Home Schede Tecniche Simvastatina Ranbaxy 10 mg cp riv film 10 cp in blister

Simvastatina Ranbaxy 10 mg cp riv film 10 cp in blister

Simvastatina Ranbaxy 10 mg cp riv film 10 cp in blister

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Simvastatina Ranbaxy 10 mg cp riv film 10 cp in blister: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Simvastatina Ranbaxy 10 mg cp riv film 10 cp in blister: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg, 40 mg di simvastatina. Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film.

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, di forma ovale, di colore marrone rossiccio, con inciso “SST” su di un lato e “20” sull’altro lato.

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, di forma ovale, di colore rosso mattone, con inciso “SST” su di un lato e “40” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria, dell’iperlipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta ed altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata

.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi ) o se tali trattamenti non sono adeguati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbidità cardiovascolare in pazienti con evidente danno cardiovascolare aterosclerotico o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio ed altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg al giorno somministrati per via orale in dose singola alla sera. L’aggiustamento del dosaggio, se richiesto, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave ed alto rischio di complicazioni cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi di trattamento con le dosi più basse e quando i benefici attesi superano i potenziali rischi (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere sottoposto ad una dieta standard povera di colesterolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina Ranbaxy. La dose iniziale consueta è di 10-20 mg al giorno somministrata in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono un’ampia riduzione delle LDL-C (più del 45%) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L’aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è Simvastatina Ranbaxy 40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera oppure 80 mg al giorno in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, ed una dose serale di 40 mg. In questi pazienti Simvastatina Ranbaxy deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

Nei pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia) il dosaggio consueto di Simvastatina Ranbaxy è da 20 a 40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. L’aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina Ranbaxy è efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire 2 ore prima o 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (ad eccezione dei fenofibrati) o dosi ipolipemizzanti ( 1 g al giorno) di niacina contemporaneamente a Simvastatina Ranbaxy

,
il dosaggio di Simvastatina Ranbaxy non deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil contemporaneamente a Simvastatina Ranbaxy, il dosaggio di Simvastatina Ranbaxy non deve superare i 40 mg al giorno (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Dosaggio nell’insufficienza renale

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio in pazienti con moderata insufficienza renale. In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg al giorno devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, implementati con cautela.

Uso nei pazienti anziani

Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni)

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi allo stadio II della Scala Tanner e oltre e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno la sera. I bambini e gli adolescenti devono essere sottoposti ad una dieta standard a basso contenuto di colesterolo prima dell’inizio del trattamento con simvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina.

L’intervallo di dose raccomandata è 10-40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di

40 mg al giorno. Le dosi devono essere personalizzate in base all’obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni del trattamento pediatrico (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti devono essere eseguiti ad intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza con simvastatina nei bambini in età pre-puberale è limitata.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Malattie epatiche in fase attiva o persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.

Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Concomitante somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della HIV-proteasi (per es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Miopatia /Rabdomiolisi

La Simvastatina così come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore muscolare, sensibilità o debolezza associate ad un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi ad esito fatale. Il rischio di miopatia appare aumentato da livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. In uno studio clinico nel quale 41.413 pazienti furono trattati con simvastatina, dei quali 24.747 (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con un follow-up medio di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03 § 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg al giorno, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente controllati e sono stati esclusi alcuni medicinali che provocavano interazione.

In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% rispetto allo 0,02% dei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà

di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza della miopatia durante ciascun anno successivo di trattamento è stato di circa 0,1% (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, inclusa la simvastatina, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche con cui si presenta, possono includere dispnea, tosse non produttiva e deperimento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato la malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Misurazione dei livelli di creatinchinasi

La Creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CK poiché questo rende difficile l’interpretazione dei dati. Qualora i livelli al basale della CK fossero significativamente elevati (5 x ULN), i livelli devono essere rimisurati entro 5-7 giorni dopo per confermare i risultati.

Prima del trattamento

I pazienti che iniziano la terapia con la simvastatina, o il cui dosaggio deve essere aumentato, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare subito qualsiasi dolore muscolare senza causa evidente, dolorabilità o debolezza muscolare.

Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore di riferimento al basale, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

Anziani (età  65 anni)

Donne

Compromissione renale

Ipotiroidismo non controllato

Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Precedente anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

Abuso di alcol.

