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Voriconazolo Eu: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Voriconazolo Eu

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Voriconazolo Eu: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Voriconazolo Eu: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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VORICOSTAD 200 mg polvere per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo.

Dopo la ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione per infusione. Polvere bianca liofilizzata.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Il voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei). Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

VORICOSTAD deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda di somministrare VORICOSTAD ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/h nell’arco di 1-3 ore.

Voriconazolo è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg. Inoltre, voriconazolo è disponibile sotto altre denominazioni in forma di polvere per sospensione orale da 40 mg/ml.

E’ possibile che non tutte le formulazioni siano commercializzate.

Adulti e un sottogruppo di adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo).

La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-stateSulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

Per via endovenosa Per via orale
Pazienti di peso pari a 40 kg e oltrePazienti di peso inferiore a 40 kg*
Dose di carico (prime 24 ore)6 mg/kg ogni 12 ore 400 mg ogni 12 ore200 mg ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)4 mg/kg due volte al giorno200 mg due volte al giorno.100 mg due volte al giorno.

* Si riferisce ai pazienti di età pari o superiore ai 15 anni.

Aggiustamento posologico

Se i pazienti non tollerano il trattamento alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose endovenosa dovrà essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme a voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa viene aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg ogni 12 ore e se la dose di efavirenz viene ridotta del 50%, ovvero a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5).

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg).

Si raccomanda il seguente regime posologico:

Per via endovenosa Per via orale
Dose da carico (prime 24 ore) 9 mg/kg ogni 12 oreNon raccomandato
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)8 mg/kg due volte al giorno9 mg/kg due volte al giorno (la dose massima e di 350 mg due volte/die.

Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici

immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con compromissione epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Aggiustamento della dose

Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se i pazienti non sono in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose per via endovenosa gradualmente di 1 mg/kg per volta.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente (vedere paragrafo 4.4).

La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3). Generalmente per il voriconazolo quando la terapia endovenosa a lungo termine supera i 6 mesi, è richiesta un’attenta valutazione del rapporto rischio beneficio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

In pazienti con disfunzione renale moderata-grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo dell’eccipiente per via endovenosa, l’idrossipropilbetadex. In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio-beneficio per il paziente giustifichi l’uso del voriconazolo per via endovenosa. I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di quattro ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

Compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi di carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di VORICOSTAD in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato. Ci sono dati limitati sulla sicurezza di VORICOSTAD in pazienti con test di funzionalità epatica anormali

(aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina (AP) o bilirubina totale> 5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di VORICOSTAD è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto VORICOSTAD deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini con meno di 2 anni non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati ai paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Metodo di somministrazione

VORICOSTAD deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in bolo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con alte dosi di efavirenz (400 mg ed oltre, una volta al giorno) perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché a queste dosi ritonavir riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosì ìnferìorì vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con l’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità

Si raccomanda cautela quando VORICOSTAD viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Durata del trattamento

La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).

Apparato cardiovascolare

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:

prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT

cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca

bradicardia sinusale

aritmie sintomatiche pre-esistenti

assunzione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QT con somministrazione di dosi singole di voriconazolo fino a quattro volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni correlate all’infusione endovenosa

Le reazioni collegate all’infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla gravità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Epatotossicità

Negli studi clinici, sono stati segnalati casi non comuni di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

I pazienti in trattamento con VORICOSTAD devono essere attentamente monitorati per tossicità epatica. La gestione del paziente deve includere una valutazione di laboratorio degli indici di funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) da effettuare all’inizio del trattamento con VORICOSTAD e almeno settimanalmente nel corso del primo mese di trattamento. Il trattamento deve essere il più breve possibile, tuttavia, se sulla base della valutazione rischio-beneficio il trattamento viene continuato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile se non si riscontrano alterazioni nei test di funzionalità epatica.

