Miprind
Miprind
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Miprind: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 5 mg/1,5 mg Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 10 mg/1,5 mg
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 5 mg/1,5 mg Ogni capsula contiene 5 mg di ramipril e 1,5 mg di indapamide.
Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 10 mg/1,5 mg Ogni capsula contiene 10 mg ramipril e 1,5 mg di indapamide.
Eccipiente con effetti noti:
Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 5 mg/1,5 mg
80,1 mg di lattosio (come 84,3 mg di lattosio monoidrato) in ciascuna capsula.
Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 10 mg/1,5 mg
80,1 mg di lattosio (come 84.3 mg di lattosio monoidrato) in ciascuna capsula. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsule rigide a rilascio modificato.
Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 5 mg/1,5 mg:
capsula di gelatina rigida non contrassegnata a chiusura automatica e dimensione 0 con corpo di colore giallo chiaro e cappuccio di colore rosso contenente due compresse. La lunghezza della capsula è di circa 21,7 mm. Una compressa, contenente ramipril, è rotonda, biconvessa, di colore giallo chiaro non contrassegnata su alcun lato; sulla superficie di questa compressa possono essere presenti delle piccole macchie di colore bianco e bruno-giallastro. L’altra compressa, contenente indapamide, è rotonda, biconvessa di colore da bianco a bianco-giallastro con un segno ’I’ stilizzato su un lato e nessun segno sull’altro lato.
Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 10 mg/1,5 mg:
Capsula di gelatina rigida non contrassegnata a chiusura automatica e dimensione 0 con corpo di colore giallo chiaro e cappuccio di colore marrone rossastro contenente due compresse. La lunghezza della capsula è di circa 21,7 mm.
Una compressa, contenente ramipril, è rotonda, biconvessa, di colore giallo chiaro non contrassegnata su alcun lato; sulla superficie di questa possono essere presenti delle piccole macchie di colore bianco e bruno- giallastro. L’altra compressa, contenente indapamide, è rotonda, biconvessa, di colore da bianco a bianco- giallastro con un segno ’I’ stilizzato su un lato e nessun segno sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Miprind è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con ramipril e indapamide in somministrazione concomitante, allo stesso dosaggio della combinazione fissa, ma come prodotti distinti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose giornaliera raccomandata è di una capsula del dosaggio indicato, assunta alla stessa ora del giorno, preferibilmente al mattino. La dose giornaliera non deve essere superiore a una capsula.
Miprind non è idoneo per la terapia iniziale.
Prima di passare a Miprind, i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti nello stesso momento. La dose di Miprind si deve basare sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.
Se è necassario modificare la posologia, la titolazione deve essere effettuata con i singoli componenti.
Popolazioni particolari
Pazienti anziani
Il passaggio a Miprind è possibile nei pazienti anziani una volta stabilita la dose mediante titolazione dei due componenti e considerando la funzione renale (vedi di seguito).
La titolazione di ramipril deve essere molto graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani e fragili. Nei pazienti anziani la creatinina plasmatica deve essere adattata in base all’età, al peso e al sesso del paziente. I pazienti anziani possono essere trattati con Miprind solo se la loro funzione renale è normale o minimamente compromessa (a causa del componente indapamide, vedi di seguito per maggiori dettagli).
Compromissione renale
La dose giornaliera in pazienti con compromissione renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2). In caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min), il trattamento è controindicato a causa del componente indapamide. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 60 mL/min è possibile usare Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 5 mg/1,5 mg solo dopo un’adeguata titolazione dei due singoli componenti (in quanto in questa popolazione di pazienti la dose massima giornaliera di ramipril è di 5 mg). Miprind capsule rigide a rilascio modificato da 10 mg/1,5 mg non deve essere usato in questa popolazione di pazienti.
Se la clearance della creatinina è ≥ 60 mL/min, non è necessario aggiustare la dose.
Compromissione epatica
Miprind è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica a causa del componente indapamide e non è idoneo per il trattamento dei pazienti con compromissione epatica lieve/moderata, in quanto in questi casi la dose massima giornaliera raccomandata di ramipril è di 2,5 mg.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Miprind nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non sono disponibili dati in questa popolazione di pazienti.
