (ad esempio chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo) Aumento del rischio di torsioni di punta.

Glicosidi digitalici

L’ipopotassiemia può sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (ad esempio una maggiore irritabilità ventricolare).

Amfotericina B (parenterale), corticosteroidi, ACTH o lassativi stimolanti Intensificato squilibrio elettrolitico, in particolare l’ipopotassiemia.

Diuretici kaliuretici (ad es. furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi L’idroclorotiazide può causare un aumento delle perdite di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (es. noradrenalina)

Possibile diminuzione della risposta alle amine pressorie.

Farmaci citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotressato)

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici, perché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o di sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Agenti anticolinergici (per esempio atropina, biperiden)

Aumento della biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico dovuti alla diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.

Salicilati

Nel caso di dosaggi elevati di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

Ci sono state segnalazioni isolate di anemia emolitica insorta a causa dell’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicazioni simili a gotta.

Medicinali influenzati da disturbi del potassio sierico

Si consiglia il controllo periodico del potassio sierico e l’ECG quando Enalapril Idroclorotiazide Sandoz è somministrato insieme a medicinali che vengono influenzati da disturbi del potassio sierico (per esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare), compresi alcuni antiaritmici, essendo l’ipopotassiemia un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare):

antiaritmici di classe Ia (per esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide)

antiaritmici di classe III (per esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)

alcuni antipsicotici (per esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)

altri (per esempio bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, pentamidina,

terfenadina, vincamina ev).

Sali di calcio e vitamina D

A causa della diminuzione dell’escrezione, i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio. Se devono essere prescritti integratori di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati e il dosaggio di calcio deve essere aggiustato di conseguenza.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono interferire con i test della funzionalità paratiroidea (vedere paragrafo 4.4).

Carbamazepina

Rischio di iponatriemia sintomatica. Si richiede il monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto iodati

Nel caso di disidratazione indotta da diuretici aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotto iodato.

I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

ACE inibitori

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori sia considerato essenziale, le pazienti che pianifichino una gravidanza devono passare ad altro trattamento antiipertensivo che abbia un profilo di sicurezza consolidato per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, ove appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione a una terapia con ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità umana (funzionalità renale ridotta, oligoidramnios, rallentamento nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione ed iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione a ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere strettamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

Vi è un’esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo farmacologico dell’azione di idroclorotiazide il suo utilizzo durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti al feto e al neonato come ittero, squilibrio dei livelli elettrolitici e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usato per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia poiché può esserci il rischio di una diminuzione del volume del plasma e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul corso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato per ipertensione essenziale in donne incinte ad eccezione di rari casi dove non può essere usato altro trattamento.

Allattamento

Enalapril:

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril Idroclorotiazide Sandoz durante l’allattamento al seno non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica. Nel caso di un neonato più grande, se ritenuto necessario per la madre che allatta al seno, Enalapril Idroclorotiazide Sandoz può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide è escreto nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici assunti ad alte dosi che causano diuresi intensa possono inibire la produzione di latte. L’uso di Enalapril Idroclorotiazide Sandoz durante l’allattamento non è raccomandato. Se Enalapril Idroclorotiazide Sandoz viene usato durante l’allattamento, le dosi devono essere le più basse possibili.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, occorre prendere in considerazione la possibilità di capogiri o affaticamento occasionali (vedere paragrafo 4.8)

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Gli effetti indesiderati riportati con Enalapril Idroclorotiazide Sandoz, enalapril da solo o idroclorotiazide da sola sia durante gli studi clinici sia dopo che il farmaco è stato commercializzato includono:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10);

non comune ( ≥1/1000, <1/100); raro ( ≥1/10.000, <1/1000);

molto raro (<1/10.000);

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia (incluse anemia aplastica ed emolitica)

Raro: neutropenia, riduzione dei valori dell’emoglobina, riduzione dei valori dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Patologie endocrine:

Non nota: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Iperkalemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesemia, gotta.

Raro: aumento del glucosio nel sangue

Molto raro: ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema nervoso e Disturbi psichiatrici Comune: cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto

Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini, diminuzione della libido* Raro: sogni anormali, disturbi del sonno, paresi (a causa dell’ipopotassiemia)

Patologie dell’occhio

Molto comune: visione offuscata.

Non nota: glaucoma acuto ad angolo chiuso

Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito.