Nei casi suddetti, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha presentato in precedenza disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco diverso della stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli di CK fossero significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce dolore muscolare, debolezza o crampi, devono essere valutati i suoi livelli di CK. Se tali livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, sono significativamente elevati ( 5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Qualora i sintomi muscolari fossero gravi e causassero disagi quotidiani, anche se i livelli di CK fossero  5 x ULN, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se per qualsiasi altra ragione si sospettasse una miopatia, il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano ad essere normali, può essere considerata la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al dosaggio più basso e sotto stretto controllo medico.

È stata osservata un’incidenza più elevata di miopatia nei pazienti in cui il dosaggio è stato gradualmente aumentato a 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Si raccomandano misurazioni periodiche della CK poiché possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è assicurazione che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di un intervento di chirurgia maggiore elettiva e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica maggiore.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causato da interazioni con medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dalla terapia concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della HIV proteasi (per es. nelfinavir), nefazodone), e con gemfibrozil, ciclosporina, e danazolo (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso contemporaneo di altri fibrati, o dall’uso contemporaneo di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). Il rischio è aumentato dall’uso contemporaneo di diltiazem o amlodipina con simvastatina 80 mg (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con le statine (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, riguardo gli inibitori del CYP3A4, l’uso contemporaneo di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della HIV proteasi (per es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa in corso di trattamento. Inoltre, si deve porre cautela quando si associa simvastatina con alcuni inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

Il dosaggio di simvastatina non deve eccedere i 10 mg al giorno nei pazienti in trattamento contemporaneo con ciclosporina, danazolo o gemfibrozil. L’uso contemporaneo di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato, a meno che i potenziali benefici non prevalgano sull’aumento dei rischi che comporta questa combinazione di farmaci. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg al giorno con altri fibrati (ad eccezione dei fenofibrati), ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Deve essere usata cautela quando si prescrivono fenofibrati con simvastatina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia se somministrati da soli.

L’uso contemporaneo di simvastatina a dosaggi superiori ai 20 mg al giorno con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che il potenziale beneficio clinico non prevalga sull’aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

L’uso associato di simvastatina a dosaggi superiori ai 40 mg al giorno con diltiazem o amlodipina deve essere evitato a meno che il potenziale beneficio clinico non prevalga sull’aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico), che possono entrambi causare miopatia quando somministrati in monoterapia.

I medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) o medicinali che contengono niacina devono considerare attentamente i potenziali benefici e rischi e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali di terapia e quando la dose di entrambi i medicinali viene aumentata.

In un’analisi ad interim di uno studio clinico di out-come in corso, un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza ha identificato un’incidenza di miopatia maggiore di quella attesa in pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Pertanto, occorre porre cautela quando si trattano pazienti cinesi con simvastatina (in particolare a dosi pari o superiori a 40 mg) in somministrazione concomitante con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) o con medicinali contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con le statine è correlato alla dose, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotico) o con medicinali che contengono niacina non è raccomandato nei pazienti cinesi. Non è noto se vi sia un aumento del rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina in somministrazione concomitante con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotico) o con medicinali che contengono niacina.

Se l’associazione si dimostra necessaria, i pazienti in trattamento con acido fusidico e simvastatina devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.5). Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento di simvastatina.

Diabete Mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.

I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 – 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Effetti epatici

Negli studi clinici, si sono verificati aumenti persistenti (> 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti adulti che assumevano simvastatina. Quando in questi pazienti è stato interrotto o sospeso il trattamento con simvastatina, i livelli di transaminasi generalmente sono tornati lentamente ai livelli di pre-trattamento.

Si raccomanda di eseguire dei test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e in corso di trattamento se clinicamente indicato. I pazienti in cui la dose viene gradualmente aumentata fino a 80 mg devono eseguire un esame aggiuntivo prima dell’aumento della dose, 3 mesi dopo l‘aumento del dosaggio a 80 mg, e periodicamente in seguito (es. ogni semestre) per il primo anno di trattamento. Deve essere posta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questa tipologia di pazienti, gli esami clinici devono essere subito ripetuti e successivamente eseguiti con maggior frequenza. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, in particolare se raggiungono 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano elevate quantità di alcool.

Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati segnalati aumenti moderati (3 x ULN) delle transaminasi sieriche a seguito di terapia con simvastatina. Queste variazioni sono apparse subito all’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età)

La sicurezza e l’efficacia di simvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi allo stadio II della Scala Tanner e oltre e ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina avevano un profilo di esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono state studiate dosi superiori a 40 mg. In questo studio controllato limitato, non ci sono stati effetti rilevabili sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti, né alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1). Si deve consigliare alle adolescenti di adottare metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafì 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata superiore a 48 settimane e non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 10 anni, né nei bambini in età pre-puberale o nelle ragazze pre-menarca.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Gli studi di interazione con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli

Il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, è aumentato durante l’uso contemporaneo con fibrati. Inoltre, c’è un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento

dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazìonì farmacocìnetìche e paragrafì 4.2 e 4.4). Se la simvastatina ed i fenofibrati sono somministrati contemporaneamente, non c’è alcuna prova che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascun agente. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fibrati.

Casi rari di miopatia/rabdomiliosi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni relative alla prescrizione di agenti che interagiscono con la simvastatina sono riassunte nella tabella qui di seguito (nel testo sono fornite ulteriori informazioni; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni farmacologiche associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
Agenti interagenti Raccomandazioni relative alla prescrizione
Potenti inibitori di CYP3A4:Controindicati con simvastatina
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo
Erirtomicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori dell’HIV proteasi (per es. nelfinavir)
Nafazodone
GemfibrozilEvitare, ma se necessario non superare i 10 mg di simvastatina al giorno
CiclosporinaNon superare i 10 mg di simvastatina al giorno
Danazolo
Altri fibrati (ad eccezione di fenofribrato)
AmiodaroneNon superare i 20 mg di simvastatina al giorno
Verapamil
DiltiazemNon superare i 40 mg di simvastatina al giorno.
Amlodipina
Acido fusidicoI pazienti devono essere attentamente monitorati. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.
Succo di pompelmoEvitare il succo di pompelmo durante l’assunzione di simvastatina.

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina

Interazioni che coinvolgono inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della HIV proteasi (per es. nelfinavir) e nefazodone. L’uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico.

Pertanto, la combinazione di itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della HIV proteasi (per es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere esercitata cautela quando si associa simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem o fluconazolo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Sono stati segnalati casi rari di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Fluconazolo

Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato con la somministrazione contemporanea di ciclosporina, in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico probabilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato con l’uso contemporaneo di danazolo con i dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato con l’assunzione contemporanea di amiodarone con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg ed amiodarone. Pertanto in pazienti in trattamento concomitante con amiodarone la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno, a meno che il potenziale beneficio clinico superi l’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Medicinali bloccanti del canale del calcio

 Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg e 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha prodotto un aumento di 2,3 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, dovuto probabilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il potenziale beneficio clinico superi l’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

 Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non era aumentato con l’uso concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il potenziale beneficio clinico superi l’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

 Amlodipina

I pazienti che assumono amlodipina in trattamento concomitante con simvastatina 80 mg sono esposti ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non era aumentato dall’assunzione concomitante di amlodipina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno in pazienti trattati in concomitanza con amlodipina, a meno che il potenziale beneficio clinico superi l’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla simvastatina somministrata in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di una dose singola di acido nicotinico 2 g a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha prodotto un modesto aumento nell’AUC di simvastatina e dell’acido simvastatinico e nella Cmax nelle concentrazioni plasmatiche di acido simvastatinico.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con le statine, inclusa simvastatina. Con simvastatina sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi. Può essere considerata la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina. Se si dimostra necessario, i pazienti in trattamento con acido fusidico e simvastatina devono essere attentamente monitorati.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha prodotto un aumento di 7 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. L’assunzione di 240 ml di succo di

pompelmo al mattino e simvastatina la sera ha prodotto un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.