Se i test di funzionalità epatica diventano marcatamente elevati, VORICOSTAD deve essere sospeso, a meno che il giudizio medico circa il rapporto rischio-beneficio del trattamento per il paziente ne giustifichi l’uso continuato.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Reazioni avverse a carico della vista

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse a carico dei reni

E’ stata osservata insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati in trattamento con VORICOSTAD. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzione renale

I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con VORICOSTAD. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Reazioni avverse dermatologiche

Durante il trattamento con VORICOSTAD i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se i pazienti sviluppano un rash dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di VORICOSTAD dovrà essere interrotta.

Inoltre, l’impiego di VORICOSTAD è stato associato a fototossicità e pseudoporfiria. Si raccomanda ai pazienti, inclusi i bambini, durante il trattamento con VORICOSTAD, di evitare esposizioni intense o prolungate alla luce del sole diretta e di utilizzare misure di protezione come vestiario e creme solari ad alto fattore di protezione (SPF).

Trattamento a lungo termine

Sono stati riportati i seguenti eventi avversi gravi in relazione alla terapia a lungo termine con VORICOSTAD, quindi i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a VORICOSTAD (vedere paragrafì 4.2 e 5.1):

Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato in pazienti, tra i quali alcuni avevano segnalato precedenti di reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente inviato dal dermatologo. Si deve considerare la sospensione di VORICOSTAD. Se si prosegue il trattamento con VORICOSTAD nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere VORICOSTAD qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose.

La

periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti con trapianto d’organo. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con la periostite, si deve sospendere VORICOSTAD dopo consulto multidisciplinare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafì

4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la sommistrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando la fenitoina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore del CYP450)

Quando la rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio-beneficio giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafì 4.5 e 4.3).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile é risultato in un aumento dell’AUC media 0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax

e dell’AUCτ

del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-stateQuesti risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCτ, AUCτ and AUC0-∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale [Meccanismo di interazione] Interazione Variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4]Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es. fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450]Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore nonnuclesidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450;inibitore e substrato delCYP3A4]L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi standard di efavirenz (400 mg QD o superiori) e controindicato (vedere paragrafo 4.3) Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo e aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz e diminuita a 300 mg QD.. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2).
Dose alta (400 mg QD)*.Efavirenz Cmax ↑38%
Efavirenz AUCt↑44%
Voriconazole Cmax ↓61%
Voriconazole AUCt ↓ 77%
Dose bassa (300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*Rispetto a efavirenz 600 mg QD,
Efavirenz Cmax
Efavirenz AUCt ↑17%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 23%
Voriconazolo AUCt ↓7%
Alcaloidi dell’ergot (per es. ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e Può causare ergotismo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [ potente induttore delCYP450]L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite).
300 mg QDVoriconazole Cmax ↓69%
Voriconazole AUCt ↓78%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazole Cmax ↓ 4%
Voriconazole AUCt ↓ 32%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*Rifabutina Cmax ↑195%
Rifabutina AUCt ↑331%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑104%
Voriconazolo AUCt ↑87%
Rifampicina (600 mg QD) [ potente induttore delCYP450]Voriconazolo Cmax ↓93% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Voriconazolo AUCt ↓96%
Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente delCYP450; inibitore esubstrato del CYP3A4]
Dose alta (400 mg BID)Ritonavir Cmax e AUCt↔La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) e controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Voriconazolo Cmax ↓66%
Voriconazolo AUCt ↓82%
Dose bassa (100 mg BID)*Ritonavir Cmax ↓25%La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ritonavir AUCt ↓13%
Voriconazolo Cmax ↓24%
Voriconazolo AUCt ↓39%
Erba di San Giovanni [induttore del CYP450;induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg)In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0-∞ ↓59% Controindicata (vedere paragrafo 4.3
Everolimus (substrato del CYP3A4,substrato della P-gp)Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo Può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus.La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non e raccomandata poiche il voriconazolo Può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4)
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9,CYP2C19 e CYP3A4].Voriconazolo Cmax ↑57%Non e stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo.
Voriconazolo AUCt ↑79%
Fluconazolo Cmax ND
Fluconazolo AUCtND
Fenitoina (substrato del CYP2C9 epotente induttore delCYP450)L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina Può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
300 mg QDVoriconazolo Cmax ↓49%
Voriconazolo AUCt ↓ 69%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*Fenitoina Cmax ↑67%
Fenitoina AUCt ↑81%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑34%
Voriconazolo AUCt ↑39%
AnticoagulantiSi raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9]L’incremento massimo del tempo di protrombina e stato circa il doppio.
Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es. femprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9,CYP3A4]Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo Può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che Può causare un aumento del tempo di protrombina.
Benzodiazepine (ad es midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4]Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata e probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato.Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose singola).In uno studio indipendente pubblicato,La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus e controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Sirolimus Cmax ↑6.6-fold
Sirolimus AUC0-∞ ↑11-fold
Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina)Ciclosporin Cmax ↑13%Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono gia in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina e stato associato a nefrotossicita. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessita del caso.
Ciclosporin AUCt ↑70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola)Tacrolimus Cmax ↑117%Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono gia in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus e stato associato a nefrotossicita. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessita del caso.
Tacrolimus AUC t ↑221%
Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola).In uno studio indipendente pubblicato,La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei Può essere necessario.
Ossicodone Cmax ↑1.7-fold
Ossicodone AUC0-∞ ↑3.6-fold
Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4]R-metadone (attivo) Cmax ↑31%Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicita correlati al metadone, incluso il prolungamento del QT. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone
R-metadone (attivo) AUCt ↑47%
S-metadone Cmax ↑65%
S-metadone AUCt ↑103%
Farmaci antinfiammatori non steroidali (FANS) [substrati del CYP2C9]
Ibuprofene (400 mg in dose singola).S-Ibuprofene Cmax ↑20%Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicita correlate ai FANS. Può essere necessaria una riduzione della dose dei FANS.
S-Ibuprofene AUC0-∞ ↑100%
Diclofenac (50 mg in dose singola).Diclofenac Cmax ↑114%
Diclofenac AUC0-∞ ↑78%
Omeprazolo (40 mg QD)* (inibitore del CYP2C19,substrato di CYP2C19 eCYP3A4)Omeprazolo Cmax ↑116%Non e necessaria alcuna modifica del dosaggio di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono gia in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Omeprazolo AUCt ↑280%
Voriconazolo Cmax ↑15%
Voriconazolo AUCt ↑41%
Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Contraccettivi orali* (substrato del CYP3A4,inibitore del CYP2C19) Noretisterone/etinilestradi olo (1 mg/0.035 mg QD)Etinilestradiolo Cmax ↑36%Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo.
Etinilestradiolo AUCt ↑61%
Noretisterone Cmax ↑15%
Noretisterone AUCt ↑53%
Voriconazolo Cmax ↑14%
Voriconazolo AUCt ↑46%
Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4]La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Alfentanile (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone)In uno studio clinico indipendente pubblicato,Alfentanile AUC0-∞ ↑6-fold
Fentanile (5 mcg/kg in dose singola)In uno studio clinico indipendente pubblicato, Fentanile AUC0-∞ ↑1.34-fold
Statine (ad es. Lovastatina) [substrati del CYP3A4]Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata e probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi.Una riduzione della dose delle statine deve essere considerata.
Sulfaniluree (per es. tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9]Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo Può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia.Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (per es. vincristina and vimblastina) [substrati del CYP3A4]Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo Può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e Può causare neurotossicita.Una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca deve essere considerata.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori delCYP3A4]Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo Può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo Può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicita da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es. delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori delCYP3A4 o induttori delCYP450]Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo Può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo Può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo Può essere indotto da un NNRTIPossono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicita da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico delCYP450 con azione diincremento del pH gastrico]Voriconazolo Cmax ↑18%Nessun aggiustamento della dose
Voriconazolo AUCt ↑23%
Digossina (0.25 mg QD) [substrato della P-gp]Digossina CmaxNessun aggiustamento della dose
Digossina AUCt↔
Indinavir (800 mg TID) [Inibitore e subtrato delCYP3A4 ]Indinavir CmaxNessun aggiustamento della dose
Indinavir AUCt↔
Voriconazolo Cmax
Voriconazolo AUCt↔
Antibiotici macrolidiNessun aggiustamento della dose
Eritromicina (1 g BID) [Inibitore del CYP3A4]Voriconazolo Cmax and AUCt↔
Azitromicina (500 mg QD)Voriconazolo Cmax and AUCt↔
L’effetto di voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non e noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDPglucoroniltransferasi]Acido micofenolico CmaxNessun aggiustamento della dose
Acido micofenolico AUCt ↔
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4]Prednisolone Cmax ↑11%Nessun aggiustamento della dose
Prednisolone AUC0-∞ ↑34%
Ranitidina (150 mg BID) (aumenta il pH gastrico)Voriconazolo Cmax and AUCt↔Nessun aggiustamento della dose

