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Docetaxel

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Docetaxel: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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DOCETAXEL ACCORD

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino monodose di Docetaxel 20 mg concentrato per infusione contiene 20 mg di Docetaxel (anidro). La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di Docetaxel (anidro).

Un flaconcino monodose di Docetaxel 80 mg concentrato per infusione contiene 80 mg di Docetaxel (anidro). La soluzione viscosa contiene 40 mg/ml di Docetaxel (anidro).

Il flaconcino concentrato viene ricostituito con il flaconcino di solvente per ottenere una concentrazione di 10 mg Docetaxel/mL.

Eccipiente: ogni flaconcino monodose di solvente contiene 13% (w/v) macrogol 400 in acqua per preparazioni iniettabili.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato e solvente per soluzione per infusione.

Il concentrato è una soluzione viscosa limpida, di colore giallo.

Il solvente è una soluzione limpida incolore.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tumore della mammella

Docetaxel per infusione in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo positivo.

Docetaxel per infusione in associazione a doxorubicina è indicato per il trattamento dei pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

Docetaxel per infusione in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo il fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia dovrebbe aver compreso un’antraciclina o un agente alchilante.

Docetaxel per infusione in associazione a trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica.

Docetaxel per infusione in associazione a capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo il fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia dovrebbe aver compreso un’antraciclina.

Tumore non a piccole cellule del polmone

Docetaxel per infusione è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo il fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

Docetaxel per infusione in associazione a cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa condizione.

Carcinoma prostatico

Docetaxel per infusione in associazione a prednisone o prednisolone è indicato nella terapia dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario.

Adenocarcinoma gastrico

Docetaxel per infusione in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per la malattia metastatica.

Tumore della testa e del collo

Docetaxel per infusione in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento induttivo dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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L’uso di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un medico specializzato nell’utilizzo di chemioterapia antitumorale (vedere il paragrafo 6.6).

Dosaggio raccomandato

Per il tumore della mammella, il tumore del polmone non a piccole cellule, l’adenocarcinoma gastrico e i tumori della testa e del collo, può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando 1 giomo prima della somministrazione di docetaxel (vedere il paragrafo 4.4). La profilassi con G-CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.

Per il carcinoma della prostata, dato l’utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, la premedicazione raccomandata è desametasone 8 mg per via orale, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere il paragrafo 4.4).

Docetaxel viene somministrato in infusione della durata di un’ora ogni tre settimane.

Tumore della mammella

Per il trattamento adiuvante del tumore della mammella operabile linfonodo positivo, il dosaggio di docetaxel raccomandato è di 75 mg/m², somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli (vedere anche Adattamento della posologia durante il trattamento).

Per la terapia dei pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico il dosaggio raccomandato di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m² . Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²).

In associazione a trastuzumab, il dosaggio raccomandato di docetaxel è 100 mg/m² ogni tre settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. Nello studio pilota, l’infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giomo dopo la prima somministrazione di trastuzumab.

Le dosi successive di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo il completamento dell’infusione di trastuzumab, se la dose precedente di trastuzumab era stata ben tollerata.

Per il dosaggio e la somministrazione di trastuzumab vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab.

In associazione con capecitabina, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² ogni tre settimane, in associazione con capecitabina la dose è 1250 mg/m² due volte al giomo (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana. Per il calcolo del dosaggio di capecitabina secondo la superficie corporea, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Tumore del polmone non a piccole cellule

Nei pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule il dosaggio raccomandato è docetaxel 75 mg/m², seguito immediatamente da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti. Per il trattamento dopo il fallimento di precedente chemioterapia a base di platino, la dose raccomandata è 75 mg/m² in monoterapia.

Carcinoma prostatico

Il dosaggio raccomandato di docetaxel è 75 mg/m². Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giomo, viene somministrato per tutta la durata della terapia (vedere il paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma gastrico

Il dosaggio raccomandato di docetaxel è 75 mg/m² in infusione di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m², in infusione della durata di 1-3 ore (entrambe al giomo 1), seguita da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giomo, somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni, a partire dalla fine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento viene ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un’adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Deve essere eseguita profilassi con G-CSF in modo tale da ridurre il rischio di tossicità ematologiche (vedere anche Adattamento della posologia durante il trattamento).

Tumore della testa e del collo

I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un’adeguata idratazione (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). Deve essere eseguita profilassi con G-CSF in modo tale da ridurre il rischio di tossicità ematologiche. A tutti i pazienti degli studi TAX 323 e TAX 324 nel braccio con docetaxel sono stati somministrati antibiotici di profilassi.

• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato ed inoperabile (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m² in infusione di 1 ora, al primo giomo, seguita da 5-fluorouracile 750 mg/m² somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni. Il trattamento viene ripetuto ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono sottoporsi a radioterapia.

• Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) localmente avanzato (tecnicamente inoperabile, a bassa probabilità di cura chirurgica e mirato alla conservazione degli organi), la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora, al primo giomo, seguita da cisplatino 100 mg/m² in infusione della durata da 30 minuti a 3 ore, seguita da 5-fluorouracile 1000 mg/m²/die somministrato in infusione continua per 4 giorni. Il trattamento viene ripetuto ogni 3 settimane per 3 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti dovranno sottoporsi a chemioradioterapia.

Per le variazioni di dosaggio del cisplatino e 5-fluorouracile, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto pertinente.

Adattamento della posologia durante il trattamento

Generale

Docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥ 1.500 cellule/mm³.

Nei pazienti che hanno manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, neutrofili < 500 cellule/mm³ per oltre una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, il dosaggio di docetaxel deve essere ridotto da 100 mg/m² a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se il paziente continua a manifestare queste reazioni a 60 mg/m², il trattamento deve essere interrotto.

Terapia adiuvante per il tumore della mammella

Nello studio pilota nei pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante per il tumore della mammella e che hanno manifestato neutropenia complicata (inclusa neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) è stato raccomandato l’uso di G-CSF per garantire una copertura profilattica (ad es. dal giomo 4 al giomo 11) in tutti i cicli successivi. I pazienti che hanno continuato a manifestare tali reazioni devono continuare il trattamento con G-CSF e devono ridurre il dosaggio di docetaxel a 60 mg/m².

Tuttavia, nella pratica clinica la neutropenia potrebbe manifestarsi precocemente. Per cui, l’impiego di G-CSF deve essere considerato in funzione del rischio neutropenico per il paziente e deve essere sempre raccomandato.

Nei pazienti che manifestano una stomatite di grado 3 o 4, il dosaggio deve essere ridotto a 60 mg/m².

In associazione con cisplatino

Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m² in associazione a cisplatino, il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo terapeutico è stato < 25.000 cellule/mm³, o nei pazienti che mostrano neutropenia febbrile o grave tossicità non ematologica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m² . Per gli aggiustamenti del dosaggio di cisplatino, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

In associazione a capecitabina

• Per l’adattamento del dosaggio di capecitabina, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

• Nei pazienti che sviluppano la prima comparsa di una tossicità di grado 2 che permane durante la somministrazione successiva docetaxel/ capecitabina, la terapia dovrà essere rinviata fino alla risoluzione al grado 0-1, e successivamente ripresa con il 100% del dosaggio originale.

• Nei pazienti che sviluppano la seconda comparsa di una tossicità di grado 2, oppure la prima comparsa di una tossicità di grado 3 in qualsiasi momento del ciclo terapeutico, la terapia dovrà essere rinviata fino a risoluzione al grado 0-1, successivamente ripresa con docetaxel 55 mg/m².

• Per una qualsiasi comparsa successiva di tossicità o per una qualsiasi tossicità di grado 4, sospendere il trattamento con docetaxel.

Per le modifiche di dosaggio di trastuzumab, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica, nonostante l’impiego di G-CSF, il dosaggio di docetaxel dovrà essere ridotto da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata, il dosaggio di docetaxel dovrà essere ridotto da 60 a 45 mg/m² . In presenza di trombocitopenia di grado 4, il dosaggio di docetaxel dovrà essere ridotto da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere trattati di nuovo con cicli successivi di docetaxel fino a che i neutrofili non ritomino ad un livello> 1.500 cellule/mm³e le piastrine ad un livello >100.000 cellule/mm³. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere il paragrafo 4.4).

Modifiche della dose raccomandata a causa della tossicità nei pazienti trattati con docetaxel in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Tossicità Aggiustamento della dose
Diarrea di grado 3 Primo episodio: ridurre il dosaggio di 5-FU del 20%. Secondo episodio: ridurre il dosaggio di docetaxel del 20%.
Diarrea di grado 4 Primo episodio: ridurre il dosaggio di docetaxel e 5-FU del 20%. Secondo episodio: interrompere la terapia.
Stomatite/ mucosite di grado 3 Primo episodio: ridurre il dosaggio del 5-FU del 20%. Secondo episodio: interrompere solo il 5-FU, in tutti i cicli successivi. Terzo episodio: ridurre il dosaggio di docetaxel del 20%.
Stomatite/ mucosite di grado 4 Primo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi. Secondo episodio: ridurre il dosaggio di docetaxel del 20%

Per le modifiche del dosaggio del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto pertinente.

