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frecanstal 1 5 mg 5 mg cp rm 15 cp in blister pvc al

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

frecanstal 1 5 mg 5 mg cp rm 15 cp in blister pvc al: ultimo aggiornamento pagina: 14/11/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Frecanstal

1,5 mg/5 mg compresse a rilascio modificato Frecanstal

1,5 mg/10 mg compresse a rilascio modificato

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Una compressa contiene 1,5 mg di indapamide e 6,935 mg di amlodipina besilato equivalente a 5 mg di amlodipina.

Una compressa contiene 1,5 mg di indapamide e 13,87 mg di amlodipina besilato equivalente a 10 mg di

amlodipina.

Eccipiente con effetti noti: 104,5 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa a rilascio modificato.

Compressa a rilascio modificato, bianca, rotonda, rivestita con film, a doppio strato, di 9 mm di diametro con <.. image removed ..> inciso su un lato.

Compressa a rilascio prolungato, rosa, rotonda, rivestita con film, a doppio strato, di 9 mm di diametro con

<.. image removed ..> inciso su un lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Frecanstal è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale, in pazienti già controllati con indapamide e amlodipina somministrati contemporaneamente alla stessa dose.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Una compressa al giorno come dose singola, da assumere preferibilmente al mattino, da deglutire intera con acqua, senza masticare.

L’associazione in dose fissa non è idonea per la terapia iniziale.

Se è richiesta una modifica della posologia, deve essere fatta una titolazione dei singoli componenti. Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Frecanstal nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafì 4.3 e 4.4)

Il trattamento è controindicato in caso di grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

In pazienti con danno renale di entità da lieve a moderata, non è necessario un adattamento della dose.

Pazienti anziani(vedere paragrafi 4.2 e 5.2):

I pazienti anziani possono essere trattati con Frecanstal sulla base della funzionalità renale.

Pazienti con danno epatico (vedere paragrafì 4.3 e 4.4)

Il trattamento è controindicato in caso di grave danno epatico.

Non sono stati stabiliti dosaggi specifici di amlodipina in pazienti con danno epatico di entità da lieve a moderata; pertanto la selezione del dosaggio deve essere effettuata con cautela e bisogna iniziare dal dosaggio più basso (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Somministrazione orale.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

ipersensibilità ai principi attivi, alle altre sulfonamidi, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min)

encefalopatia epatica o grave danno della funzionalità epatica

ipopotassiemia

allattamento

ipotensione grave

shock (incluso lo shock cardiogeno)

ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es., stenosi aortica di grado elevato)

insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Avvertenze speciali

Encefalopatia epatica:

In caso di funzionalità epatica compromessa, i diuretici tiazido-simili possono causare encefalopatia epatica, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico. Se ciò dovesse accadere, e a causa della presenza di indapamide, la somministrazione di Frecanstal deve essere immediatamente interrotta.

Fotosensibilità:

Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati evidenziati con tiazidi e diuretici tiazido-simili (vedere paragrafo 4.8). Nel caso si manifestasse una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, questo dovrà essere interrotto. In caso si ritenesse comunque necessaria la ri-somministrazione del diuretico, dovranno essere sottoposte a protezione le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA.

Precauzioni d’impiego

Crisi ipertensive:

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nelle crisi ipertensive non sono state stabilite.

Acqua e bilanciamento elettrolitico:

Natriemia:

Deve essere controllata prima di iniziare la terapia e, successivamente, ad intervalli regolari. Qualsiasi terapia diuretica può provocare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. Poiché la diminuzione della natriemia può inizialmente essere asintomatica, è pertanto essenziale un regolare controllo della stessa, che deve essere ancora più frequente nei pazienti anziani e nei pazienti cirrotici (vedere paragrafì 4.8 e 4.9).

Potassiemia:

La deplezione di potassio con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e simili. Il rischio di insorgenza di una ipopotassiemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuto soprattutto nelle popolazioni a rischio, quali, soggetti anziani, quelli denutriti e/o politrattati, i pazienti cirrotici con edema e ascite, con malattie coronariche e con insufficienza cardiaca. In tali situazioni, l’ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei composti digitalici e il rischio di aritmie.