Colchicina

Con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. Si consiglia lo stretto monitoraggio clinico di questi pazienti quando assumono questa associazione.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP 3A4, i pazienti sottoposti a una terapia a lungo termine con rifampicina (per es. trattamento della tubercolosi) possono manifestare una perdita dell’efficacia di simvastatina. In uno studio farmacocinetico in volontari sani, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina è stata ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno su volontari sani ed uno su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina a dosaggi di 20-40 mg al giorno ha determinato un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici. Il tempo di protrombina espresso in INR (rapporto internazionale normalizzato), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 nei volontari sani e di 2,6-3,4 nei pazienti. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la somministrazione di simvastatina e abbastanza spesso durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, i tempi di protrombina potranno essere monitorati agli intervalli di solito raccomandati nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi o si interrompa il dosaggio di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non si prevede che la simvastatina possa interferire sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate via citocromo P450 3A4.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Simvastatina Ranbaxy è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite dovute all’esposizione intrauterina ad inibitori della HMG-CoA reduttasi. Comunque, in una analisi su circa 200 gravidanze seguite in modo prospettico esposte durante il primo trimestre a Simvastatina Ranbaxy o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite era comparabile a quella esaminata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze era statisticamente sufficiente per escludere un aumento superiore di 2,5 volte di anomalie congenite rispetto l’incidenza di base.

Nonostante non vi siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti in trattamento con Simvastatina Ranbaxy o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento materno con Simvastatina Ranbaxy può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e generalmente l’interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere poco impatto sui rischi a lungo termine associati a ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Simvastatina Ranbaxy non deve essere utilizzata nelle donne in gravidanza, che stiano tentando o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con Simvastatina Ranbaxy deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fin quando non sia stato accertato che la donna non è in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metabolita siano escreti nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno e a causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, le donne in trattamento con Simvastatina Ranbaxy non devono allattare al seno i loro neonati (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Simvastatina Ranbaxy non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari, bisogna tenere presente che nelle esperienze post-marketing sono stati segnalati raramente capogiri.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Le frequenze dei seguenti eventi avversi, che sono stati segnalati durante studi clinici e/o l’uso post-marketing, sono classificate in base ad una valutazione dei tassi di incidenza durante ampi studi clinici, a lungo termine, controllati verso placebo, che includevano HPS e 4S con

20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’ HPS, sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi compresa mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi riportati di seguito. Se in questi studi i tassi di incidenza con simvastatina sono stati inferiori o similari a quelli del gruppo placebo, e sono stati segnalati eventi spontanei simili probabilmente correlati, questi eventi avversi sono stati classificati come “rari”.

Nell’HPS che coinvolgeva 20.536 pazienti trattati con 40 mg al giorno di simvastatina (n=10.269) o con placebo (n=10.267), i profili di sicurezza erano sovrapponibili tra i pazienti trattati con simvastatina 40 mg e i pazienti trattati con placebo su una media di 5 anni di studio. I tassi di interruzione dovuti agli effetti collaterali erano simili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg in confronto al 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia era < 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Si sono verificati innalzamenti delle transaminasi ( 3 x ULN confermato da test ripetuti) nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg in confronto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con placebo.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: molto comune (>1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1000), molto

raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoeitico

Raro: anemia

Disturbi psichiatrici Molto raro: insonnia Non nota: depressione

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica

Molto raro: compromissione della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4)

Patologie gastrointestinali

Raro: stitichezza, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite

Patologie epatobiliari

Raro: epatite/ittero

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro:eruzione cutanea, prurito, alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari

*In uno studio clinico si è comunemente manifestata miopatia in pazienti trattati con 80 mg di simvastatina al giorno rispetto a pazienti trattati con 20 mg al giorno (1,0% vs. 0,02% rispettivamente)

Non nota: tendinopatia a volte complicata da rotture

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: disfunzione erettile

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia

Un’apparente sindrome da ipersensibilità è stata segnalata in rare occasioni, ed includeva alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, VES aumentata, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Esami diagnostici

Raro: aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche (alanina amminotransferasi, aspartato amminotransferasi,  -glutamil-transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effettì epatìcì), fosfatasi alcalina elevata; aumento dei livelli sierici di CK (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di classe:

disturbi del sonno compresi incubi

perdita della memoria

disfunzione sessuale

Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni)

In uno studio di 48 settimane che coinvolgeva bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio II della Scala Tanner e oltre e ragazze in post-menarca da almeno un anno, 10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina era simile a quello del gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

04.9 Sovradosaggio

Indice

Finora, sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele. In caso di sovradosaggio, non esiste un trattamento specifico. In questo caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA-reduttasi Codice ATC: C10A A01

Dopo ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida, che possiede una potente attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metil-glutaril- CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, un passaggio precoce che limita la velocità nella biosintesi del colesterolo.