Negli studi registrativi sul SCCHN, è stato raccomandato l’uso di G-CSF nei pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata, tra cui neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione neutropenica) per garantire una copertura profilattica (ad es. giorni 6-17) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni speciali:

Pazienti con insufficienza epatica

In base ai dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m² in monoterapia, nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale (ULN) e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, il dosaggio raccomandato di docetaxel è 75 mg/m² (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica > il limite superiore normale e/o ALT e AST > 3,5 volte l’ULN associati alla fosfatasi alcalina > di 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione del dosaggio e docetaxel non deve essere somministrato se non strettamente indicato.

In associazione a cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato al valore di fosfatasi alcalina >2,5 volte il limite superiore normale e al valore di bilirubina >1 l’ULN; per questi pazienti, non si può raccomandare alcuna del dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente necessario. Non sono disponibili informazioni sui pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in associazione alle altre indicazioni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel carcinoma nasofaringeo nei bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 18 anni non sono state stabilite.

Non vi sono dati sull’uso di docetaxel nella popolazione pediatrica nelle indicazioni di cancro della mammella, carcinoma del polmone non a piccole cellule, carcinoma prostatico, carcinoma gastrico e tumori della testa e del collo, escludendo il carcinoma nasofaringeo tipo II e III meno differenziato.

Anziani

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In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l’uso negli anziani. In associazione a capecitabina per i pazienti di età di 60 anni e oltre, si raccomanda una riduzione del dosaggio iniziale al 75% (vedere il Riassunto delle caratteristiche di prodotto di capecitabina).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Non usare docetaxel nei pazienti con conta iniziale di neutrofili <1.500 cellule/mm³.

Non usare docetaxel nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché non vi sono dati disponibili (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Le controindicazioni per gli altri medicinali sono valide anche quando sono utilizzati in associazione a docetaxel.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule, la premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando 1 giomo prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi, nonché la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Per il carcinoma prostatico, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere il paragrafo 4.2).

Ematologia

La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi al valore medio di 7 giorni, ma nei pazienti trattati precedentemente con dosi elevate questo intervallo può essere ridotto. Eseguire frequentemente un controllo dell’emocromo completo in tutti i pazienti trattati con docetaxel. I pazienti potranno essere trattati di nuovo con docetaxel, quando il valore dei neutrofili corrisponde ≥ a 1.500 cellule/mm³ (vedere il paragrafo 4.2).

Nel caso di neutropenia grave (< 500 cellule /mm³per sette o più giorni), durante la terapia con docetaxel si raccomanda una riduzione del dosaggio nei cicli terapeutici successivi o l’uso di appropriate misure sintomatiche (vedere il paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con docetaxel in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF dovranno ricevere il G-CSF in profilassi per ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere monitorati molto attentamente (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, quindi devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate, non sarà necessario interrompere la terapia. Tuttavia le reazioni gravi, quali ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l’immediata sospensione dell’infusione di docetaxel ed una terapia appropriata. Nei pazienti che manifestano gravi reazioni di ipersensibilità non si dovrà somministrare più docetaxel.

Reazioni cutanee

Si è osservato eritema cutaneo localizzato delle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema, seguito da desquamazione. Sono stati riportati inoltre gravi sintomi, quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno richiesto la sospensione momentanea o definitiva del trattamento con docetaxel (vedere il paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

I pazienti con grave ritenzione di liquidi, quali versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente.

Pazienti con disfunzioni epatiche

I pazienti trattati con docetaxel 100 mg/m² somministrato in monoterapia che presentano livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale assieme a livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte dell’ULN, corrono un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi, quali morte tossica, incluse sepsi ed emorragia gastrointestinale, che possono essere mortali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Per cui, il dosaggio di docetaxel raccomandato per i pazienti con test di funzionalità epatica elevati è 75 mg/m² e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (vedere il paragrafo 4.2).

Per i pazienti con valori sierici di bilirubina > ULN e/o valori di ALT e AST > 3,5 volte il limite superiore normale con livelli di fosfatasi alcalina > 6 volte il limite superiore normale, non si può raccomandare una riduzione di dosaggio e docetaxel non deve essere usato se non strettamente necessario.

In associazione a cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte l’ULN associato a un valore di fosfatasi alcalina >2,5 volte l’ULN e al valore di bilirubina >1 volta l’ULN; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere raccomandata ed il docetaxel non dovrà essere usato se non strettamente necessario. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in associazione ad altre indicazioni.

Pazienti con insufficienza renale

Non vi sono dati disponibili per i pazienti con grave insufficienza renale trattati con docetaxel.

Sistema nervoso

La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione del dosaggio (vedere il paragrafo 4.2).

Tossicità cardiaca

Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in associazione a trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a grave ed è stata associata a morte (vedere il paragrafo 4.8).

Quando i pazienti sono candidati al trattamento con docetaxel in associazione a trastuzumab, essi devono essere sottoposti ad una valutazione cardiaca di base. La funzionalità cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (ad es. ogni 3 mesi) per identificare i pazienti che potrebbero sviluppare una disfunzione cardiaca. Per maggiori dettagli, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di trastuzumab.

Altro

Durante la terapia, gli uomini e le donne devono adottare misure contraccettive e gli uomini anche dopo la sua sospensione per almeno 6 mesi (vedere il paragrafo 4.6).

Ulteriori precauzioni per il trattamento adiuvante del tumore della mammella

Neutropenia complicata

Per i pazienti che presentano neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione neutropenica) si dovrà considerare il trattamento con G-CSF e la riduzione del dosaggio (vedere il paragrafo 4.2).

Reazioni gastrointestinali

I sintomi come dolore addominale e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di grave tossicità gastrointestinale e devono essere valutati e trattati immediatamente.

Insufficienza cardiaca congestizia

I pazienti devono essere monitorati per i sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, durante la terapia ed il periodo di follow-up.

Leucemia

Nei pazienti trattati con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow-up ematologico.

Pazienti con 4 o più linfonodi positivi

Il rapporto rischio/beneficio della terapia con TAC nei pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato completamente definito con l’analisi ad interim (vedere il paragrafo 5.1).

Anziani

I dati su pazienti di età superiore a 70 anni trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide sono limitati.

In uno studio sul carcinoma prostatico, su 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco è risultata ≥ 10% maggiore nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, rispetto ai pazienti più giovani.

L’incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco è risultata ≥ 10% maggiore nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile nello studio sul carcinoma gastrico, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni. L’incidenza di eventi avversi gravi è risultata maggiore nei pazienti anziani rispetto a quelli più giovani. L’incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si è verificata con una frequenza > 10% nei pazienti di 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani.

I pazienti anziani trattati con TCF dovranno essere monitorati attentamente.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti che inducono, inibiscono o vengono metabolizzati dal citocromo P450-3A (e possono perciò inibire l’enzima in maniera competitiva), quali ciclosporina, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nella terapia dei pazienti in trattamento concomitante con questi medicinali, dato il potenziale rischio di interazioni significative.

Docetaxel è altamente legato alle proteine (> del 95%). Anche se la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti non è stata studiata specificatamente, le interazioni in vitro tra gli agenti strettamente legati alle proteine, quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno influenzato il legame di docetaxel alle proteine.

Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Docetaxel non influenza il legame della digitossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non ha mostrato interferenze durante la somministrazione concomitante. Dati limitati provenienti da un singolo studio non controllato sembrano indicare un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando associato a docetaxel, la clearance di carboplatino è risultata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l’uso in monoterapia.

La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico. Docetaxel viene metabolizzato da CYP3A4 ed il prednisone è noto provocare l’induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Usare cautela nel somministrare docetaxel nei pazienti sottoposti a terapia concomitante di potenti inibitori CYP3A4 (ad es. inibitori della proteasi, quali ritonavir, antifungini azolici quali ketoconazolo o itraconazolo). Uno studio sull’interazione dei farmaci condotto sui pazienti che assumevano ketoconazolo e docetaxel ha dimostrato che la clearance di docetaxel può essere ridotta fino alla metà da ketoconazolo, probabilmente perché il metabolismo di docetaxel coinvolge il CYP3A4 come importante (unico) percorso metabolico. Una minore tolleranza di docetaxel può verificarsi anche ad un dosaggio ridotto.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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I dati relativi all’uso di docetaxel in donne in gravidanza non esistono. Negli studi effettuati sul ratto e sul coniglio, docetaxel risulta embriotossico e fetotossico e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri medicinali citotossici, docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Di conseguenza, docetaxel non deve essere somministrato in gravidanza, se non specificatamente richiesto.

Donne potenzialmente fertili/ contraccezione:

Le donne in età fertile che ricevono docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una gravidanza e di informare immediatamente il medico curante nel caso si dovesse verificare.

Durante la terapia deve essere utilizzato un metodo di contraccezione efficace. Gli studi non clinici hanno dimostrato che docetaxel ha effetti genotossici e può alterare la fertilità maschile (vedere il paragrafo 5.3). Pertanto si consiglia agli uomini trattati con docetaxel di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il termine della terapia e consultare un esperto sulla conservazione dello sperma prima al trattamento.