Sono a rischio anche i soggetti che presentano un intervallo QT lungo, sia di origine congenita che iatrogena. L’ipopotassiemia, come anche la bradicardia, è quindi un fattore predisponente all’insorgenza di gravi aritmie, in particolare le torsioni di punta, potenzialmente fatali.

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In tutte le condizioni sopra descritte, si richiede un controllo più frequente della potassiemia. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato durante la prima settimana dall’inizio del trattamento. L’accertamento di unaipopotassiemia ne richiede la correzione.

Calcemia:

Tiazide e diuretici tiazido-simili possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia. Una ipercalcemia accertata può essere secondaria ad un precedente iperparatiroidismo non diagnosticato.

Il trattamento deve essere interrotto prima di controllare la funzionalità paratiroidea.

Glicemia:

Per la presenza di indapamide, il controllo della glicemia è importante nei pazienti diabetici, soprattutto in presenza di ipopotassiemia.

Insufficienza cardiaca:

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, su pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe III e IV NYHA), il gruppo trattato con amlodipina ha evidenziato un maggiore numero di casi di edema polmonare rispetto al placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e della mortalità.

Funzionalità renale:

Tiazide e diuretici tiazido-simili sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente danneggiata (livelli plasmatici di creatinina sotto il livello di 25 mg/l, cioè 220 µmol/l nell’adulto). Nel soggetto anziano, la creatininemia deve essere adattata in funzione dell’età, del peso e del sesso.

L’ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all’inizio della terapia, induce una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un incremento dell’urea ematica e della creatinina plasmatica. Questa transitoria insufficienza renale funzionale è senza conseguenze nei soggetti con funzionalità renale normale, ma può aggravare una preesistente insufficienza renale.

Amlodipina può essere usata a dosaggi normali in pazienti con insufficienza renale. Il grado di compromissione renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina non è dializzabile.

L’effetto dell’associazione contenuta in Frecanstal non è stato testato nella disfunzione renale. In casi di danno renale, le dosi di Frecanstal devono rispettare quelle dei singoli componenti come se 3assunti singolarmente.

Uricemia:

Per la presenza di indapamide, nei pazienti iperuricemici la tendenza agli attacchi di gotta può risultare aumentata.

Funzione epatica:

L’emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori di AUC sono più alti nei pazienti con funzionalità epatica compromessa; per tali pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso dell’intervallo di dosi previsto ed usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio.

L’effetto dell’associazione contenuta in Frecanstal non è stato testato nella disfunzione epatica. Tenendo conto dell’effetto di indapamide e amlodipina, Frecanstal è controindicato nei pazienti con grave danno epatico, e deve essere usato con cautela nei pazienti con danno epatico da lieve a moderato.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono essere trattati con Frecanstal sulla base della funzionalità renale (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Eccipienti:

Frecanstal non deve essere somministrato a pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da (sindrome di) malassorbimento di glucosio-galattosio.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Correlate con indapamide:

Uso concomitante da evitare

Litio:

Si riscontra un aumento del litio plasmatico con segni di sovradosaggio, come con una dieta priva di sodio (ridotta escrezione del litio urinario). Se l’uso di diuretici si rende comunque necessario, si richiedono un attento monitoraggio del litio plasmatico e un adattamento della posologia.

Combinazioni che richiedono precauzioni di impiego:

Farmaci che causano “torsioni di punta”:

antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide),

antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide),

alcuni antipsicotici:

fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina),

benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),

butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo)

altri farmaci: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina e.v.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente torsioni di punta (l’ipopotassiemia è un fattore di rischio).

Controllare l’ipopotassiemia e correggerla, se necessario, prima di somministrare questa associazione. Monitoraggio clinico, degli elettroliti plasmatici e dell’ECG.

Utilizzare sostanze che non causano torsioni di punta in presenza di ipopotassiemia.

Antinfiammatori non steroidei (via sistemica), inclusi gli inibitori selettivi di COX-2, dosi elevate di acido salicilico ( ≥ 3g/die):

Possibile riduzione dell’effetto antiipertensivo di indapamide.

Rischio di insufficienza renale acuta nel paziente disidratato (diminuzione della filtrazione glomerulare). Idratare il paziente; controllare la funzionalità renale all’inizio della terapia.

Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori):

Rischio di improvvisa ipotensione e/o di insufficienza renale acuta se il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di una preesistente deplezione di sodio (in particolare nei soggetti con stenosi dell’arteria renale).