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di VORICOSTAD in donne in gravidanza.

Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani.

VORICOSTAD non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non

superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento al seno deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VORICOSTAD.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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VORICOSTAD ha una moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (1655 pazienti arruolati in studi terapeutici). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Cinquecentosessantuno (561) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono stati disturbi della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Sintesi in forma di tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e sono suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10); comune ≥1/100 – <1/10); non comune (≥1/1000 – <1/100); raro (≥1/10 000 – <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classi di organi e sistemi Reazioni avverse al farmaco
Infezioni e infestazioni
ComuneGastroenterite, malattia simil-influenzale
RaroColite pseudomembranosa
Patologie del sistema emolinfopoietico
ComunePancitopenia, mielosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, anemia, porpora
Non comuneCoagulazione intravasale disseminata, agranulocitosi, linfoadenopatia, eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
ComuneSinusite
Non comuneReazione anafilattoide, ipersensibilità
Alterazioni endocrine
Non comune Insufficienza surrenalica
RaroIpertiroidismo, ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ComuneIpoglicemia, ipopotassiemia
Disturbi psichiatrici
ComuneDepressione, allucinazioni, ansia
RaroInsonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comuneCefalea
ComuneCapogiri, stato confusionale, tremori, agitazione, parestesia
Non comuneEdema cerebrale, atassia, diplopia, vertigini, ipoestesia
RaroConvulsioni, encefalopatia, sindrome di Guillain-Barre, sintomi extrapiramidali, sonnolenza durante l’infusione, neuropatia periferica
Patologie dell’occhio
Molto comuneDisturbi della vista (inclusa visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) cromatopsia e fotofobia)
Non comunePapilledema (vedere paragrafo 4.4.), disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4.), nistagmo, sclerite, blefarite
RaroAtrofia ottica, emorragia della retina, crisi oculogiriche, opacita della cornea
Disturbi dell’orecchio e del labirinto
RaroIpoacusia, tinnito
Patologie cardiache
Molto comuneEdema periferico
Non comuneFibrillazione ventricolare, aritmia ventricolare, sincope, aritmia sopraventricolare, tachicardia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
RaroTorsione di punta, tachicardia ventricolare, blocco totale atrioventricolare, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
ComuneTromboflebite, ipotensione, flebite
RaroLinfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
ComuneSindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare, distress respiratorio, dolore al torace.
Patologie gastrointestinali
Molto comuneDolore addominale, nausea, vomito, diarrea
Non comunePancreatite, peritonite, duodenite, gengivite, glossite, edema della lingua, dispepsia, stipsi
RaroDisgeusia
Disturbi del sistema epatobiliare
ComuneIttero, ittero colestatico
Non comune Insufficienza epatica, epatite, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
RaroComa epatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuneEruzione cutanea
ComuneDermatite esfoliativa, edema del viso, reazione fototossica, rash maculopapulare, rash maculare, rash papulare, cheilite, prurito, alopecia, eritema
Non comuneSindrome di Stevens-Johnson, edema angioneurotico, dermatite allergica, orticaria, ipersensibilità da farmaco, psoriasi
RaroNecrolisi epidermale tossica, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide, pseudoporfiria
Frequenza non notaCarcinoma a cellule squamose
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
ComuneDolore alla schiena
Non comuneArtrite
RaroIpertonia
Frequenza non notaPeriostite
Patologie renali ed urinarie
ComuneInsufficienza renale acuta, ematuria
Non comuneProteinuria, nefrite
RaroNecrosi tubulare renale
Disordini generali e alterazioni al sito di somministrazione
Molto comunePiressia
ComuneReazione/infiammazione nel sito di iniezione, brividi, astenia.
Esami diagnostici
ComuneAumento degli indici di funzionalita epatica (inclusi ASAT, ALAT, fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina), aumento della creatininemia
Non comuneAllungamento dell’intervallo QT corretto all’elettrocardiogramma, aumento dell’azotemia, ipercolesterolemia.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Disturbi della vista