Modo di somministrazione Uso orale.
Miprind può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito con una quantità sufficiente di liquido. Si raccomanda al paziente di chinare leggermente la testa in avanti per facilitare la deglutizione della capsula.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri ACE inibitori (inibiotre dell’enzima di conversione dell’angiotensina) o ad altre sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
In relazione a ramipril
Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRA) Uso concomitante di terapia a base di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) Ramipril non deve essere usato in pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili.
L’uso concomitante di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare, GFR < 60 mL/min/1,73m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In relazione a indapamide
Grave compromissione renale.
Encefalopatia epatica grave o grave compromissione della funzione epatica.
Ipopotassiemia.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tutte le avvertenze e le precauzioni d’uso relative ai singoli componenti sono applicabili a Miprind . Avvertenze comuni a ramipril e indapamide Interazioni ben note tra ACE inibitori e diuretici all’inizio della terapia (vedere paragrafi 4.5 e 5.1) Rischio di ipotensione improvvisa e/o insufficienza renale acuta quando si inizia il trattamento con un ACE inibitore in presenza di iponatriemia preesistente (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Prima di passare a Miprind, i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti nello stesso momento.
Compromissione renale
In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina al di sotto di 30 mL/min), e in caso di stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o di stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante, il trattamento con Miprind è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Ramipril e funzione renale
La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con compromissione renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). Esiste il rischio di compromissione della funzionalità renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.
Indapamide e funzione renale
I diuretici tiazidici e simil-tiazidici sono completamente efficaci solo quando la funzione renale è normale oppure minimamente compromessa (creatinina plasmatica al di sotto dei livelli dell’ordine di 25 mg/L, vale a dire 220 μmol/L negli adulti). Nei pazienti anziani questa creatinina plasmatica deve essere adattata in base all’età, al peso e al sesso del paziente.
L’ipovolemia, secondaria alla perdita di liquidi e sodio indotta dal diuretico all’inizio del trattamento determina una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può risultare in un aumento dell’urea ematica e della creatinina plasmatica. Questa transitoria insufficienza renale non dà conseguenze nei pazienti la cui funzione renale è normale, ma potrebbe peggiorare un’insufficienza renale preesistente.
Potassio plasmatico
Si raccomanda di monitorare regolarmente il potassio sierico.
Ramipril e potassio plasmatico – Iperkaliemia
Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso ramipril. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che possono aumentare i livelli di potassio plasmatico, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso concomitante di una delle sostanze succitate è ritenuto necessario, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Indapamide e potassio plasmatico
La deplezione di potassio con conseguente ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore connesso all’uso dei diuretici tiazidici e simil-tiazidici. L’ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, principalmente in pazienti affetti da ipokaliemia grave. Il rischio che insorga ipokaliemia (< 3,4 mmol/L) deve essere prevenuto in certi pazienti ad alto rischio, ad es. gli anziani, i pazienti malnutriti e/o trattati contemporaneamente con più farmaci, i pazienti cirrotici con edema ed ascite, arteriopatia coronarica ed insufficienza cardiaca. In questi casi l’ipokaliemia determina un aumento della tossicità cardiaca delle preparazioni a base di digitale e del rischio di aritmia.
Anche i pazienti con sindrome da intervallo QT lungo, devono essere considerati a rischio se l’origine di tale condizione è congenita o iatrogena. L’ipokaliemia, come pure la bradicardia, sono fattori predisponenti all’insorgenza di gravi aritmie e in particolare di torsioni di punta potenzialmente fatali In tutte le situazioni sopra indicate è richiesto un più frequente monitoraggio del potassio plasmatico. La prima misurazione del potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana successiva all’inizio del trattamento Una volta riscontrata, l’ipokaliemia deve essere corretta. L’ipokaliemia riscontrata in associazione a una bassa concentrazione sierica di magnesio può essere refrattaria al trattamento a meno che non venga corretta la concentrazione sierica di magnesio.
Sodio plasmatico
Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di sodio sierico, anche con maggior frequenza nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatremia.