Nell’ipertensione arteriosa, quando un precedente trattamento diuretico può aver causato una deplezione di sodio, è necessario:

o interrompere il diuretico 3 giorni prima dell’inizio della terapia con l’ACE-inibitore e se necessario reintrodurre un diuretico che riduca la potassiemia;

o somministrare dosi iniziali ridotte di ACE-inibitore aumentandole gradualmente.

Nella insufficienza cardiaca congestizia, iniziare con una dose di ACE-inibitore molto bassa, possibilmente dopo avere ridotto la dose del diuretico associato e che abbassa la potassiemia.

In tutti i casi, monitorare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore.

Altri composti che possono causare ipopotassiemia: amfotericina B (e.v.), gluco- e mineral-corticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti:

Aumento del rischio di ipopotassiemia (effetto additivo).

Controllare la potassiemia e, se necessario correggerla, la correzione della stessa. Ciò deve essere particolarmente tenuto presente in caso di concomitante terapia digitalica. Impiegare lassativi non stimolanti.

Digitalici:

L’ipopotassiemia predispone agli effetti tossici dei digitalici. Controllare la potassiemia e l’ECG e, se necessario, adattare la terapia.

Baclofene:

Aumento dell’effetto antiipertensivo.

Idratare il paziente; controllare la funzionalità renale all’inizio della terapia.

Allopurinolo:

Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni da ipersensibilità verso allopurinolo.

Associazioni che devono essere tenute in considerazione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene):

Sebbene tali combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, si potrebbero verificare casi di ipopotassiemia (specialmente in pazienti affetti da insufficienza renale o diabete) o iperpotassiemia. La potassiemia e l’ECG devono essere controllati e, se necessario, la terapia deve essere riconsiderata.

Metformina:

Aumento del rischio di acidosi lattica indotta da metformina, a causa della possibilità di un’insufficienza renale funzionale associata all’uso di diuretici, specialmente diuretici dell’ansa.

Non deve essere utilizzata metformina quando i valori di creatinina plasmatica oltrepassano i 15 mg/l (135

mol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 mol/l) nella donna.

Mezzi di contrasto iodati:

In presenza di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.

Reidratare il paziente prima della somministrazione del composto iodato.

Antidepressivi imipramino-simili, neurolettici:

Aumento dell’effetto antiipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Sali di calcio:

Rischio di ipercalcemia da ridotta eliminazione urinaria di calcio.

Ciclosporina, tacrolimus:

Rischio di incremento della creatininemia senza alcuna modificazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in assenza di deplezione idrica/sodica.

Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica):

Riduzione dell’effetto antiipertensivo (ritenzione idrica/sodica dovuta ai corticosteroidi).

Correlate con amlodipina:

Dantrolene (infusione): negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia, in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, deve essere evitata la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento della ipertermia maligna.

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitatapoiché la biodisponibilità di amlodipina in alcuni pazienti può aumentare e incrementare, conseguentemente, l’effetto antiipertensivo di amlodipina.

Inibitori di CYP3A4: l’uso concomitante di amlodipina con inibitori potenti o moderati di CYP3A4 (inibitori delle proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem), può causare un aumento significativo dell’esposizione ad amlodipina. Le conseguenze cliniche di tali variazioni farmacocinetiche possono essere più pronunciate negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un adattamento del dosaggio.

Induttori di CYP3A4: non ci sono dati disponibili relativamente all’azione degli induttori di CYP3A4 su amlodipina. L’uso concomitante degli induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, hypericum perforatum) può provocare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina deve essere usata con cautela nei casi di somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

Gli effetti di amlodipina sulla riduzione della pressione arteriosa si sommano agli effetti della diminuzione della pressione esercitata da altri agenti anti-ipertensivi.

In studi clinici di interazione, amlodipina non ha modificato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.

Simvastatina: la co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina e di 80 mg di simvastatina ha comportato un aumento del 77% dell’esposizione a simvastatina rispetto alla somministrazione della sola simvastatina.

Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento con amlodipina.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Dati gli effetti provocati dai singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e sull’allattamento: Frecanstal non è raccomandato durante la gravidanza.