Negli studi clinici i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 30% dei soggetti ha riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma si è trattato di pazienti che presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve- moderata. I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens- Johnson, mecrolisi epidermale tossica ed eritema multiforme durante il trattamento con VORICOSTAD.

Se i pazienti sviluppano un rash dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di VORICOSTAD dovrà essere interrotta. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Il Carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato in pazienti trattati con VORICOSTAD per lunghi periodi; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13.4% (200/1493) nei soggetti trattati con voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con VORICOSTAD è stato occasionalmente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni correlate all’infusione endovenosa

Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi inclusi arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e rash. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione (vedere paragrafo 4.4.)

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (127 pazienti pediatrici) ed in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici). Il profilo delle reazioni avverse in questi 285 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’organismo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Classificazione farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02A C03

Meccanismo d’azione

Voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della

demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina di voriconazolo. È risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica/farfmacodinamica

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter-quartile da 1193 a

4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia.

Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista.

Efficacia clinica e sicurezza

Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica (con risposta parziale o completa, vedere di seguito il paragrafo Esperienza Clinica) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa, consultare di seguito il paragrafo Esperienza Clinica) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporiumspp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp. incluse le infezioni da T. beigelii.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium sppAlternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0.05 e 2 mcg/ml.

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp., e Sporothrix spp

Breakpoints

I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints EUCAST

Specie di Candida Breakpoint delle MIC (mg/L)
≤S (Sensibile) >R (Resistente)
Candida albicansl 0.1250.125
Candida tropicalisl 0.1250.125
Candida parapsilosis1 0.1250.125
Candida glabrata 2 Evidenza insufficiente
Candida krusei 3 Evidenza insufficiente
Altre Candida spp. 4 Evidenza insufficiente
1 Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilita antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato e confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.
2 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da C. glabrata e stata del 21% più bassa rispetto a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis.. Tuttavia, questa ridotta risposta non era correlata a MIC elevate
3 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C. krusei e stata simile a quella nelle infezioni da C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Tuttavia, poiche ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi e insufficiente evidenza per stabilire breakpoints clinici per C. krusei.
4 EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati ad altre specie di Candida per il voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta

Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp

L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane.

Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni).. Dopo il passaggio dalla terapia per via endovenosa a quella orale, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore rispetto a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le infezioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente. La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.

Visita prevista Voriconazolo (N=248) AmfotericinaB → Fluconazolo(N=122)
Fine trattamento 178 (72 %) 88 (72 %)
2 settimane dopo fine trattamento 125 (50 %) 62 (51 %)
6 settimane dopo fine trattamento 104 (42 %) 55 (45 %)
12 settimane dopo fine trattamento 104 (42 %) 51 (42 %)

Infezioni gravi da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium

È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporiumspp.: una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.