Allattamento:

Docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se sia escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con docetaxel.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute in:

• 1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel rispettivamente in monoterapia.

• 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione a doxorubicina.

• 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel associazione a cisplatino.

• 92 pazienti trattate con docetaxel in associazione a trastuzumab.

• 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione a capecitabina.

• 332 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione a prednisone o prednisolone (vengono presentati gli effetti indesirati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).

• 744 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).

• 300 pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).

• 174 e 251 pazienti affetti da tumore della testa e del collo che hanno ricevuto docetaxel in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).

Queste reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado3-4 = G3/4; grado 4 = G4) ed i termini COSTART e MedDRA.

Le frequenze sono state definite come: molto comuni(≥ 1/10); comuni (≥ 1/100 < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000 < 1/100); rari (≥ 1/10.000 < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000); sconosciuti (non stimabili dai dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse riportate più di frequente con docetaxel in monoterapia sono state: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giomo medio al nadir è stato il giomo 7 e la durata media della neutropenia grave (<500 cellule/mm³) è stata di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea ed astenia. La gravità degli eventi avversi con docetaxel aumenta quando docetaxel è somministrato in combinazione con altri agenti chemioterapici.

Per la combinazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale ≥ 10%. Vi è stato un aumento dell’incidenza di eventi avversi gravi (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs 23%) nel braccio trattato in associazione a trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.

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Per l’associazione a capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati correlati al trattamento più frequenti (≥ 5%) osservati in uno studio clinico di fase III nei pazienti con tumore della mammella dopo fallimento della terapia con antracicline (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina).

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate frequentemente con docetaxel:

Patologie del sistema nervoso

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione del dosaggio (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Sintomi neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Gli eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate generalmente di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da eruzioni cutanee, incluse quelle localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, spesso associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Con minore frequenza sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni seguite da desquamazione, che raramente hanno richiesto la sospensione temporanea o definitiva della terapia con docetaxel (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Gravi alterazioni dell’unghia sono state caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, talvolta dolore e onicolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi e caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento e secchezza della pelle, flebite o stravaso, nonché aumento della permeabilità della vena.

La ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi di versamento pleurico, effusione pericardica, ascite e aumento ponderale. L’edema periferico generalmente inizia alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento ponderale di 3 kg o oltre.

La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e intensità (vedere il paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario

Le reazioni da ipersensibilizzazione si sono generalmente manifestate entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e sono state di solito di grado da lieve a moderato. I sintomi riportati con maggiore frequenza sono stati vampate di calore, eruzioni cutanee con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o eruzione cutanea/eritema generalizzato (vedere il paragrafo 4.4)

Docetaxel per infusione 100 mg/m² in monoterapia:

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti Effetti indesiderati non comuni ≥ 0,1 a < 1% dei pazienti
Esami diagnostici Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<5%); Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<4%); Aumento di AST G3/4 (<3%); Aumento di ALT G3/4 (<2%);
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,7%) Insufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3: 76,4%); Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febbrile Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica(G3: 4,1%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave 0,07%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea (grave 2,7%)
Patologie gastrointestinali Stomatite (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%); Nausea (G3/4: 4%); Vomito (G3/4: 3%) Costipazione (grave: 0,2%); Dolore addominale (grave: 1%); Emorragia gastrointestinale (grave: 0,3%) Esofagite (grave: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; Reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); Alterazioni ungueali (grave: 2,6%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (grave: 1,4%) Artralgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 5,7%; incluse sepsi e polmonite, letali nell’1,7%) Infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)
Patologie vascolari Ipotensione; Upertensione; Emorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Ritenzione di liquidi (grave: 6,5%); Astenia (grave: 11,2%); Dolore Reazioni al sito di infusione; Dolore al torace di tipo non cardiaco (grave: 0,4%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 5,3%)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4.

Patologie del sistema nervoso

Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo il trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee sono state reversibili entro 21 giorni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La dose cumulativa media all’interruzione della terapia è stata superiore a 1.000 mg/m² e il tempo medio di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (intervallo 0-42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a grave è ritardata (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose media cumulativa: 489,7 mg/m²); tuttavia, in alcuni pazienti è stata riportata durante i primi cicli di terapia.

Docetaxel per infusione 75 mg/m² in monoterapia

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti
Esami diagnostici Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<2%)
Patologie cardiache Aritmia (non grave)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 54,2%); Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%) Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica(G3/4: 0,8%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%);
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 3,3%); Stomatite (G3/4: 1,7%); Vomito (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/1,7%); Costipazione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; Reazioni cutanee (G3/4: 0,8%) Alterazioni ungueali (grave: 0,8%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 5%)
Patologie vascolari Ipotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 12,4%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,8%); Dolore
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (non grave)

Docetaxel per infusione 75 mg/m² in associazione a doxorubicina

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti Effetti indesiderati non comuni ≥ 0,1 a < 1% dei pazienti
Esami diagnostici Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<2,5%); Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<2,5%); Aumento di AST G3/4 (<1%); Aumento di ALT G3/4 (<1%);
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca; aritmia (non grave)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 91,7%); Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febbrile; Trombocitopenia (G4: 0,8%)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica(G3: 0,4%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 5%); Stomatite (G3/4: 7,8%); Diarrea (G3/4: 6,2%); Vomito (G3/4: 5%); Costipazione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; Alterazioni ungueali (grave: 0,4%); Reazioni cutanee (non gravi)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 7,8%)
Patologie vascolari Ipotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 8,1%); Ritenzione di liquidi (grave: 1,2%); Dolore Reazioni al sito di infusione
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,2%)

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a cisplatino

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti Effetti indesiderati non comuni ≥ 0,1 a < 1% dei pazienti
Esami diagnostici Aumento di bilirubina ematica G3/4 (2,1%); Aumento di ALT G3/4 (1,3%) Aumento di AST G3/4 (0,5%); Aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (0,3%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,7%) Insufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 51,5%); Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4: 0,5%) Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica(G3: 3,7%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 9,6%); Vomito (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Stomatite (G3/4: 2%) Costipazione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; Alterazioni ungueali (grave: 0,7%); Reazioni cutanee (G3/4: 0,2%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (grave:0,5%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 5,7%)
Patologie vascolari Ipotensione (G3/4: 0,7%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 9,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,7%); Febbre G3/4: 1,2%) Reazioni al sito di infusione; Dolore
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 2,5%)

Docetaxel per infusione 100 mg/m² in associazione a trastuzumab

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti
Esami diagnostici Aumento ponderale
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 32%); neutropenia febbrile (che include neutropenia associata a febbre e uso di antibiotici) o sepsi neutropenica
Patologie del sistema nervoso Parestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione; congiuntivite
Patologie respiratorie, toraciche e medistiniche Epistassi; dolore faringolaringeo; rinofaringite; dispnea; tosse; rinorrea
Patologie gastrointestinali Nausea; diarrea; vomito; costipazione; stomatite; dispepsia; dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo alopecia; eritema; eruzione cutanea; alterazioni ungueali
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia; artralgia; dolore alle estremità; dolore osseo; dolore alla schiena
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie vascolari Linfoedema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia; edema periferico; piressia; fatica; infiammazione delle mucose; dolore; sindrome parainfluenzale; dolore al torace; brividi Letargia
Disturbi psichiatrici Insonnia

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con trastuzumab rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia. Nel braccio di docetaxel in combinazione con trastuzumab, il 64% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto antracicline come terapia adiuvante rispetto al 55% dei pazienti nel braccio di docetaxel in monoterapia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: la tossicità ematologica era aumentata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelli trattati con docetaxel in monoterapia (neutropenia di grado 3/4 nel 32% verso 22%, secondo i criteri NCI-CTC). Si noti che questo è probabilmente una sottovalutazione poiché, è risaputo che docetaxel, da solo, ad un dosaggio di 100 mg/m² causa neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel76%, in base al nadir della conta ematica. L’incidenza della neutropenia febbrile/ sepsi neutropenica era aumentata anche nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (il 23% verso il 17% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia).