Ramipril e sodio plasmatico – Iponatraemia
In alcuni pazienti trattati con ramipril è stata osservata la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e conseguente iponatriemia. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.
Indapamide e sodio plasmatico
Il sodio plasmatico deve essere misurato prima del trattamento e, in seguito, ad intervalli regolari. Il calo del sodio plasmatico può essere inizialmente asintomatico, ed è quindi essenziale un monitoraggio regolare, che dovrebbe essere ancora più frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatriemia, a volte con conseguenze molto gravi. Iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensativa secondaria: l’incidenza e il grado di questo effetto sono lievi.
Le seguenti avvertenze e precauzioni d’uso relative ai singoli componenti sono applicabili anche a Miprind.
Avvertenze in relazione a ramipril
La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o Antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: pazienti con ipertensione grave;
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante;
pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;
pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.
In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico
Pazienti a rischio di ischemica cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta.
La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.
Pazienti anziani
Vedere paragrafo 4.2.
Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico.
Angioedema
Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio di angioedema (per esempio rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) potrebbe aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che possono causare angioedema come inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus); vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril). L’associazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
In caso di angioedema, Miprind deve essere interrotto.
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia.
Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso ramipril, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o di altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Miprind.
Neutropenia/agranulocitosi
Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, cosi come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Differenze etniche
Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina Tosse
Con l’uso di ACE inibitori, è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.
Avvertenze in relazione a indapamide
Avvertenze speciali
Compromissione epatica:
In caso di compromissione della funzione epatica, è possibile che i diuretici simil-tiazidici causino, in caso di squilibrio elettrolitico, un’encefalopatia epatica che può progredire in coma epatico. Se ciò si verifica, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa.
Fotosensibilità:
Sono stati riportati casi di fotosensibilità con diuretici tiazidici e simil-tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se, durante il trattamento, si manifesta una reazione di fotosensibilità, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si dovesse ritenere opportuna la ri-somministrazione del diuretico, si consiglia di proteggere le aree esposte al sole oppure ai raggi UVA.
Squilibrio idro-elettrolitico:
(Vedere anche le avvertenze soprariportate relative ai livelli plasmatici di sodio e potassio, al paragrafo “Avvertenze comuni a ramipril e indapamide”).
Magnesio plasmatico:
I diuretici tiazidici e simil-tiazidici, incluso indapamide, hanno dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Calcio plasmatico:
I diuretici tiazidici e simil-tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e possono aumenti lievi e transitori delle concentrazioni plasmatiche di calcio. L’ipercalcemia conclamata può essere un segno di iperparatiroidismo latente.
Sospendere il trattamento prima di effettuare gli esami della funzionalità paratiroidea.
Il monitoraggio della glicemia è importante per i pazienti diabetici, soprattutto in caso di ipopotassiema.
Acido urico:
Nei pazienti iperuricemici è possibile un aumento della tendenza agli attacchi gottosi.
Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario:
Farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono l’insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e compaiono in genere entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento farmacologico. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può causare la perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere la somministrazione di medicinale il più rapidamente possibile. Un pronto intervento medico o chirurgico può essere necessario qualora la pressione intraoculare dovesse rimanere non controllata. I fattori di rischio per sviluppare il glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere un’anamnesi di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.
Eccipienti
Miprind contiene lattosio monoidrato.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è essenzialmente ‘senza sodio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni ben note tra ACE inibitori e diuretici all’inizio del trattamento
Prima di passare a Miprind, i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti nello stesso momento.
Rischio di improvvisa ipotensione e/o insufficienza renale acuta quando il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di una deplezione sodica preesistente (soprattutto in pazienti con stenosi dell’arteria renale).
In caso di ipertensione, quando un trattamento diuretico precedente potrebbe aver causato una deplezione sodica, è necessario: o sospendere il diuretico 3 giorni prima di iniziare il trattamento con l’ACE-inibitore e, se necessario, reintrodurre un diuretico ipopotassiemico; oppure iniziare il trattamento con l’ACE-inibitore ad una bassa dose, incrementandola gradualmente.
In caso di insufficienza cardiaca congestizia, iniziare il trattamento con una dose molto bassa di ACE- inibitore, possibilmente dopo aver ridotto la dose del diuretico ipopotassiemico somministrato in concomitanza.