E’ stato dimostrato che la simvastatina riduce sia le concentrazioni normali che quelle elevate di LDL-C. Le LDL si formano a partire dalla proteina a densità molto bassa

(VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore per le LDL ad alta affinità. Il meccanismo con cui la simvastatina riduce le LDL può coinvolgere sia l’abbassamento della concentrazione di colesterolo VLDL (VLDL-C) che l’induzione del recettore per le LDL, portando ad una diminuzione della produzione e ad un aumento del catabolismo delle LDL-C. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente l’HDL-C e riduce i trigliceridi (TG) plasmatici. Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale e HDL-C e tra LDL- e HDL-C sono ridotti.

Alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente

Durante l’Heart Protection Study (HPS), sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536 pazienti (età 40-80 anni), con o senza iperlipidemia, e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio, sono stati trattati 10.269 pazienti con simvastatina 40 mg al giorno e 10.267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni. Al basale, 6.793 pazienti (33%) avevano livelli dell’LDL-C al di sotto dei 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dl.

Il trattamento con simvastatina 40 mg al giorno paragonato con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per tutte le cause (1328 [12,9%] nei pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1507 [14,7%] dei pazienti trattati con placebo; p=0,0003), a causa di una riduzione del 18% del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] contro 707 [6,9%]; p=0,0005; riduzione dell’1,2% del rischio assoluto). La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. Simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di infarto del miocardio –MI- non fatale e decessi per cardiopatia coronarica –CHD-) del 27% (p<0,0001). Simvastatina ha ridotto la necessità di ricorrere a procedure di rivascolarizzazione coronarica (incluso innesto di un by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica ed altre procedure di rivascolarizzazione non coronariche del 30% (p<0,0001) e 16% (p=0,006), rispettivamente. Simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p<0,0001), attribuibile al 30% di riduzione di ictus ischemico (p<0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p=0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati, inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sopra o al di sotto dei 70 anni al momento dell’entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e, in maniera particolare, quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/l all’inclusione.

Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) è stato valutato l’effetto della simvastatina sulla mortalità totale di 4.444 pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e con valori di colesterolo totale di base che andavano da 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, i pazienti con angina o un precedente infarto del miocardio (MI) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard, e simvastatina 20-40 mg al giorno (n=2.221) o placebo

(n=2.223) per una durata media di 5,4 anni. Simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di decesso per cardiopatia coronarica (CHD) è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). Simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso per cardiopatia coronarica – CHD- più infarto del miocardio –MI- non fatale silente accertato in ospedale) del 34%. Inoltre, simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacchi ischemici transitori) del 28%. Non vi è stata differenza statistica significativa tra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.

Lo studio SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) ha valutato l’effetto del trattamento con simvastatina 80 mg vs. 20 mg (follow-up mediano di 6,7 anni) sugli eventi vascolari maggiori (MVE, definito come CHD fatale, MI non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus fatale e non fatale o procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con una anamnesi di infarto del miocardio. Non c’è stata differenza significativa nell’incidenza di MVE tra i due gruppi;

simvastatina 20 mg (n=1.553; 25,7%) vs. simvastatina 80 mg (n=1.477; 24,5%); RR 0,94, IC 95%: 0,88-1,01. La differenza assoluta nel colesterolo LDL tra i due gruppi nel corso dello studio è stata di 0,35 ± 0,01 mmol/L. I profili di sicurezza erano simili tra i due gruppi di trattamento ad eccezione dell’incidenza di miopatia che era di circa 1,0% per i pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02% per i pazienti trattati con 20 mg. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ciascun anno successivo di trattamento è stata di circa lo 0,1%.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata

Negli studi di confronto su efficacia e sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg al giorno in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di LDL-C sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) su simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni medie dei trigliceridi sono state del 28 e 33% (placebo: 2%), rispettivamente, e gli incrementi medi dell’ HDL-C sono stati del 13 e 16% (placebo: 3%), rispettivamente.

Studi clinici su bambini e adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni)

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi allo stadio II della Scala Tanner e oltre e 76 ragazze in post-menarca da almeno un anno), 10-17 anni di età (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati al trattamento con simvastatina o con placebo per 24 settimane (studio di base). L’inclusione nello studio richiedeva un livello di colesterolo LDL al basale tra 160 e 400 mg/dl e almeno un genitore con un livello di colesterolo LDL >189 mg/dl. Il dosaggio di simvastatina (una volta al giorno alla sera) era di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane e successivamente 40 mg. In un’estensione dello studio di 24 settimane, 144 pazienti sono stati scelti per proseguire la terapia e sono stati trattati con simvastatina 40 mg o placebo.