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a capecitabina

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti
Esami diagnostici Calo ponderale; Aumento di bilirubina ematica G3/4 (9%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%) Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia (G3/4: <1%); Parestesia (G3/4: <1%) Vertigini; Cefalea (G3/4: <1%); Neuropatia periferica
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione
Patologie respiratorie, toraciche e medistiniche Dolore faringolaringeo (G3/4:2%) Dispnea (G3/4: 1%); Tosse (G3/4: <1%); Epistassi (G3/4: <1%)
Patologie gastrointestinali Stomatite (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Nausea (G3/4: 6%); Vomito (G3/4: 4%); Costipazione (G3/4: 1%); Dolore addominale (G3/4: 2%); Dispepsia Dolore addominale superiore; Secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome mano-piede (G3/4:24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alterazioni ungueali (G3/4: 2%) Dermatite; Rash eritematoso (G3/4: <1%); Scolorimento delle unghie; Onicolisi (G3/4: 1%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1%) Dolore alle estremità (G3/4:<1%); Dolore alla schiena (G3/4: 1%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 1%); Diminuzione dell’appetito Disidratazione (G3/4: 2%)
Infezioni ed infestazioni Candidosi orale (G3/4 < 1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (G3/4: 3%); Piressia (G3/4: 1%); Fatica/debolezza (G3/4: 5%); Edema periferico (G3/4: 1%) Letargia; dolore

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a prednisone o prednisolone

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti
Patologie cardiache Disfunzione della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia (G3/4: 4,9%) Trombocitopenia (G3/4: 0,6%); Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica(G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%) Neuropatia motoria periferica(G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione (G3/4: 0,6%)
Patologie respiratorie, toraciche e medistiniche Epistassi (G3/4: 0%); Dispnea (G3/4: 0,6%); Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Stomatite/ faringite (G3/4:0,9%); Vomito (G3/4: 1,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; Alterazioni ungueali (non grave) Rash esfoliativo (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 0,6%)
Infezioni ed infestazioni Infezioni (G3/4: 3,3%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Fatica (G3/4: 3,9%); Ritenzione di liquidi (grave:0,6%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti Effetti indesiderati non comuni ≥ 0,1 a < 1% dei pazienti
Indagini diagnostiche Aumento o diminuzione ponderale(G3/4: 0,3%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,1%); Insufficienza cardiaca congestizia
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (G3/4: 4,3%); Neutropenia (G3/4: 65,5%); Trombocitopenia (G3/4: 2,0%); Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso Disgeusia (G3/4: 0,7%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%); Neuropatia corticale(G3/4: 0,3 %); Neuropatia cerebellare (G3/4: 0,1%) Sincope (G3/4: 0%);
Patologie dell’occhio Alterazione della lacrimazione (G3/4:0,1%); Congiuntivite (G3/4:0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche e medistiniche Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 5,1%); Stomatite (G3/4:7,1%); Vomito (G3/4: 4,3%); Diarrea (G3/4: 3,2%); Costipazione (G3/4: 0,4%) Dolore addominale (G3/4: 0,5%) Colite/ enterite/ perforazione intestinale diffusa
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; Tossicità cutanea (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0,8%); Artralgia (G3/4: 0,4%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 2,2%);
Infezioni ed infestazioni Infezioni (G3/4: 3,2%); Infezione neutropenica. Non ci sono state morti per setticemia.
Patologie vascolari Vasodilatazione (G 3/4:0.9%) Ipotensione (G3/4: 0%) Flebiti (G3/4: 0%) Linfoedema (G3/4: 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (G3/4:11%) Febbre (G3/4:1.2%) Edema periferico (g3/4: 0.4%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,1%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea

Patologie cardiache

E’ stata riportata anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (2,3% a 70 mesi di follow-up medio).

Un paziente per ciascun gruppo di trattamento è deceduto per insufficienza cardiaca.

Patologie del sistema nervoso

Si è osservata neuropatia sensoriale periferica ad un follow-up medio di 55 mesi, in 9 dei 73 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Si è osservata alopecia ad un follow-up medio di 55 mesi, in 22 dei 687 pazienti che avevano manifestato alopecia alla fine della chemioterapia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Si è osservato edema periferico ad un follow-up medio di 55 mesi in 18 di 112 pazienti che avevano manifestato edema periferico alla fine della chemioterapia.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Si è osservata amenorrea ad un follow-up medio di 55 mesi, in 133 delle 233 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia.

Docetaxel per infusione 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dell’adenocarcinoma gastrico.

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 1,0%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica(G3/4: 8,7%); Vertigini (G3/4: 2,3%); Neuropatia motoria periferica(G3/4: 1,3%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione (G3/4: 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto Insufficienza dell’udito (G3/4: 0%);
Patologie gastrointestinali Diarrea (G3/4: 19,7%); Nausea (G3/4: 16%); Stomatite (G3/4: 23,7%); Vomito (G3/4: 14,3%) Costipazione (G3/4: 1,0%) Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%) ; Esofagite/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,7%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4: 11,7%) Rash con prurito (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,7%); Esfoliazione cutanea (G3/4: 0%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 11,7%)
Infezioni ed infestazioni Infezione neutropenia; Infezioni (G3/4: 11,7%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4: 19,0%); Febbre G3/4: 2,3%); Ritenzione di liquidi (grave/ mortale: 1%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,7%)

Patologie del sistema emolinfopietico

La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate nel 17,2% e nel13,5% dei pazienti rispettivamente, a prescindere dall’uso del G-CSF. Il G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti che hanno ricevuto in profilassi G-CSF, nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti senza la profilassi con G-CSF (vedere il paragrafo 4.2).

Docetaxel per infusione 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento del tumore della testa e del collo

• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti Effetti indesiderati non comuni ≥ 0,1 a < 1% dei pazienti
Esami diagnostici Aumento ponderale
Patologie cardiache Ischemia miocardica(G3/4: 1,7%) Aritmia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anemia (G3/4: 9,2%); Trombocitopenia (G3/4: 5,2%); Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso Disgeusia/ parosmia; Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6%) Vertigini
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione; Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Insufficienza dell’udito
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 0,6%); Stomatite (G3/4:4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vomito (G3/4: 0,6%); Costipazione; esofagite/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,6%); Dolore addominale; Dispepsia; Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,6%);
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; (G3/4: 10,9%); Rash con prurito; Pelle secca; Esfoliazione cutanea (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 0,6%);
Infezioni ed infestazioni Infezioni (G3/4: 6,3%); Infezione neutropenica.
Patologie vascolari Patologie venose (G3/4: 0.6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4:3.4%); Piressia (G3/4:0.6%); Ritenzione di fluidi; Edema;
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (non grave)

• Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Classificazione sistemica organica di MedDRA Effetti indesiderati molto comuni ≥ 10% dei pazienti Effetti indesiderati comuni ≥ 1 a < 10% dei pazienti Effetti indesiderati non comuni ≥ 0,1 a < 1% dei pazienti
Indagini diagnostiche Calo ponderale Aumento ponderale
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 2,0%) Ischemia miocardica
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso Disgeusia/ parosmia (G3/4: 0,4%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%) Vertigini (G3/4: 2,0%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie dell’occhio Maggiore lacrimazione Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Insufficienza dell’udito (G3/4: 1,2%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 13,9%); Stomatite (G3/4: 20,7%); Vomito (G3/4: 8,4%); Diarrea (G3/4: 6,8%); Esofagite/ disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%); Costipazione (G3/4: 0.4%) Dispepsia (G3/4: 0,8%); Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%); Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4: 4,0%); Rash con prurito Pelle secca; Desquamazione
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0.4%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 12.0%);
Infezioni e infestazioni Infezioni(G3/3.6.0%); Infezione neutropenica
Tumori benigmi,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Dolore tumorale (G3/4:1.2%)
Patologie vascolari Disordini venosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4:4.0%); Piressia (G3/4:3.6%); Ritenzione di fluidi;(G3/4:1.2%) Edema(G3/4:1.2%);
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità

Esperienza post-marketing

Patologie cardiache

Sono stati segnalati casi rari di infarto del miocardio.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. Inoltre è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (CID) spesso in associazione a sepsi o insufficienza multiorganica.

Patologie del sistema nervoso

Dopo la somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Queste reazioni si manifestano talvolta durante l’infusione del medicinale.

Patologie dell’occhio

Si sono manifestati tipicamente durante l’infusione del farmaco casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione a reazioni di ipersensibilità.

Queste manifestazioni si sono rivelate reversibili dopo interruzione dell’infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, così come casi di ostruzione del dotto lacrimale in seguito ad un’eccessiva lacrimazione.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Rari casi di ototossicità, insufficienza dell’udito e/o perdita dell’udito sono stati riportati.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti a radioterapia concomitante.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari casi di disidratazione in seguito a disturbi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite ed enterocolite neutropenica. Inoltre, sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati con docetaxel casi di lupus eritematoso cutaneo e di eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi, altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Con docetaxel sono stati riportati cambiamenti del tipo sclerodermico, preceduti generalmente da linfedema periferico.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Sono stati riportati casi molto rari di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando il docetaxel è stato somministrato in associazione ad altri agenti chemioterapici e/o radioterapia.

Patologie vascolari

Raramente sono stati riportati eventi tromboembolici venosi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raramente sono stati segnalati fenomeni di richiamo di radiazione. La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Sono stati riportati di rado casi di disidratazione ed edema polmonare.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, alcuni dei quali fatali.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche preesistenti.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente dovrebbe essere tenuto in un’unità specializzata e le funzioni vitali attentamente monitorate. In caso di sovradosaggio, si può verificare un’acutizzazione degli eventi avversi. Le complicazioni principali previste in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite.

Somministrare a questi pazienti G- CSF subito dopo aver scoperto l’episodio di sovradosaggio. Si dovranno intraprendere ulteriori misure sintomatiche, secondo necessità.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: tassani alcaloidi di piante e altri prodotti naturali, codice ATC: L01CD 02

Dati preclinici

Docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l’aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera.

Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.

In vitro, docetaxel ha dimostrato spezza il sistema microtubulare cellulare, che è essenziale per le funzioni vitali della cellula, quali la mitosi e l’interfase.