Frecanstal è controindicato durante l’allattamento. Gravidanza

Correlato con indapamide

Non ci sono dati o sono molto limitati (risultati da meno di 300 gravidanze) circa l’uso di indapamide in gravidanza. L’esposizione prolungata a tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno e il flusso sanguigno uteroplacentare, che può causare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita. Inoltre, sono stati evidenziati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati esposti a indapamide in prossimità del termine gestazionale.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3)

Correlato con amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento al seno

Correlato con indapamide

Non ci sono sufficienti informazioni relative alla escrezione di indapamide/metaboliti nel latte umano. Indapamide è strettamente correlata ai diuretici tiazidici che sono stati associati, durante l’allattamento con latte materno, alla riduzione o anche alla soppressione della lattazione. Si possono verificare ipersensibilità ai medicinali derivati della sulfonamide e ipopotassiemia.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Correlato con amlodipina

Non è noto se amlodipina venga escreta nel latte materno. Fertilità

Correlato con indapamide

Studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità in femmine e maschi di ratto (vedere paragrafo 5.3). Non sono previsti effetti sulla fertilità umana.

Correlato con amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state evidenziate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati evidenziate reazioni avverse sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Frecanstal altera lievemente o influenza moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari:

Indapamide non influenza il livello di vigilanza ma, in singoli casi, si possono verificare diverse reazioni legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento o quando viene associato un altro agente antiipertensivo.

Come risultato può essere compromessa la capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.

Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente evidenziate durante il trattamento con indapamide e amlodipina somministrati separatamente sono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, rossore, dolore addominale, nausea, tumefazione delle caviglie, edema e astenia.

Tabella riepilogativa delle reazioni avverse

Durante il trattamento con indapamide e amlodipina sono state osservate e registrate le seguenti reazioni avverse con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,

<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione Effetti indesiderati Frequenza
per sistemi e Indapamide Amlodipina
organi secondo
Leucocitopenia Molto raro Molto raro
MedDRA
Trombocitopenia Molto raro Molto raro
Agranulocitosi Molto raro
Anemia aplastica Molto raro
Anemia emolitica Molto raro
Disturbi del Reazioni allergiche Molto raro
sistema
immunitario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipopotassiemia Comune
Durante gli studi clinici, dopo 4-6 settimane di trattamento ipopotasiemia (concentrazioni plasmatiche di potassio < 3,4 mmol/l) è stata osservata nel 10% dei pazienti e concentrazioni < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazientio.
Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media di potassio nel sangue è stata di 0,23 mmol/l
(vedere paragrafo 4.4).
Iperglicemia Molto raro
Ipercalcemia Molto raro
Iponatriemia con
ipovolemia*
Non nota
Disturbi psichiatrici Insonnia Non comune
Modificazione
dell’umore (inclusa ansia)
Non comune
Depressione Non comune
Confusione Raro
Patologie del Sonnolenza Comune
sistema nervoso (specialmente
all’inizio del
trattamento)
Capogiri Comune
(specialmente
all’inizio del
trattamento)
Cefalea Raro Comune
(specialmente
all’inizio del
trattamento)
Tremore Non comune
Disgeusia Non comune
Sincope Non nota Non comune
Ipoestesia Non comune
Parestesia Raro Non comune
Vertigini Raro
Ipertonia Molto raro
Neuropatia
periferica
Molto raro
Patologie dell’occhio Disturbi della vista
(inclusa diplopia)
Non comune
Miopia Non nota
Visione annebbiata Non nota
Compromissione
della visione
Non nota
Patologie
dell’orecchio e del labirinto
Tinnito Non comune
Patologie cardiache Palpitazioni Comune
Infarto del
miocardio
Molto raro
Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia
ventricolare e fibrillazione atriale)
Molto raro Molto raro
Torsione di punta
(potenzialmente fatale)
Non nota (vedere paragrafì
4.4 e 4.5)
Patologie vascolari Rossore Comune
Ipotensione Molto raro Non comune
Vasculite Molto raro
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Dispnea Non comune
Rinite Non comune
Tosse Molto raro
Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune
Nausea Raro Comune
Vomito Non comune Non comune
Dispepsia Non comune
Modificazioni delle abitudini intestinali (inclusa diarrea e
costipazione)
Non comune
Bocca secca Raro Non comune
Pancreatite Molto raro Molto raro
Gastrite Molto raro
Iperplasia gengivale Molto raro
Costipazione Raro Non comune
Patologie epatobiliari Epatite Non nota Molto raro
Ittero Molto raro
Aumento degli
enzimi epatici
Non nota Molto raro**
Anomalie della
funzione epatica
Molto raro
Possibile insorgenza di encefalopatia epatica in caso di
insufficienza epatica
Non nota (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Patologie della
cute e del tessuto
Eruzioni
maculopapulose
Comune
sottocutaneo Porpora Non comune Non comune
Alopecia Non comune
Alterazione del
colore della cute
Non comune
Iperidrosi Non comune
Prurito Non comune
Irritazione Non comune
Esantema Non comune
Edema
angioneurotico
Molto raro Molto raro
Orticaria Molto raro Molto raro
Necrolisi
epidermica tossica
Molto raro
Sindrome di Steven
Johnson
Molto raro Molto raro
Eritema multiforme Molto raro
Dermatite
esfoliativa
Molto raro
Edema di Quincke Molto raro
Fotosensibilità Sono stati registrati casi di reazioni di fotosensibilità
(vedere paragrafo 4.4)
Molto raro
Possibile peggioramento di un preesistente
lupus eritematoso acuto disseminato
Non nota
Patologie del
sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo
Tumefazione delle
caviglie
Comune
Artralgia Non comune
Mialgia Non comune
Crampi muscolari Non comune
Dolore alla schiena Non comune
Patologie renali e urinarie Disturbo della
minzione
Non comune
Nicturia Non comune
Frequenza della
minzione aumentata
Non comune
Insufficienza renale Molto raro
Patologie dell’apparato
riproduttivo e della mammella
Impotenza Non comune
Ginecomastia Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Comune
Affaticamento Raro Comune
Dolore toracico Non comune
Astenia Non comune
Dolore Non comune
Malessere Non comune
Esami diagnostici Peso aumentato Non comune
Calo ponderale Non comune
Elettrocardiogramm
a: prolungamento
Non nota (vedere paragrafì
4.4 e 4.5)
dell’intervallo QT
Aumento della Non nota
glicemia e della L’appropriatezza
uricemia durante il dell’impiego di questi
trattamento diuretici deve essere
attentamente valutata nei
pazienti affetti da gotta o
diabete