Patologie cardiache e vascolari Molto comune: capogiri

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, disturbi del ritmo, angina pectoris, tachicardia.

Non comune: vampate, palpitazioni, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

Raro: Sindrome di Raynaud

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: tosse

Comune: dispnea

Non comune: rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma

Raro: infiltrati polmonari, distress respiratorio (incluso polmonite e edema polmonare), rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolori addominali

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazione gastrica, secchezza delle fauci, ulcera peptica, flatulenza.

Raro: stomatite/ulcera aftosa, glossite. Molto raro: angioedema intestinale

Patologie epatobiliari

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica (che può essere fatale), epatite – sia epatocellulare che colestatica, itterizia, colecistiti (in particolare in pazienti con pre-esistente colelitiasi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash (esantema), ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4).

Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigo

È stata segnalata una sintomatologia complessa, che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività dell’ANA, elevazione della VES, eosinofilia e leucocitosi. Possono manifestarsi esantema, fotosensibilità e altri disturbi dermatologici.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: crampi muscolari

Non comune: artralgia

Patologie renali e urinarie

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria Raro: oliguria, nefrite interstiziale.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: impotenza

Raro: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: astenia

Comune: dolore al torace, affaticamento

Non comune: malessere, febbre.

Esami diagnostici

Comune: ipercaliemia, aumento della creatinina sierica Non comune: incremento dell’urea ematica, iponatremia Raro: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina sierica.

* visto solo con dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 mg

† la frequenza dei crampi muscolari come comune si riferisce a dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 mg, mentre la frequenza della manifestazione è non comune per quello che attiene alla dose da 6 mg di idroclorotiazide trovata con Enalapril maleato / Idroclorotiazide 20 mg / 6 mg

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono disponibili specifiche informazioni circa il trattamento di un sovradosaggio di Enalapril Idroclorotiazide Sandoz. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Enalapril Idroclorotiazide Sandoz deve essere sospeso ed il paziente attentamente monitorato. Le misure suggerite consistono nell’induzione dell’emesi, nella somministrazione di carbone attivato e di un lassativo se l’ingestione è recente e nella correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell’ipotensione tramite procedure stabilite.

Enalapril maleato

Il più evidente sintomo di sovradosaggio riportato fino ad oggi è una grave ipotensione che si verifica in maniera concomitante alla inibizione del sistema renina-angiotensina circa sei ore dopo l’assunzione delle compresse, così come stupore. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, senso di vertigine, ansia e tosse. Dopo l’assunzione di rispettivamente 300 e 440 mg di enalapril maleato sono state osservate concentrazioni di enalaprilato in siero da 100 a 200 volte più alte rispetto a quanto solitamente riscontrato dopo la somministrazione di dosi terapeutiche.

In caso di sovradosaggio si raccomanda il trattamento con una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, deve essere anche preso in considerazione il trattamento con angiontensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è recente devono essere messe in atto misure per eliminare l’enalapril maleato (quali vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione secondaria ad una diuresi eccessiva. Se è stata somministrata anche digitale, l’ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici Codice ATC: C09BA02

Meccanismo di azione

ASSOCIATO ALL’ENALAPRIL

L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina.

L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi, che catalizza la conversione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, sostanza dotata di attività pressoria. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato in enalaprilato, che inibisce l’ACE. Come risultato dell’inibizione dell’ ACE, i livelli plasmatici dell’angiotensina II si riducono, e ciò comporta a sua volta un incremento dell’attività della renina plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo del rilascio di renina) ed una diminuzione della secrezione di aldosterone.

L’ACE è identico alla chininasi II. Questa è la ragione per cui, l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di tutto ciò nell’efficacia terapeutica dell’enalapril rimane ancora da chiarire.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

ASSOCIATO ALL’ IDROCLOROTIAZIDE

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico che provoca escrezione di liquidi e abbassamento della pressione mediante l’inibizione delle sostanze che aumentano il riassorbimento del sodio nel segmento corticale diluente dei tubuli renali.

L’idroclorotiazide aumenta l’escrezione del sodio e del cloro nelle urine e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, aumentando in tal modo la diuresi ed esercitando un effetto antiipertensivo.

Caratteristiche della terapia antipertensiva

Enalapril

Anche se si ritiene che il meccanismo attraverso il quale l’enalapril riduce la pressione sanguigna sia in primo luogo la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril è antiipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.