Fusariumspp.: sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in due di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 561 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Sessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 anni con infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con voriconazolo. Questa popolazione includeva 34 pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 20 pazienti tra 12 e 15 anni.

La maggior parte (57/61) non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche. Gli studi clinici hanno

incluso 5 pazienti di età 12-15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto voriconazolo nell’ambito dei programmi sull’uso compassionevole. Le malattie di base in questi pazienti includevano neoplasie ematologiche ed anemia aplastica (27 pazienti) e malattia granulomatosa cronica (14 pazienti). L’infezione micotica maggiormente trattata è stata l’aspergillosi (43/61; 70%).

Studi clinici sull’intervallo QT

È stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QT in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5.1,

4.8 e 8.2 msec per voriconazolo e 7.0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc ≥60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg-300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCτ). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady- state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

Assorbimento

Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax

e la AUCτ si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady state è pari a 4.6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%. .

I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15-20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCτ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva di voriconazolo.

Eliminazione

Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.

L’emivita terminale del voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Sesso

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni).

Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età ≥65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in soggetti sani anziani (età ≥ 65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra donne sane anziane (età =65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti pediatrici

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati aggregati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte/die per via endovenosa, e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte/die per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte/die al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte/die e per via orale di 300 mg in compresse due volte/die. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. .

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUCt) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9

mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la sommistrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti è risultata paragonabile a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adolescenti/adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In pazienti con disfunzione renale moderata-grave (livelli della creatinina sierica > 2.5 mg/dl), si verifica un accumulo dell’eccipiente per via endovenosa, l’idrossipropilbetadex. Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve- moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCτ è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C). Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nei paragrafi 4.2 e 4.4.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie- specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi e femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Idrossipropilbetadex Lattosio monoidrato

06.2 Incompatibilità

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Il voriconazolo non deve essere somministrato attraverso la stessa linea di infusione o cannula insieme ad infusioni endovenose di altri medicinali. Quando l’infusione di voriconazolo è stata completata, la linea di infusione può essere utilizzata per la somministrazione di altri prodotti per via endovenosa.

Emoderivati e infusione a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti: Disturbi elettrolitici come ipopotassiemia, ipomagnesiemia ed ipocalcemia devono essere corretti prima di iniziare la terapia con voriconazolo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Il voriconazolo non deve essere somministrato contemporaneamente ad emoderivati o infusioni a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due somministrazioni vengono effettuate in linee di infusione separate.

Nutrizione parenterale totale: Non è necessario che la nutrizione parenterale totale venga interrotta quando prescritta insieme a VORICOSTAD, ma deve essere somministrata attraverso una linea diversa. Se l’infusione viene effettuata attraverso un catetere a più vie, la nutrizione parenterale totale deve essere somministrata impiegando una via d’accesso diversa da quella utilizzata per la somministrazione di VORICOSTAD. VORICOSTAD non deve essere diluito con la soluzione di bicarbonato di sodio 4.2%. La compatibilità con altre concentrazioni non è nota.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli menzionati al paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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30 mesi.

Da un punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, è compito di chi ne fa uso verificare i tempi e le condizioni di conservazione e normalmente il prodotto non deve essere conservato per oltre 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero), a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

La stabilità chimica e fisica del prodotto dopo prima apertura è stata dimostrata per 48 ore a 2 °C – 8 °C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione per la conservazione prima della ricostituzione. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito vedi paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino in vetro trasparente di Tipo I con stopper di gomma e capsula di chiusura a strappo.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

La polvere viene ricostituita con 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili oppure con 19 ml di una soluzione per infusione di Cloruro di Sodio 9 mg/ml (0,9%), per ottenere un volume estraibile pari a 20 ml di un concentrato trasparente contenente 10 mg/ml di voriconazolo. Non utilizzare il flaconcino di VORICOSTAD se la pressione negativa di vuoto interna non aspira il diluente dentro il flaconcino stesso. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml (non automatica) in modo da garantire la somministrazione della quantità esatta di acqua per preparazioni iniettabili (19,0 ml) o della soluzione per infusione di Cloruro di Sodio (9 mg/ml [0,9%]). Questo medicinale è solo per somministrazione singola e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata; devono essere utilizzate solo le soluzioni trasparenti prive di particelle.