In tutti i casi, monitorare la funzione renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore Combinazioni contraindicate (a causa del componente ramipril)
Aliskiren
L’uso concomitante di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare, GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).
Sacubitril/valsartan
L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere usato prima di 36 ore dall’ultima dose di Miprind.
Membrane ad alto flusso
Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Interazioni comuni a ramipril e indapamide
L’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. Si potrebbe osservare un aumento dei livelli di litio con segni di sovradosaggio, come nel caso della dieta iposodica (diminuzione dell’escrezione urinaria di litio). Pertanto, non si raccomanda l’uso concomitante con litio. Tuttavia, se l’uso dei diuretici è necessario, bisogna provvedere ad un attento monitoraggio dei livelli di litio nel plasma e all’adattamento della dose.
FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 e l’acido acetilsalicilico (ASA)
La somministrazione concomitante di Miprind con i FANS potrebbe causare un peggioramento della funzione renale e un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo.
In relazione a ramipril: attesa riduzione dell’effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, l’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale e a iperkaliemia.
In relazione a indapamide: possibile riduzione dell’effetto antiipertensivo dell’indapamide. Rischio di insufficienza renale acuta in pazienti disidratati (ridotta filtrazione glomerulare). Idratare il paziente e monitorare la funzione renale all’inizio del trattamento.
Agenti antiipertensivi e altre sostanze che potrebbero ridurre ulteriormente la pressione arteriosa (ad es. altri diuretici, nitrati, antidepressive triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcool, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosin, neurolettici) devono essere usati con cautela in combinazione con Miprind. Si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione.
Aumento dell’effetto antiipertensivo.
Idratare il paziente e monitorare la funzione renale all’inizio del trattamento.
Altre interazioni relative al solo componente ramipril
Precauzioni per l’uso
Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli di potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Vasopressori simpaticomimetici e altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamide, adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Pertanto, si raccomanda uno stretto controllo della glicemia.
Inibitori mTOR o vildagliptin: è possibile un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali quali gli inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Occorre cautela all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della neprilisina (NEP): un aumento del rischio di angioedema è stato segnalato con l’uso concomitante di ACE inibitori e un NEP inibitore come racecadotril (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni relative al solo componente indapamide
Combinazioni che richiedono precauzioni per l’uso:
Farmaci che inducono le torsioni di punta, quali, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide),
antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, bretilio),
alcuni antipsicotici:
fenotiazine (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (ad es. droperidolo, aloperidolo); altri antipsicotici (ad es. pimozide), Altri: (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina ev., metadone, astemizole, terfenadina).
In questi casi, vi è un aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare delle torsioni di punta
(l’ipopotassiema rappresenta un fattore di rischio).
Monitoraggio dell’ipopotassiema e correzione, se necessario, prima dell’introduzione di questa combinazione. Si raccomanda il monitoraggio clinico degli elettroliti plasmatici ed elettrocardiografico. In presenza di ipopotassiema, far uso di sostanze che non provocano torsioni di punta.
Altri farmaci ipopotassiemici: amfotericina B (e.v.), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: Aumento del rischio di ipopotassiemia (effetto additivo).
Monitoraggio del potassio plasmatico e correzione, se necessario. Ciò deve essere tenuto particolarmente presente in caso di concomitante trattamento con la digitale. Si raccomanda l’uso di lassativi non stimolanti.
Preparazioni a base di digitale
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L’ipopotassiemia e/o l’ipomagnesiemia predispongono agli effetti tossici della digitale. Monitorare il potassio e il magnesio plasmatici ed effettuare un esame elettrocardiografico, quindi, se necessario, adattare il trattamento.
Associazioni che richiedono particolare attenzione:
Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Associazioni da tenere in considerazione:
Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)
Anche se le associazioni razionali possono essere utili in alcuni pazienti, è sempre possibile l’insorgenza di ipo- o iperpotassiemia (soprattutto in pazienti con insufficienza renale o diabete). Monitorare il potassio plasmatico ed effettuare un ECG, quindi, se necessario, rivedere il trattamento.