La somministrazione di enalapril nei pazienti con ipertensione si traduce in una riduzione della pressione sanguigna sia in piedi sia in posizione supina, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti lo sviluppo di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. La brusca sospensione di enalapril non è stata associata a un rapido aumento della pressione sanguigna.

Un’inibizione efficace dell’attività dell’ACE si verifica in genere da 2 a 4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’insorgenza di attività antiipertensiva è stata in genere osservata in un’ora, con la riduzione massima della pressione del sangue ottenuta da 4 a 6 ore dopo la somministrazione. La durata dell’effetto è dose-dipendente. Tuttavia, alle dosi raccomandate, gli effetti antiipertensivi ed emodinamici hanno dimostrato di persistere per un periodo di almeno 24 ore.

Nel corso di studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione sanguigna è stata accompagnata da una riduzione della resistenza arteriosa periferica con un aumento della gittata cardiaca e poca o nessuna alterazione della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non vi è stata alcuna evidenza di ritenzione sodica o idrica. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, in genere i flussi sono aumentati.

Nel corso di studi clinici a breve termine su pazienti diabetici e non diabetici con malattia renale, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria ed escrezione urinaria di IgG e di proteina urinaria totale.

Quando viene somministrato in concomitanza con diuretici tiazidici, gli effetti di riduzione della pressione sanguigna di enalapril sono come minimo additivi. Enalapril può ridurre o prevenire lo sviluppo di ipopotassiemia indotta da tiazide.

Idroclorotiazide

Il tempo di insorgenza dell’attività diuretica è di circa 2 ore. L’attività diuretica raggiunge un massimo dopo 4 ore e si mantiene per 6-12 ore.

Sopra una certa dose, in termini di effetto terapeutico i diuretici tiazidici raggiungono un limite, mentre le reazioni avverse continuano a moltiplicarsi. Quando il trattamento è inefficace, l’aumento della dose oltre le dosi raccomandate non solo non ha alcuna funzione utile, ma spesso dà luogo a reazioni avverse.

ASSOCIATE ALLA COMBINAZIONE

Nel corso di studi clinici, la somministrazione concomitante di enalapril e idroclorotiazide ha ridotto la pressione arteriosa in modo più significativo rispetto a ciascuna delle due sostanze in monoterapia.

La somministrazione di enalapril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre il livello di potassio indotto da idroclorotiazide.

L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e riduce inoltre il rischio di ipopotassiemia provocato dal diuretico in monoterapia.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La co-somministrazione di enalapril e idroclorotiazide a varie dosi ha un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilità di queste due sostanze.

ASSOCIATO ALL’ENALAPRIL

Assorbimento

L’enalapril viene assorbito rapidamente in caso di assunzione orale e le concentrazioni sieriche massime vengono raggiunte entro un’ora. Giudicando dalle quantità rinvenute nelle urine, l’assorbimento orale dell’enalapril è pari al 60%.

L’assorbimento dell’enalapril per via orale non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

Distribuzione

Una volta assorbito, l’enalapril è rapidamente ed ampiamente idrolizzato in enalaprilato, un potente ACE inibitore. La concentrazione sierica massima dell’enalaprilato è raggiunta tra le tre e le quattro ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L’emivita di accumulo di enalapril in seguito alla somministrazione di enalaprilato si raggiunge dopo quattro giorni dal trattamento. Nell’ambito delle concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico, il legame di enalapril con le proteine del plasma umano non supera il 60%.

Allattamento

Dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg per via orale in cinque donne post-parto, la media della concentrazione massima di enalapril nel latte è stata 1,7 μg/l di latte (intervallo da 0,54 a 5,9 μg/l) 4-6 ore dopo la dose. La media della concentrazione massima di enalaprilato è stata 1,7 μg/l (intervallo da 1,2 a 2,3 μg/l); nel corso delle 24 ore i picchi si sono verificati a orari diversi. Sulla base dei dati relativi alla concentrazione massima nel latte, l’assunzione massima stimata per un neonato esclusivamente allattato al seno è pari allo 0,16% circa del dosaggio materno aggiustato sulla base del peso corporeo. Una donna che aveva preso per via orale 10 mg di enalapril al giorno per 11 mesi ha mostrato concentrazioni massime di enalapril pari a 2 μg/l di latte 4 ore dopo la dose e concentrazioni massime di enalaprilato pari a 0,75 μg/l di latte 9 ore circa dopo la dose. La quantità totale di enalapril e di enalaprilato misurata nel latte durante le 24 ore è stata rispettivamente pari a 1,44 μg/l e a 0,63 μg/l. I livelli di enalaprilato nel latte non erano più rilevabili (<0,2 μg/l) 4 ore dopo la somministrazione di una singola dose di 5 mg di enalapril in una madre e di 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.