Docetaxel in vitro è citotossico verso varie linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge elevate concentrazioni intracellulari con una permanenza prolungata. Inoltre, esso è attivo su alcune, ma non tutte, linee cellulari che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata da un gene di multiresistenza ai farmaci. In vivo, docetaxel possiede un ampio spettro di azione sperimentale nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati, a prescindere dallo schema posologico.

Dati clinici

Tumore della mammella

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Docetaxel per infusione in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide:terapia adiuvante

I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto sostengono l’uso di docetaxel per la terapia adiuvante dei pazienti affetti da tumore della mammella linfonodo positivo operabile e KPS≥ 80% di età compresa tra 18 e 70 anni. Dopo la stratificazione secondo il numero di linfonodi positivi (1-3, 4+), 1.491 pazienti sono stati randomizzati a ricevere docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (gruppo TAC) oppure doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (gruppo FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato tramite infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali sono stati somministrati in bolus endovenoso al giomo uno. Il G-CSF è stato somministrato come profilassi secondaria ai pazienti con neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). I pazienti del gruppo TAC hanno ricevuto una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale o antibiotici equivalenti due volte al giomo per 10 giorni iniziando dal giomo 5 di ciascun ciclo. In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, i pazienti positivi ai recettori estrogenici e/o progestinici hanno ricevuto tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. Il trattamento radiante adiuvante è stato prescritto in base alle linee guida applicabili in ogni centro partecipante ed è stato somministrato al 69% dei pazienti che hanno ricevuto TAC ed al 72% dei pazienti che hanno ricevuto FAC.

E’ stata eseguita un’analisi ad interim ad un follow-up medio di 55 mesi. La sopravvivenza libera da malattia è risultata significativamente prolungata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L’incidenza di recidiva a 5 anni è risultata ridotta nei pazienti che hanno ricevuto TAC rispetto a quelli che hanno ricevuto FAC (25% vs 32% rispettivamente), cioè una riduzione del rischio assoluto del 7% (p=0,001).

La sopravvivenza totale a 5 anni è apparsa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (87% vs 81% rispettivamente), vale a dire una riduzione del rischio di decesso assoluto del 6% (p=0,008).

Sono stati analizzati i sottogruppi di pazienti trattati con TAC secondo i principali fattori prognostici definiti a priori:

Sopravvivenza libera da malattia Sopravvivenza totale
Sottogruppo di pazienti Numero di pazienti Rapporto di rischio* 95% CI P= Rapporto di rischio* 95% CI P=
N. di linfonodi positivi Totale 1-3 4+ 745 467 278 0,72 0,61 0,83 0,59-0,88 0,46-0,82 0,63-1,08 0,001 0,0009 0,17 0,70 0,45 0,94 0,53-0,91 0,29-0,70 0,66-1,33 0,008 0,0002 0,72

*il rapporto di rischio inferiore ad 1 indica che TAC associato ad una sopravvivenza prolungata priva di malattia e ad una sopravvivenza totale maggiori di FAC .

Nell’analisi ad interim non è stato dimostrato il vantaggio di TAC nei pazienti con 4 o più linfonodi (37% della popolazione). L’efficacia sembra essere meno evidente rispetto ai pazienti con 1-3 linfonodi positivi. Il rapporto rischio/beneficio non è stato completamente definito nei pazienti con 4 o più linfonodi positivi a questo stadio di analisi.

Docetaxel per infusione in monoterapia

Due studi comparativi randomizzati di fase III sono stati condotti con docetaxel, ad un dosaggio e regime raccomandati di 100 mg/m² ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento del trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.

Nei pazienti la cui terapia con alchilanti non era stata efficace, docetaxel è stato raffrontato a doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Senza influenzare il tempo complessivo di sopravvivenza (docetaxel 15 mesi vs doxorubicina 14 mesi, p=0,38) o il tempo di progressione (docetaxel 27 settimane vs doxorubicina 23 settimane; p=0,54), docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% vs 37%, p=0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane vs 23 settimane, p=0,007). Tre pazienti trattati con docetaxel (2%) hanno dovuto interrompere la terapia a causa di ritenzione di liquidi, mentre 15 pazienti trattati con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità cardiaca (tre decessi per insufficienza cardiaca congestizia).

Nei pazienti nei quali la terapia a base di antracicline non ha avuto successo, docetaxel è stato confrontato con la combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% vs 12%, p<0,0001), prolungando il tempo di progressione della malattia (19 settimane vs 11 settimane, p=0,0004) ed allungando il tempo di sopravvivenza totale (11 mesi vs 9 mesi, p=0,01).

Nel corso di questi due studi di fase III, il profilo di sicurezza di docetaxel era in linea con il profilo di sicurezza osservato negli studi di fase II (vedere il paragrafo 4.8).

E’ stato condotto uno studio di fase III, randomizzato, multicentrico, in aperto di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato, nei pazienti in cui la terapia precedente aveva già compreso un’antraciclina. Sono stato randomizzati un totale di 449 pazienti a ricevere docetaxel in monoterapia 100 mg/m² in infusione di lora oppure paclitaxel 175 mg/m² in infusione di 3 ore. Entrambi i regimi sono stati somministrati ogni 3 settimane. Senza influenzare l’endpoint principale dello studio, cioè il tasso di risposta globale, (32% vs 25%, p=0,10), docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione medio (24,6 settimane vs 15,6 settimane; p<0,01) e la sopravvivenza media (15,3 mesi vs 12,7 mesi; p=0,03). Si sono osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).

Docetaxel in associazione a doxorubicina

Un ampio studio randomizzato di fase III è stato condotto su 429 pazienti con tumore metastatico non trattati in precedenza, che confrontava doxorubicina (50 mg/m² ) in associazione a docetaxel (75 mg/m²)(braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m² ) in associazione a ciclofosfamide (600 mg/m²)(braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giomo 1 ogni tre settimane.

• Il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente aumentato nel braccio AT rispetto a quello del braccio AC, p=0,0138. Il TTP medio è stato di 37,3 settimane (95% CI:33,4 – 42,1) nel braccio AT e di 31,9 settimane (95% CI: 27,4 – 36,0) nel braccio AC.

• La percentuale complessiva di risposta osservata è risultata significativamente maggiore nel braccio AT rispetto al braccio AC, p=0,009. Tale proporzione è corrisposta al 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) nel braccio AC.

In questo studio, il braccio AT ha mostrato una più elevata incidenza rispetto al braccio AC di neutropenia grave (90% vs 68,6%), neutropenia febbrile (33,3% vs 10%), infezioni (8% vs 2,4%), diarrea (7,5% vs 1,4%), astenia (8,5% vs 2,4%), e dolore (2,8% vs 0%). D’altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% vs 8,5%) e inoltre una maggiore incidenza di tossicità cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% vs 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 20% (13,1 % vs 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 30% (6,2% vs 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 ad insufficienza cardiaca congestizia). In entrambi i bracci, la qualità della vita valutata tramite il questionario dell’EORTC, è stata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.

Docetaxel per infusione in combinazione con trastuzumab

Docetaxel in associazione a trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico con iperespressione di HER2, i quali non avevano ricevuto precedentemente una terapia con chemioterapici per malattia metastatica. Centottantasei pazienti sono stati randomizzati a ricevere docetaxel (100 mg/m² ) con o senza trastuzumab; il 60% dei pazienti hanno ricevuto una chemioterapia adiuvante con antracicline in precedenza. Docetaxel in combinazione con trastuzumab è risultato efficace nei pazienti che avevano o non avevano ricevuto anteriormente terapia adiuvante con antracicline. L’analisi principale utilizzata per determinare la positività di HER2 in questo studio pivotale è stata l’immunoistochimica (IHC). In un numero inferiore di pazienti è stato utilizzato il test della fluorescenza in situ (FISH). In questo studio l’87% dei pazienti era affetto da una malattia che era IHC 3+ e il 95% dei pazienti partecipanti aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati di efficacia vengono riassunti nella tabella seguente:

Parametri Docetaxel e trastuzumab¹n=92 Docetaxel¹n=94
Tasso di risposta(95% CI) 61% (50-71) 34% (25-45)
Durata della risposta media (in mesi) (95% CI) 11,4 (9,2-15,0) 5,1 (4,4-6,2)
Tempo alla progressione TTP (in mesi) medio (95% CI) 10,6 (7,6-12,9) 5,7 (5,0-6,5)
Sopravvivenza (in mesi) media (95% CI) 30,5²(26,8-ns) 22,1²(17,6-28,9)

TTP= tempo alla progressione; “ns” indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.

¹Analisi completa (intenzione di trattare)

²Stima della sopravvivenza media

Docetaxel in combinazione con capecitabina

I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, sostengono l’impiego di docetaxel in associazione a capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento della chemioterapia citotossica, inclusa un’antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono stati assegnati per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m² due volte al giomo per 2 settimane seguite da una pausa di 1 settimana). 256 pazienti sono stati assegnati per randomizzazione al trattamento con docetaxel in monoterapia (100 mg/ m²in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza si è rivelata superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p=0,0126). La sopravvivenza media è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) verso 352 giorni (Docetaxel da in monoterapia). La risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) verso 29,7% (docetaxel in monoterapia); p = 0,0058. Il tempo di avanzamento della malattia è stato superiore nel braccio di associazione Docetaxel + capecitabina (p<0,0001). Il tempo medio alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) verso 128 giorni (docetaxel in monoterapia).