Aumento del rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina a causa di una possibile insufficienza renale associata all’impiego dei diuretici e in modo particolare all’uso di diuretici dell’ansa. Non usare la metformina quando la creatinina plasmatica eccede 15 mg/l (135 μmol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 μmol/l) nelle donne.
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione indotta dal diuretico, il rischio che si sviluppi un’insufficienza renale acuta è maggiore, soprattutto quando vengono usate grandi quantità di mezzi di contrasto iodati. Provvedere a reidratare il paziente prima di somministrargli un farmaco iodato.
Calcio (sali):
Rischio di ipercalcemia conseguente alla ridotta escrezione urinaria di calcio.
Rischio di aumento della creatinina plasmatica senza che vi siano alterazioni nei livelli della ciclosporina circolante, persino in assenza di deplezione idrosalina.
Corticosteroidi, tetracosactide (per via sistemica):
Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione acqua/sodio indotta dai corticosteroidi).
04.6 Gravidanza e allattamento
Sulla base dei dati esistenti relativi ai singoli componenti, l’uso di Miprind non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
In relazione a ramipril
L’uso di ramipril non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
In relazione a indapamide
Dati relativi all’uso di indapamide nelle donne in gravidanza non sono disponibili o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare, che possono provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.
Allattamento
L’uso di Miprind non è raccomandato durante l’allattamento con latte materno.
In relazione a ramipril
Poiché le informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.
In relazione a indapamide
Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’escrezione di indapamide/suoi metaboliti nel latte umano. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati dalle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici, i quali sono stati associati durante l’allattamento ad una diminuzione o anche una soppressione della lattazione. L’uso di indapamide non è raccomandato durante l’allattamento con latte materno.
Fertilità
Non sono noti dati sulla fertilità nell’uomo né per ramipril né per il prodotto di combinazione (vedere paragrafo 5.3).
In relazione a indapamide
Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati (per es. alcuni sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente, in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta aggiungendo un altro principio attivo antiipertensivo e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza:
Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all’ipotensione. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperkaliemia, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.
Le reazioni avverse più comunemente riportate in relazione a indapamide sono ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti con predisposizione alle reazioni allergiche e asmatiche e alle eruzioni maculopapulari.
Tabella riepilogativa delle reazioni avverse:
I seguenti eventi avversi sono stati classificati in base alle seguenti frequenze e alla classificazione di sistemi ed organi (SOC).
La frequenza degli eventi avversi è definita utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a <1/100); rara (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto rara (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
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Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA |
Frequenza | Ramipril | Indapamide |
|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Eosinofilia | |
|---|---|---|---|
| Rara |
Diminuizione del numero dei globuli bianchi (quale neutropenia o agranulocitosi), diminuizione del numero dei globuli rossi, diminuizione della concentrazione di emoglobina, diminuizione del numero delle piastrine. |
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| Molto rara |
Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia |
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| Non nota |
Depressione del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica. |
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| Disturbi del sistema immunitario | Non nota |
Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo |
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| Patologie endocrine | Non nota |
Sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH) |
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Aumento dei livelli di potassio nel sangue | Ipokaliemia (vedere paragrafo 4.4) |
| Non comune |
Anoressia, diminuizione dell’appetito |
Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4) |
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| Rara |
Ipocloremia, ipomagnesiemia |
||
| Molto rara | Ipercalcemia | ||
| Non nota |
Diminuizione della sodiemia |
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| Disturbi psichiatrici | Non comune |
Umore depresso, disturbi del sonno inclusa sonnolenza, ansia, nervosismo, irritabilità |
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| Rara | Stato confusionale | ||
| Non nota | Disturbi dell’attenzione | ||
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Patologie del sistema nervoso |
Comune | Cefalea, capogiri | |
| Non comune |
Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia |
||
| Rara | Tremore, disordini dell’equilibrio |
Vertigini, affaticamento, mal di testa, parestesia |
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| Non nota |