Il volume del concentrato ricostituito necessario per la somministrazione viene aggiunto ad una delle soluzioni per infusione compatibili (riportate di seguito) in modo da ottenere una soluzione finale di voriconazolo contenente 0.5-5 mg/ml.

Volumi necessari di concentrato di VORICOSTAD da 10 mg/ml

Peso corporeo (kg) Volume di concentrato di VORICOSTAD (10 mg/ml) necessario per:
Dose da 3 mg/kg dose (numero di flaconcini) Dose da 4 mg/kg (numero di flaconcini) Dose da 6 mg/kg dose (numero di flaconcini) Dose da 8mg/kg dose (numero di flaconcini) Dose da 9 mg/kg (numero di flaconcini)
10 4.0 ml (1)8.0 ml (1)9.0 ml (1)
15 6.0 ml (1)12.0 ml (1)13.5 ml (1)
20 8.0 ml (1)16.0 ml (1)18.0 ml (1)
25 10.0 ml (1)20.0 ml (1)22.5 ml (2)
30 9.0 ml (1)12.0 ml (1)18.0 ml (1)24.0 ml (2)27.5 ml (2)
35 10.5 ml (1)14.0 ml (1)21.0 ml (2)28.0 ml (2)31.5 ml (2)
40 12.0 ml (1)16.0 ml (1)24.0 ml (2)32.0 ml (2)36.0 ml (2)
45 13.5 ml (1)18.0 ml (1)27.0 ml (2)36.0 ml (2)40.5 ml (2)
50 15.0 ml (1)20.0 ml (1)30.0 ml (2)40.0 ml (2)45.5 ml (2)
55 16.5 ml (1)22.0 ml (2)33.0 ml (2)44.0 ml (3)49.5 ml (3)
60 18.0 ml (1)24.0 ml (2) 36.0 ml (2)48.0 ml (3)54.0 ml (3)
65 19.5 ml (1)26.0 ml (2) 39.0 ml (2)52.0 ml (3)58.5 ml (3)
70 21.0 ml (2)28.0 ml (2) 42.0 ml (3)
75 22.5 ml (2)30.0 ml (2) 45.0 ml (3)
80 24.0 ml (2)32.0 ml (2) 48.0 ml (3)
85 25.5 ml (2)34.0 ml (2) 51.0 ml (3)
90 27.0 ml (2)36.0 ml (2) 54.0 ml (3)
95 28.5 ml (2)38.0 ml (2) 57.0 ml (3)
100 30.0 ml (2)40.0 ml (2)60.0 ml (3)

La soluzione ricostituita può essere diluita con:

Cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile

Infusione endovenosa di Ringer lattato

Glucosio 5% e Ringer lattato per infusione endovenosa.

Glucosio 5% e cloruro di sodio 0,45% per infusione endovenosa

Glucosio 5% per infusione endovenosa.

Glucosio 5% in 20 mEq di cloruro di potassio per infusione endovenosa

Cloruro di sodio 0,45% per infusione endovenosa

Glucosio 5% e cloruro di sodio 0,9% per infusione endovenosa

Non si conosce la compatibilità di voriconazolo con diluenti diversi da quelli sopra descritti o menzionati nel paragrafo 6.2.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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042257016 – “200 mg polvere per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 200 mg

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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05/06/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Voriconazolo eu – Inf fl 200 mg (Voriconazolo)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: J02AC03 AIC: 042257016 Prezzo: 102,04 Ditta: Eg Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983