Biotrasformazione

A eccezione della conversione in enalaprilato, non esiste alcuna evidenza di un significativo metabolismo dell’enalapril.

Eliminazione

Escrezione di enalapril avviene principalmente per via renale

I principali composti presenti nell’urina sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%).

Compromissione della funzionalità renale

L’esposizione a enalapril ed enalaprilato è maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina pari a 40-60 ml/min) l’AUC dell’enalaprilato allo stato stazionario è risultato circa due volte più elevato di quello riscontrato in pazienti con funzionalità renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al dì. In caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l’AUC è risultata aumentata di circa 8 volte. L’emivita effettiva dell’enalaprilato, dopo multipli somministrazioni ripetute, è risultata prolungata. A questi livelli di insufficienza renale l’emivita effettiva di enalaprilato viene prolungata e il raggiungimento dello stato stazionario ritardato (vedere paragrafo 4.2, “Dosaggìo nell’ìnsuffìcìenza renale”).

Enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale per emodialisi; la clearance tramite dialisi è pari a 62 ml/min.

ASSOCIATO ALL’IDROCLOROTIAZIDE

Assorbimento

L’assorbimento orale dell’idroclorotiazide è relativamente rapido.

La biodisponibilità dell’idroclorotiazide varia tra il 60 e l’80%. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Tmax) varia tra 1,5 e 5 ore, con una media di circa 4 ore.

Distribuzione

Il legame con le proteine è circa del 40%.

L’emivita plasmatica media nei pazienti a digiuno è stata segnalata essere di 5-15 ore.

Eliminazione

L’idroclorotiazide è eliminata rapidamente dai reni e viene escreta immodificata (>95%) nelle urine. Almeno il 61% della dose orale è escreta in forma immodificata entro le 24 ore.

Nei pazienti affetti da compromissione della funzionalità renale e cardiaca, così come negli anziani, la clearance renale dell’idroclorotiazide è ridotta, mentre l’emivita di eliminazione aumenta. I pazienti anziani mostrano inoltre un aumento delle concentrazioni plasmatiche massime.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici provenienti dagli studi convenzionali di safety pharmacology, sulla tossicità a dosi ripetute, sulla genotossicità e sulla cancerogenesi non hanno rilevato rischi specifici per l’uomo. Gli studi condotti sulla tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non incide sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva dei ratti e che non è teratogenico. In uno studio nel quale a femmine di ratto sono state somministrate dosi del prodotto prima dell’accoppiamento, si è evidenziato un aumento dell’ incidenza delle morti di cuccioli durante l’allattamento.

Il composto attraversa la placenta e viene secreto nel latte.

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, hanno dimostrato di essere fetotossici (causando danno e/o morte del feto), quando assunti nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.

L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella emato-encefalica.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato Magnesio stearato Amido di mais Sodio bicarbonato Talco.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Le compresse sono confezionate in blister di alluminio/alluminio ed inserite in una scatola.

Le confezioni contengono 14, 20, 28, 30, 49, 49×1, 50, 50×1, 60, 98, 100, e 100×1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Qualsiasi prodotto medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 -21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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20 mg+6 mg compresse 20 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486014 20 mg+6 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486026 20 mg+6 mg compresse 30 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486038 20 mg+6 mg compresse 49 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486040 20 mg+6 mg compresse 49X1 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486053 20 mg+6 mg compresse 50 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486065 20 mg+6 mg compresse 50X1 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486077 20 mg+6 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486089 20 mg+6 mg compresse 100 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486091

mg+6 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486103 20 mg+6 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL – AIC n. 037486115

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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novembre 2007/16 novembre 2010

10.0 Data di revisione del testo

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09/07/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Enalapril id sand – 14 Cpr 20+6 mg (Enalapril Maleato+idroclorotiazide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C09BA02 AIC: 037486115 Prezzo: 6,32 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983