La simvastatina ha ridotto in maniera significativa i livelli plasmatici di colesterolo LDL, trigliceridi e apolipoproteina B. I risultati dell’estensione a 48 settimane sono stati comparabili a quelli osservati nello studio di base.

Dopo 24 settimane di trattamento il valore medio di colesterolo LDL raggiunto è stato di 124,9 mg/dl (intervallo: 64,0-289,0 mg/dl) nel gruppo trattato con simvastatina 40 mg rispetto a 207,8 mg/dl (intervallo: 128,0 – 334 mg/dl) nel gruppo placebo.

Dopo 24 settimane di trattamento con simvastatina (con dosaggi che aumentavano da 10, 20 e fino a 40 mg al giorno ad intervalli di 8 settimane), la simvastatina ha ridotto i livelli medi di colesterolo LDL del 36,8% (placebo: aumento dell’1,1% rispetto al basale), dell’apolipoproteina B del 32,4% (placebo: 0,5%) e i livelli mediani di trigliceridi del 7,9% (placebo: 3,2%) e ha aumentato livelli medi di colesterolo HDL dell’8,3% (placebo: 3,6%). I benefici a lungo termine di simvastatina sugli eventi cardiovascolari nei bambini con heFH non sono noti.

La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote. L’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta non è stata stabilita.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La simvastatina è un lattone inattivo, rapidamente idrolizzato in vivo nella forma beta- idrossiacida corrispondente, un potente inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate negli adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento

Nell’uomo la simvastatina è prontamente assorbita e viene sottoposta ad un estensivo processo di estrazione primaria a livello epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta all’incirca 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento.

La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcuna accumulazione del farmaco dopo dosaggio multiplo.

Distribuzione

La simvastatina ed il suo metabolita attivo sono legate alle proteine in misura superiore al 95%.

Eliminazione

La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stata escreta nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco escreti nella bile e quelli non assorbiti. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’emivita media di quest’ultimo è stata di 1,9 ore. Solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come sostanze inibitorie.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Sulla base di studi convenzionali sugli animali di farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa: Butilidrossianisolo Lattosio monoidrato

Amido di mais pregelatinizzato Acido ascorbico

Acido citrico monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato

Rivestimento della compressa: Idrossipropilcellulosa Ipromellosa

Titanio diossido (E 171) Talco

Ferro (III) ossido (E 172) Ferro (II, III) ossido (E 172) Ferro ossido idrato (E 172)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo prodotto non richiede particolari condizioni per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister strip costituito da PVDC coperto da un film chiaro e trasparente di PVC con il retro costituito da un foglio di alluminio temperato sigillabile rivestito con lacca per sigillatura a caldo.

Simvastatina Ranbaxy 20 e 40 mg compresse rivestite con film 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 compresse rivestite con film. 10 x 30 compresse rivestite con film per uso ospedaliero.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Ranbaxy Italia S.p.A. Piazza Filippo Meda, 3 20121 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 10 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134246/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 14 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134259/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 20 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134451/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 28 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134261/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 30 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134273/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 50 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134285/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 56 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134297/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 60 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134309/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 98 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134311/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – 100 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134323/M

Simvastatina Ranbaxy 20 mg compresse rivestite con film – cpr. 10×30 in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134335/M confezione ospedaliera

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 10 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134347/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 14 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134350/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 20 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134463/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 28 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134362/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 30 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134374/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 50 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134386/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 56 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134398/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 60 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134400/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 98 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134412/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – 100 cpr. in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134424/M

Simvastatina Ranbaxy 40 mg compresse rivestite con film – cpr. 10×30 in blister PVDC/PVC/AL

AIC n. 037134436/M confezione ospedaliera

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Marzo 2007

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Ottobre 2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Torna all’indice

Simvastatina ran – 28 Cpr Riv40 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037134362 Prezzo: 8,81 Ditta: Ranbaxy Italia Spa


Simvastatina ran – 28 Cpr Riv20 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037134261 Prezzo: 5,62 Ditta: Ranbaxy Italia Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983