* responsabile della disidratazione e della ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad una alcalosi metabolica compensatoria secondaria: l’incidenza e l’entità di questo effetto sono lievi.

** nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi.

Con amolodipina, sono stati osservati casi eccezionali di sindrome extrapiramidale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio di Frecanstal nell’uomo.

Correlato con indapamide:

Sintomi

Indapamide non ha mostrato tossicità fino a 40 mg, ossia 27 volte la dose terapeutica.

I segni dell’intossicazione acuta si manifestano soprattutto con disturbi dell’equilibrio idrico/elettrolitico (iponatriemia, ipopotassiemia). Clinicamente, possibilità di nausea, vomito, ipotensione, crampi, vertigini, sonnolenza, stato confusionale, poliuria od oliguria fino ad una possibile anuria (da ipovolemia).

Trattamento

Le misure di soccorso immediate devono prevedere una rapida eliminazione delle sostanze ingerite mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ristabilimento dell’equilibrio idrico/elettrolitico, in un centro specializzato.

Correlato con amlodipina:

L’esperienza di casi di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.

Sintomi

I dati disponibili suggeriscono che a seguito di forte sovradosaggio si possono manifestare una notevole vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. E’ stata evidenziata una marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Trattamento

Una ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un attivo supporto cardiovascolare comprendente il frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, l’elevazione degli arti inferiori ed un’attenzione al volume dei fluidi circolanti ed alla eliminazione delle urine.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere usato un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile per invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio.

La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. In volontari sani, è’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale fino a due ore dopo l’assunzione di 10 mg di amlodipina, riduce l’assorbimento di amlodipina.

Dal momento che amlodipina è molto legata alle proteine, è improbabile che la dialisi apporti dei benefici.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei canali del calcio e diuretici, codice ATC: C08GA02

Meccanismo d’azione

Indapamide è un derivato della sulfonamide con un anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici, che agisce inibendo il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloruri e, in minor misura, quella di potassio e magnesio, aumentando così la eliminazione delle urine e svolgendo, quindi, una azione antipertensiva.

Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti dei canali lenti del calcio o antagonisti degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia.

Il meccanismo dell’azione antiipertensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare.

Effetti farmacodinamici

Studi di fase II e III con l’uso di indapamide in monoterapia hanno evidenziato un effetto antipertensivo persistente per 24 ore che compare a dosi alle quali gli effetti diuretici appaiono di moderata intensità.

L’attività antipertensiva di indapamide è correlata ad un miglioramento della funzionalità delle arterie e ad una riduzione della resistenza arteriolare e periferica totale. Indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

La tiazide e i diuretici tiazido-simili, oltre una certa dose, hanno un plateau dell’effetto terapeutico, mentre gli effetti indesiderati continuano ad aumentare. Se il trattamento è inefficace la dose non deve essere aumentata.

Inoltre, nel soggetto iperteso, a breve, medio e lungo termine, è stato dimostrato che indapamide:

non interferisce con il metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL;

non interferisce con il metabolismo dei carboidrati, neanche nel diabetico iperteso.

Nei pazienti ipertesi, la somministrazione di amlodipina una volta al giorno determina riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa, nell’arco delle 24 ore, sia in clino che in ortostatismo . A causa della lenta insorgenza dell’azione, la somministrazione di amlodipina non è utile nei casi di ipotensione acuta..

L’amlodipina non è stata associata ad eventi metabolici avversi o a modificazioni dei livelli dei lipidi plasmatici ed è idonea per l’uso in pazienti con asma, diabete e gotta.

Efficacia clinica e sicurezza

Non sono stati effettuati studi relativi a morbilità e mortalità correlate a Frecanstal

Nel caso di amlodipina, lo studio di morbidità-mortalità randomizzato, realizzato in doppio cieco ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato condotto allo scopo di confrontare le più innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcioantagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quelle del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/die, nell’ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di malattia cardiaca coronarica (CHD), inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus > 6 mesi precedenti l’arruolamento o altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche documentate (CVD) (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumatore di sigaretta (21,9%).

L’endpoint primario era la combinazione di CHD fatale o infarto miocardico non fatale. Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell’endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone: RR 0,98, (95% CI (0,90-1,07) p=0,65). Fra gli endpoint secondari, l’incidenza della insufficienza cardiaca (componente di un endpoint cardiovascolare combinato composito), è stata significativamente più elevata nel gruppo dell’amlodipina rispetto a quello del clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Non è stata tuttavia riscontrata nessuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sull’uso di Frecanstal nei bambini.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con Frecanstal in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione (vedere paragrafo

4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La somministrazione contemporanea di indapamide e amlodipina non modifica le loro proprietà farmacocinetiche rispetto alla somministrazione separata.

Indapamide:

Indapamide 1,5 mg viene fornita in una formulazione a rilascio prolungato basata su un sistema a matrice in cui il principio attivo è disperso all’interno di un supporto che consente il suo rilascio prolungato.

Assorbimento:

La frazione d’indapamide rilasciata è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto gastrointestinale. L’assunzione di cibo aumenta leggermente la velocità di assorbimento del farmaco, ma non ne influenza la quantità assorbita.

Il picco plasmatico compare circa 12 ore dopo l’assunzione di una dose singola. La somministrazione ripetuta riduce la variazione delle concentrazioni plasmatiche tra due dosi. Esiste una variabilità intraindividuale.

Distribuzione:

Il legame di indapamide con le proteine plasmatiche è del 79%.

L’emivita di eliminazione plasmatica è compresa tra 14 e 24 ore (media 18 ore). Lo stato stazionario è raggiunto dopo 7 giorni.

Le somministrazioni ripetute non comportano fenomeni di accumulo.

Eliminazione:

L’eliminazione è essenzialmente urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Soggetti ad alto rischio:

I parametri farmacocinetici rimangono immodificati nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Amlodipina:

Amlodipina viene fornita in una formulazione a rilascio immediato del dosaggio.

Assorbimento, distribuzione, legame con le proteine plasmatiche:

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata essere tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno evidenziato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.

L’assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi mentre il 10% della molecola originaria e il 60% dei metaboliti vengono eliminati con le urine.