Tumore del polmone non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III, condotto su pazienti antecedentemente trattati, il tempo di progressione (12,3 settimane verso 7 settimane) e la sopravvivenza complessiva sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m² rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (MTS). La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è stata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a MTS (16%).

Nei pazienti trattati con docetaxel 75 mg/m² è stato fatto minore uso di morfina (p< 0,01), di analgesici non a base di morfina (p<0,01), di altri medicinali pertinenti (p=0,06) e di radioterapia (p<0,01) rispetto ai pazienti trattati con MTS. Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata di 6,8%, e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.

Docetaxel per infusione in associazione a platino-derivati nei pazienti mai trattati con chemioterapia

In uno studio di fase III, 1.218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV, con KPS del 70%, i quali non avevano ricevuto in precedenza chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati a docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione di 1 ora seguita immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² in 30-60 minuti ogni tre settimane (TCis), Docetaxel 75 mg/m² in infusione di 1 ora in associazione a carboplatino (AUC 6mg/ml.min) in 30-60 minuti ogni 3 settimane, oppure vinorelbina (V) 25 mg/m² somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 e seguita da cisplatino 100 mg/m², somministrato il giomo 1 del ciclo ripetuto ogni 4 settimane (VCis).

La tabella sottostante illustra i dati di sopravvivenza, tempo medio alla progressione e percentuale di risposta per due bracci dello studio:

TCis n=408 VCis n=404 Analisi statistica
Sopravvivenza globale (endpoint primario): sopravvivenza media (mesi) 11,3 10,1 Rapporto di rischio: 1,122 [97,2% IC: 0,937; 1,342]*
Sopravvivenza a 1 anno (%) 46 41 Differenza tra i trattamenti 5,4% [95% IC: -1,1;12,0]
Sopravvivenza a 2 anni (%) 21 14 Differenza tra i trattamenti: 6,2% [95% IC: 0,2; 12,3]
Tempo medio dell’avanzamento (settimane) 22,0 23,0 Rapporto di Rischio: 1,032 [95% IC: 0,876; 1,2161]
Tasso complessivo di risposta (%) 31,6 24,5 Differenza tra i trattamenti: 7,1% [95% IC: 0,7; 13,5]

*: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione del trattamento), sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.

Gli obiettivi secondari hanno compreso variazione nel dolore, classificazione complessiva della qualità della vita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare (Lung Cancer Symptom Scale) e cambiamento nel Karnofsky performance status. I risultati di questi obiettivi hanno confermato i risultati degli obiettivi primari.

Per l’associazione docetaxel/ carboplatino, non è stato possibile dimostrare né l’equivalenza né la non-inferiorità di efficacia rispetto al trattamento combinato di riferimento, VCis.

Carcinoma della prostata

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel in associazione a prednisone o prednisolone nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di Fase III. Un totale di 1.006 pazienti con KPS≥60 sono stati randomizzati nei seguenti gruppi terapeutici:

• Docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

• Docetaxel 30 mg/m² somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6settimane per un totale di 5 cicli.

Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti i 3 regimi terapeutici sono stati somministrati in associazione a prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giomo, di continuo.

I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto a coloro trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel braccio trattato con docetaxel ogni settimana non è stato statisticamente significativo rispetto al braccio di controllo trattato con mitoxantrone. I parametri di efficacia osservati nei bracci trattati con docetaxel rispetto al braccio di controllo vengono riassunti nella seguente tabella:

Endpoint Docetaxel ogni 3 settimane Docetaxel ogni settimana Motixantrone ogni 3 settimane
Numero dei pazienti 335 334 337
Sopravvivenza media (mesi) 95%CI 18,9 (17,0-21,2) 17,4 (15,7-19,0) 16,5 (14,4-18,6)
Rapporto di rischio 95% CI 0,761 (0,619-0,936) 0,912 (0,747-1,113) — —
Valore di p†* 0,0094 0,3624
Numero di pazienti 291 282 300
Tasso di risposta del PSA** (%) 95% CI 45,4 (39,5-51,3) 47,9 (41,9-53,9) 31,7 (26,4-37,3)
Valore di p†* 0,0005 <0,0001
Numero di pazienti 153 154 157
Tasso di risposta del dolore (%) 95% CI 34,6 (27,1-42,7) 31,2 (24,0-39,1) 21,7 (15,5-28,9)
Valore di p†* 0,0107 0,0798
Numero di pazienti 141 134 137
Tasso di risposta al tumore (%) 95% CI 12,1 (7,2-18,6) 8,2 (4,2-14,2) 6,6 (3,0-12,1)
Valore di p†* 0,1112 0,5853

Stratified log rank test

*Limite per significatività statistica =0,0175

**PSA: Antigene specifico della prostata

Considerando che docetaxel ha presentato ogni settimana un profilo di sicurezza leggermente migliore rispetto a docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano trarre vantaggio dalla terapia settimanale.

Non è stata rilevata una differenza statisticamente significativa per la Qualità della vita globale tra i gruppi di trattamento.

Adenocarcinoma gastrico

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, tra cui l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, in quali non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica in precedenza. Un totale di 445 pazienti con KPS>70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m² il giomo 1) in associazione a cisplatino (C) (75 mg/m² il giomo 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giomo per 5 giorni) o con cisplatino (100 mg/m² il giomo 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giomo per 5 giorni). La durata di un ciclo terapeutico è stata di 3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF. Il numero medio di cicli effettuati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il braccio TCF e di 4 (con un intervallo di 1-12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) ha rappresentato l’obiettivo primario. La riduzione di rischio alla progressione è stata del 32,1% ed è stata associata ad un TTP significativamente più lungo (p=0,0004) per il braccio TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p=0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico

Endpoint TCF n = 221 CF n = 224
Tempo medio dell’avanzamento TTP(mesi) 5,6 3,7
(95% CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47)
Rapporto di rischio 1,473
(95% CI) (1,189-1,825)
Valore di p* 0,0004
Sopravvivenza media (mesi) 9,2 8,6
(95% CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46)
valutazione a 2 anni(%) 18,4 8,8
Rapporto di rischio 1,293
(95% CI) (1,041-1,606)
Valore di p* 0,0201
Tasso complessivo di riposta (CR+PR) (%) 36,7 25,4
Valore di p 0,0106
Progressione come migliore risposta globale (%) 16,7 25,9

*Unstratified logrank test

Le analisi dei sottogruppi per età, sesso e razza hanno favorito costantemente il braccio TCF rispetto al braccio CF.

Un’analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo medio di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, sebbene se sempre a favore del regime TCF e ha evidenziato che il vantaggio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow-up.

In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui vantaggi hanno indicato un miglioramento continuo a favore del braccio TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo all’aggravamento dello stato della salute pari al 5% sul questionario QLQ-C30 (p=0,0121) ed un tempo più lungo all’aggravamento definitivo del Karnofsky performance status (p=0,0088) rispetto i pazienti trattati con CF.

Tumore della testa e del collo

• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel come chemioterapia di induzione per pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono stati valutati in uno studio di fase III, multicentrico, in aperto, randomizzato (TAX323). In questo studio, 358 pazienti non trattati in precedenza con SCCHN inoperabile e localmente avanzato e WHO performance status di 0 o 1 sono stati randomizzati in uno dei due bracci di trattamento. I pazienti del braccio docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² seguito da cisplatino (P) 75 mg/m² al giomo 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 750 mg/m²/die in infusione continua per 5 giorni. Il regime è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli nel caso di una riposta ridotta (riduzione ≥ 25% delle dimensioni del tumore con valutazione bidimensionale) osservata dopo 2 cicli. Al termine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti che non mostravano un avanzamento della malattia sono stati sottoposti a radioterapia (RT) in base alle linee guida del centro terapeutico per 7 settimane (TPF/RT). I pazienti appartenenti al braccio di riferimento hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² al giomo, seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² in infusione continua per 5 giorni. Questo regime è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli nel caso di una riposta ridotta (riduzione ≥ 25% delle dimensioni del tumore con valutazione bidimensionale) osservata dopo 2 cicli. Al termine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti che non mostravano un avanzamento della malattia sono stati sottoposti a radioterapia (RT) in base alle linee guida del centro terapeutico per 7 settimane (TPF/RT). La terapia loco regionale con radiazione è stata effettuata mediante la frazione convenzionale (1,8 Gy – 2,0 Gy una volta al giomo, 5 giorni la settimana, per un dosaggio totale di 66-70 Gy) o accelerata/ iperfrazionata (due volte al giomo con un intervallo minimo di interfrazione di 6 ore, 5 giorni la settimana). Un totale di 70 Gy è stato raccomandato per i regimi accelerati e 74 Gy per quelli iperfrazionati. La resezione chirurgica è stata consentita in seguito alla chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti nel braccio di TPF sono stati sottoposti a terapia antibiotica in profilassi con ciprofloxacina 500 mg per os due volte al giomo per 10 giorni, iniziando dal giomo 5 di ogni ciclo, o equivalente. L’obiettivo primario dello studio, la sopravvivenza priva di malattia (PFS) è risultata significativamente più lunga nel braccio di TPF rispetto al braccio di PF, p = 0,0042 (PFS media: 11,4 vs 8,3 mesi, rispettivamente) con un tempo medio di follow up di 33,7 mesi. La sopravvivenza media globale è risultata significativamente più lunga nel braccio di TPF rispetto a quello di PF (sopravvivenza complessiva media 18,6 vs 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p = 0,0128. L’efficacia dei risultati viene riportata nella tabella sottostante:

Efficacia di docetaxel nel trattamento induttivo dei pazienti con SCCHN inoperabile localmente avanzato (analisi di intenzione a trattare)

Endpoint Docetaxel +Cis + 5-FUn = 177 Cis + 5-FUn = 181
Sopravvivenza media prima di avanzamento (mesi) (95% CI) 11,4 (10,1-14,0) 8,3 (7,4-9,1)
Rapporto di rischio aggiustato (95% CI) *Valore p 0,70 (0,55-0,89) 0,0042
Sopravvivenza media (mesi) (95% CI) 18,6 (15,7-24,0) 14,5 (11,6-18,7)
Tasso di rischio (95% CI) **Valore p 0,72 (0,56-0,93) 0,0128
Migliore risposta complessiva alla chemioterapia (%) (95% CI) 67,8 (60,4-74,6) 53,6 (46,0-61,0)
***Valore p 0,006
Migliore risposta complessiva al trattamento dello studio [chemioterapia ± radioterapia] (%) (95% CI) 72,3 (65,1-78,8) 58,6 (51,0-65,8)
***Valore p 0,006
Durata media di risposta alla chemioterapia ± radioterapia (mesi) (95% CI) n = 128 15,7 (13,4-24,6) n = 106 11,7 (10,2-17,4)
Rapporto di rischio (95% CI) **Valore p 0,72 (0,52-0,99) 0,0457

Un rapporto di rischio minore di 1 favorisce docetaxel + cisplatino + 5-FU

*Modello Cox (aggiustamento per la sede primaria del tumore, stadi clinici di T e N e PSWHO)

**Logrank test

*** Chi-square test

Parametri della qualità della vita

I pazienti trattati con TPF hanno mostrato un deterioramento significativamente minore sul punteggio della salute globale rispetto a quelli trattati con PF (p = 0,01, tramite la scala EORTC QLQ-C30).

Parametri dei vantaggi clinici

La scala dello stato prestazionale, per le sottoscale di testa e collo (PSS-HN) formulate per determinare la comprensione del linguaggio, abilità di mangiare in pubblico e normalità della dieta è risultata significativamente a favore di TPF rispetto a PF.

Il tempo medio del primo deterioramento dello stato prestazionale di WHO si è rivelato significativamente più lungo nel braccio di TPF rispetto a PF. La valutazione dell’intensità del dolore è migliorata durante il trattamento per entrambi i gruppi, indicando così una gestione idonea del dolore.

• Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel come chemioterapia di induzione per pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono stati valutati in uno studio di fase III, multicentrico, in aperto, randomizzato (TAX324). In questo studio, 501 pazienti con SSCHN localmente avanzato e WHO performance status di 0 o 1 sono stati randomizzati in uno dei due bracci. La popolazione dello studio ha compreso i pazienti con malattia non operabile, pazienti con ridotta probabilità di cura chirurgica e pazienti con l’obiettivo di conservazione degli organi. La valutazione dell’efficacia e della sicurezza ha interessato esclusivamente gli obiettivi e l’esito della conservazione degli organi non è stato seguito ufficialmente. I pazienti del braccio di docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² mediante infusione endovenosa, seguita da cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato mediante infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore al giomo 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² /die in infusione continua per 4 giorni. I cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non mostravano un avanzamento della malattia sono stati sottoposti a chemioradioterapia (CRT) secondo il protocollo (TPF/CRT). I pazienti del braccio di riferimento hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² 100 mg/m² somministrato mediante infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore al giomo 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² /die in infusione continua per 5 giorni. I cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non mostravano un avanzamento della malattia sono stati sottoposti a chemioradioterapia secondo il protocollo (TPF/CRT).

I pazienti in entrambi i bracci sono stati sottoposti a CRT per 7 settimane, in seguito a chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e massimo di 8 settimane, dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giomo 22 al giomo 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia è stato somministrato carboplatino (AUC 1,5) settimanalmente con un’infusione endovenosa di un’ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata effettuata tramite strumentazione a megavoltaggio, utilizzando un frazionamento giornaliero (2 Gy al giomo, 5 giorni la settimana per 7 settimane, per un dosaggio totale di 70-72 Gy). La resezione chirurgica nella sede primaria della malattia e/o collo è stata consentita in seguito al completamento della CRT. Tutti i pazienti nel braccio di docetaxel sono stati soggetti a terapia antibiotica in profilassi. L’obiettivo primario dello studio, la sopravvivenza complessiva (OS) è risultata significativamente più lunga nel braccio di docetaxel (long-rank test, p = 0,0058) rispetto al braccio di PF (OS media: 70,6 verso 30,1 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 30% rispetto a PF (rapporto di rischio (HR) = 0,70, intervallo di confidenza del 95% (CI) = 0,54-0,90) con un follow up medio di 41,9 mesi. L’obiettivo secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio del 29% nell’avanzamento o nel decesso e un miglioramento di 22 mesi nel PFS medio (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF). Questo è stato un risultato statisticamente significativo con un HR di 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. L’efficacia dei risultati viene riportata nella tabella sottostante:

Efficacia di docetaxel nel trattamento induttivo dei pazienti con SCCHN localmente avanzato (analisi di intenzione a trattare)

Endpoint Docetaxel +Cis + 5-FUn = 255 Cis + 5-FUn = 246
Sopravvivenza media prima di avanzamento (mesi) (95% CI) 70,6 (49,0-NA) 30,1 (20,9-51,5)
Rapporto di rischio (95% CI) *Valore p 0,70 (0,54-0,90) 0,0058
Sopravvivenza media (mesi) (95% CI) Tasso di rischio (95% CI) **Valore p 35,5 (19,3-NA) 13,1 (10,6 – 20,2)
0,71 (0,56 – 0,90) 0,004
Migliore risposta complessiva (CR + PR) alla chemioterapia (%) (95% CI) 71,8 (65,8-77,2) 64,2 (57,9-70,2)
***Valore p 0,070
Migliore risposta complessiva (CR + PR) al trattamento dello studio [chemioterapia ± radioterapia] (%) (95% CI) 76,5 (70,8-81,5) 71,5 (65,5-77,1)
***Valore p 0,209

Un rapporto di rischio minore di 1 favorisce docetaxel + cisplatino + fluorouracile

*Logrank test non aggiustato

** Logrank test non aggiustato er raffronti molteplici

*** Chi-square test non aggiustato per raffronti molteplici

NA – non pertinente

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di docetaxel è stata valutata nei pazienti con tumore dopo la somministrazione di 20-115 mg/m² negli studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivita per le fasi α, β e γ rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1 ore. La fase tardiva è dovuta in parte al ritomo relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. In seguito alla somministrazione di 100 mg/m² per infusione di un’ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 mcg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h. mcg/ml. I valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state sono risultati rispettivamente 21 1/h/m²e 113 l. La variazione interindividuale della clearance corporea totale è stata di circa il 50%. Docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto su tre pazienti con tumore. Docetaxel è stato eliminato sia nelle urine che nelle feci tramite ossidazione mediata dal citocromo P 450 del gruppo estere tert- butilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l’80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e 3 metaboliti minori inattivi e quantità molto ridotte di prodotto immodificato.

Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito con docetaxel su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello sono stati molto vicini a quelli stimati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non viene alterata dall’età o dal sesso del paziente. In un numero ridotto di pazienti (n=23) con dati biochimici che suggerivano una lieve e moderata disfunzione epatica (ALAT, ASAT ≥ 1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ≥ 2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è scesa in media del 27% (vedere il paragrafo 4.2). La clearance di docetaxel non viene modificata nei pazienti con ritenzione di liquidi lieve o moderata. Non vi sono dati disponibili su pazienti con ritenzione di liquidi grave.

Quando usato in associazione, docetaxel non modifica la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non viene influenzata dalla loro co-sommministrazione.

Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5-DFUR.

La clearance di docetaxel nella terapia in associazione a cisplatino è stata simile a quella osservata in monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato subito dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.

La somministrazione associata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica dei singoli farmaci.

L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione con desametasone standard è stato studiato in 42 pazienti. Nessun effetto di prednisone è stato osservato sulla farmacocinetica di docetaxel.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La potenzialità cancerogenica di docetaxel non è stata studiata.

Docetaxel si è dimostrato mutageno nel test in vitro di aberrazione cromosomiale in cellule CHO-K1 e nel test del micronucleo nel topo in vivo. Tuttavia non è mutageno nel test di Ames o nella determinazione di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono coerenti con l’attività farmacologica di docetaxel.

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Le reazioni avverse sugli organi genitali maschili, osservate nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può danneggiare la fertilità maschile.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Flaconcino concentrato:

polisorbato 80,

acido citrico anidro (per l’aggiustamento del pH).

Flaconcino solvente:

macrogol 400,

acqua per preparazioni iniettabili.

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

• 2 anni

• Soluzione premiscelata: la soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica della soluzione per un periodo di 8 ore, se conservata tra 2° C e 8° C e 20° C e 25° C.

• Soluzione per infusione: la stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione è stata dimostrata per un periodo di 24 ore, se conservata tra 2° C e 8° C e 20° C e 25° C, quando diluita con 250 mL di sacca non-PVC o flacone contenente soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) o cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere utilizzato immediatamente. Se non usato subito, l’utente avrà la responsabilità di determinare i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso, che non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura di 2° C e 8° C, a meno che la diluizione è avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C o inferiore ai 2° C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non refrigerare o congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Ogni blister contiene:

• un flaconcino monodose di concentrato, e

• un flaconcino monodose di solvente.

Flaconcino di docetaxel 20 mg concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 5 ml e tappo in gomma fluorotec plus con capsula rossa rimovibile.

Flaconcino di solvente

Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 5 ml e tappo in gomma grigia in clorobutile con capsula rossa rimovibile .

Flaconcino di docetaxel 80 mg concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 15 ml e tappo in gomma fluorotec plus con capsula rossa rimovibile.

Flaconcino di solvente

Flaconcino in vetro chiaro Tipo I da 15 ml e tappo in gomma grigia in clorobutile con capsula rossa rimovibile.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Docetaxel per infusione è un agente antineoplastico e, come gli altri prodotti potenzialmente tossici, si deve usare cautela durante la manipolazione e la preparazione delle soluzioni di docetaxel per infusione. Si raccomanda l’uso di guanti.

Se docetaxel in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se docetaxel in forma concentrata, prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Informazioni di sovrariempimento

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Flaconcino di docetaxel 20 mg concentrato per infusione

Questo flaconcino contiene una soluzione di docetaxel in 0,5 ml di polisorbato 80 ed una concentrazione di 40 mg/ml (volume di riempimento: 26,4 mg/0,66 ml). Questo volume di riempimento è stato stabilito durante lo sviluppo di docetaxel per infusione al fine di compensare la perdita di liquido durante la preparazione della soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all’adesione alle pareti del flaconcino ed allo “spazio morto”. Questo sovrariempimento garantisce che dopo la diluizione con la quantità dichiarata di solvente accluso (vedere (a) sotto), ci sia un volume minimo estraibile prediluito di 2 ml contenente 10 mg/ml di docetaxel che corrisponde alla quantità dichiarata in etichetta di 20 mg per flaconcino.

Flaconcino di solvente

Il flaconcino di solvente contiene una soluzione al 13% (w/v) di macrogol 400 in acqua per preparazioni iniettabili (volume di riempimento: 2,40 ml). 2,0 ml di solvente vengono aspirati in maniera asettica e aggiunti al contenuto del flaconcino di solvente a quello di docetaxel 20 mg, concentrato per soluzione per infusione (volume di riempimento: 0,66 ml). Ciò assicura l’ottenimento di una soluzione premiscelata di 2,66 contenente 26,4 mg di docetaxel con una concentrazione di 10 mg/ml di docetaxel.

Flaconcino di docetaxel 80 mg concentrato per infusione

Questo flaconcino contiene una soluzione di docetaxel in 2 ml di polisorbato 80 ed una concentrazione di 40 mg/ml (volume di riempimento: 96 mg/2,40 ml). Questo volume di riempimento è stato stabilito durante lo sviluppo di docetaxel per infusione al fine di compensare la perdita di liquido durante la preparazione della soluzione prediluita dovuta alla formazione di schiuma, all’adesione alle pareti del flaconcino ed allo “spazio morto”. Questo sovrariempimento garantisce che dopo la diluizione con la quantità dichiarata di solvente accluso (vedere (a) sotto) ci sia un volume minimo estraibile prediluito di 8 ml, contenente 10 mg/ml di docetaxel che corrisponde alla quantità dichiarata in etichetta di 80 mg per flaconcino.

Flaconcino di solvente

Il flaconcino di solvente contiene una soluzione al 13% (w/v) di macrogol 400 in acqua per preparazioni iniettabili (volume di riempimento: 7,60 ml). 7,2 ml di solvente vengono aspirati in maniera asettica e aggiunti al contenuto del flaconcino di solvente a quello di docetaxel 80 mg, concentrato per soluzione per infusione (volume di riempimento: 2,40 ml). Ciò assicura l’ottenimento di una soluzione premiscelata di 9,6 contenente 96 mg di docetaxel con una concentrazione di 10 mg/ml di docetaxel.

Preparazione per somministrazione endovenosa

a) Preparazione di docetaxel in forma prediluita (10 mg docetaxel/ml)

Estrarre il flaconcino del prodotto e il flaconcino del solvente dalla confezione. Prima di iniziare la ricostituzione, assicurarsi che la temperatura del prodotto sia di 25° C, il che può essere ottenuto mediante metodi adatti.

Usando una siringa con ago da 20 gauge, aspirare 2,0 ml del flaconcino di solvente per il flaconcino di docetaxel 20 mg in asepsi, capovolgendo parzialmente il flaconcino.

Usando una siringa con ago da 20 gauge, aspirare 7,2 ml del flaconcino di solvente per il flaconcino di docetaxel 80 mg in asepsi, capovolgendo parzialmente il flaconcino.

Iniettare con cura l’intero contenuto della siringa nel corrispondente flaconcino di docetaxel, facendo attenzione a non generare una quantità eccessiva di schiuma. Aggiungere il solvente lentamente sull’intera superficie del prodotto. Non versare la soluzione solo su un punto. Aggiungere il contenuto lentamente in modo che l’intero prodotto venga a contatto con il solvente attraverso il movimento circolare nel flaconcino del prodotto.

Rimuovere la siringa e l’ago. Mescolare la soluzione, agitando il flaconcino con cura ponendolo in posizione orizzontale in modo da generare una quantità minima di schiuma. Non agitare vigorosamente, poiché può generare una quantità eccessiva di schiuma che può interferire con il processo di miscelazione. Mescolare la soluzione per almeno 45 secondi, continuando qualora la soluzione non appaia chiara.

Lasciare riposare il flaconcino di soluzione prediluita per 5 minuti a temperatura ambiente (inferiore a 25° C) e quindi controllare che la soluzione risulti chiara e omogenea (la formazione di schiuma è normale anche dopo 5 minuti a causa del contenuto di polisorbato 80 nella formulazione).

Aspirare la soluzione usando una siringa con ago da 20 gauge. La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione, anche se è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica di detta soluzione per un periodo di 8 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8° C o tra 20° C e 25° C

b) Preparazione della soluzione per infusione

Per ottenere la dose richiesta per il paziente possono essere necessari più flaconcini di soluzione prediluita. Sulla base della dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml di docetaxel da un numero appropriato di flaconcini di soluzione prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago. Ad esempio per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14 ml di soluzione prediluita di docetaxel.

Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca o flacone di 250 ml contenenti una soluzione glucosata di 50 mg/ml (5%) o soluzione fisiologica 9 mg/ml (0.9 %).

Nel caso in cui sia necessaria una dose di docetaxel superiore a 200 mg, utilizzare un volume maggiore di soluzione da infusione in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml.

Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio.

La soluzione per infusione di docetaxel deve essere utilizzata entro 24 ore, quando conservata ad una temperatura tra 2°C e 8°C e tra 20°C e 25°C ed in normali condizioni di luce. Docetaxel deve essere somministrato sotto forma di infusione della durata di 1 ora, in asepsi.

Come per tutti i prodotti per uso parenterale, la soluzione prediluita e la soluzione perfusionale di docetaxel deve essere esaminata visivamente prima dell’uso, le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.

Smaltire il materiale di scarto secondo le procedure ospedaliere applicabili agli agenti citotossici in conformità delle normative locali sullo smaltimento del materiale pericoloso.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,

Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

“200 mg concentrato e solvente per soluzione per infusione”, 1 flaconcino in vetro monodose concentrato + 1 flaconcino in vetro monodose solvente – A.I.C. n.: 040704013/M

“80 mg concentrato e solvente per soluzione per infusione”, 1 flaconcino in vetro monodose concentrato + 1 flaconcino in vetro monodose solvente – A.I.C. n.: 040704025/M

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Luglio 2011

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Docetaxel accord 160 mg/8 ml concentrato per soluzione per infus – Inf 160 mg/8 ml
  • Docetaxel accord 20 mg/ml – Inf 20 mg/ml
  • Docetaxel accord 80 mg/4 ml concentrato per soluzione per infusi – Inf 80 mg/4 ml
  • Docetaxel actavis 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusio – Inf 140 mg 7 ml
  • Docetaxel hospira – Inf 20 mg 2 ml
  • Docetaxel ratiopharm 20 mg/ml concentrato per soluzione per infu – Inf fl 20 mg 1 ml
  • Docetaxel sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusion – Inf 160 mg 16 ml
  • Taxceus 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – Inf 1 fl 4 ml 20 mg/ml

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