Uso nel danno epatico

Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con danno epatico. I pazienti con insufficienza epatica hanno una ridotta clearance di amlodipina che provoca un allungamento della emivita e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

Uso nei pazienti anziani

Il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani è simile. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a diminuire causando aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione del farmaco. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, sono stati rilevati aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione sovrapponibili a quelli attesi per questa popolazione di pazienti presa in esame.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Frecanstal non è stato studiato in studi non clinici.

Indapamide:

Le dosi più alte somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 a 8.000 volte la dose terapeutica) hanno evidenziato un’esacerbazione delle proprietà diuretiche dell’ indapamide.

Gli studi di tossicità acuta hanno evidenziato che i principali sintomi di avvelenamento in seguito a somministrazione endovenosa o intraperitoneale di indapamide sono correlati alla sua azione farmacologica, cioè bradipnea e vasodilatazione periferica.

Negli studi sperimentali indapamide non ha evidenziato proprietà mutagene, né carcinogeniche.

Studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti embriotossici o teratogeni nel ratto, topo e coniglio.

La fertilità non è stata danneggiata nei ratti, né maschi né femmine.

Amlodipina:

Tossicologia riproduttiva:

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno evidenziato un parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati, a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo, sulla base del rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg raccomandata nell’uomo, sulla base del rapporto mg/m2 *). In un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo sulla base del rapporto mg/kg, ha mostrato una diminuzione del testosterone e dell’ormone follicolo-stimolante plasmatico, così come diminuzioni della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e di cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno manifestato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a 2 volte la dose clinica massima di 10 mg raccomandata nell’uomo* sulla base del rapporto mg/m2 e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi di mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa: Ipromellosa (E464) Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E572) Povidone (E1201)

Silice colloidale anidra

Calcio fosfato dibasico diidrato Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E468) Amido di mais pregelatinizzato

Film di rivestimento della compressa: Glicerolo (E422)

Ipromellosa (E464) Macrogol 6000 Magnesio stearato (E572) Titanio diossido (E171)

Nucleo della compressa:

Ipromellosa (E464)

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato (E572)

Povidone (E1201)

Silice colloidale anidra

Calcio fosfato dibasico diidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica (E468)

Amido di mais pregelatinizzato

Film di rivestimento della compressa:

Glicerolo (E422)

Ipromellosa (E464)

Ferro ossido rosso (E172)

Macrogol 6000

Magnesio stearato (E572)

Titanio diossido (E171)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister PVC/Alluminio:

1×15 (15) compresse, 2×15 (30) compresse, 4×15 (60) compresse, 6×15 (90) compresse.

Flaconi di polietilene ad alta densità dotati di un tappo di polipropilene con vite antimanomissione: 1×100 (100) compresse, 5×100 (500) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes Cedex– France

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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042297010 – "1,5 mg/5 mg compresse a rilascio modificato" 15 compresse in blister PVC/Al 042297022 – "1,5 mg/5 mg compresse a rilascio modificato" 30 compresse in blister PVC/Al 042297034 – "1,5 mg/5 mg compresse a rilascio modificato" 60 compresse in blister PVC/Al 042297046 – "1,5 mg/5 mg compresse a rilascio modificato" 90 compresse in blister PVC/Al 042297059 – "1,5 mg/5 mg compresse a rilascio modificato" 1 flacone HDPE da 100 compresse 042297061 – "1,5 mg/5 mg compresse a rilascio modificato" 5 flaconi HDPE da 100 compresse 042297073 – "1,5 mg/10 mg compresse a rilascio modificato" 15 compresse in blister PVC/Al 042297085 – "1,5 mg/10 mg compresse a rilascio modificato" 30 compresse in blister PVC/Al 042297097 – "1,5 mg/10 mg compresse a rilascio modificato" 60 compresse in blister PVC/Al 042297109 – "1,5 mg/10 mg compresse a rilascio modificato" 90 compresse in blister PVC/Al 042297111 – "1,5 mg/10 mg compresse a rilascio modificato" 1 flacone HDPE da 100 compresse 042297123 – "1,5 mg/10 mg compresse a rilascio modificato" 5 flaconi HDPE da 100 compresse

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 30 Settembre 2016

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 31/10/2018

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