Ischemica cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità |
Sincope |
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psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia |
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|---|---|---|---|
| Patologie dell’occhio | Non comune |
Disturbi della vista inclusa visione offuscata |
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| Rara | Congiuntivite | ||
| Non nota |
Miopia, visione offuscata, compromissione della vista, glaucoma acuto ad angolo chiuso, effusione coroidale |
||
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Rara | Danni all’udito, tinnito | |
| Patologie cardiache | Non comune | Ischemica miocardica, quale angina pectoris o infarto del miocardio, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico | |
| Molto rara | Aritmia | ||
| Non nota |
Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) |
||
| Patologie vascolari | Comune |
Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope |
|
| Non comune | Vampate | ||
| Rara | Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite | ||
| Molto rara | Ipotensione | ||
| Non nota | Fenomeno di Raynaud | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune |
tosse secca non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea |
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| Non comune | broncospasmo, incluso aggravamento dell’asma, congestione nasale | ||
| Patologie gastrointestinali | Comune |
Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, nausea, vomito, diarrea |
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| Non comune |
Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi epatici, angioedema del piccolo intestino, dolore nella parte alta dell’addome |
Vomito |
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quale gastrite, stipsi, secchezza delle fauci. |
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|---|---|---|---|
| Rara | Glossite |
Nausea, costipazione, secchezza della bocca |
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| Molto rara | Pancreatite | ||
| Non nota | Afte, stomatiti | ||
| Patologie epatobiliari | Non comune |
Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata |
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| Rara |
Ittero colestatico, danno epatocellulare |
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| Molto rara |
Anomalie della funzionalità epatica |
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| Non nota |
Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale) |
Possibile insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), epatite |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash in particolare maculopapulare |
Reazioni di ipersensibilità, eruzioni maculo-papulose |
| Non comune |
Angioedema; in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosi |
Porpora | |
| Rara |
Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi |
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| Molto rara | Reazione di fotosensibilità |
Angioedema, orticaria, necrolisi epidermica tossica, syndrome di Stevens-Johnson |
|
| Non nota |
Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia |
Possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato, reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Spasmi muscolari, mialgia | |
| Non comune | Artralgia | ||
| Non nota | Spasmi muscolari, debolezza muscolare, mialgia, rabdomiolisi | ||
| Patologie renali e urinarie | Non comune |
Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, peggioramento di |
|
proteinuria preesistente, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia |
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|---|---|---|---|
| Molto rara | Insufficienza renale | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido | Disfunzione erettile |
| Rara | |||
| Non nota | Ginecomastia | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Dolore al petto, affaticamento | |
| Non comune | Piressia | ||
| Rara | Astenia | ||
| Esami diagnostici | Non nota |
Prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), aumento della glicemia (vedere paragrafo 4.4), aumento della uricemia (vedere paragrafo 4.4), livelli elevati degli enzimi epatici |
In relazione alla combinazione ramipril e indapamide:
Analisi degli eventi avversi della combinazione Ramipril e Indapamide
É stato condotto uno studio prospettico, in aperto, multicentrico di Fase IV in pazienti con ipertensione essenziale per valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione concomitante di indapamide SR (a rilascio prolungato) e ramipril nel ridurre la pressione sanguigna in pazienti con ipertensione da lieve a moderata la cui pressione arteriosa (PA) non risultava controllata con ramipril 5 mg, 10 mg o indapamide SR 1,5 mg in monoterapia. Il trattamento con la combinazione ha avuto una durata di 10 settimane; 194 pazienti sono rientrati nella popolazione valutabile per la sicurezza e hanno ricevuto almeno una dose della terapia di combinazione.
Durante lo studio sono stati segnalati in totale 102 eventi avversi, indipendentemente dalla loro correlazione con il trattamento previsto dallo studio, tra i soggetti inclusi nella popolazione valutabile per la sicurezza.
Nel primo gruppo (ramipril 5 mg) sono stati segnalati 4 eventi avversi in 1 paziente (1,1% su 89). Nel secondo gruppo (ramipril 10 mg) sono stati segnalati 5 eventi avversi in 3 pazienti (3,5% su 83) e nel terzo gruppo (indapamide SR) è stato segnalato 1 paziente (4,5% su 22). L’incidenza totale in tutti i gruppi di trattamento (in totale 194 pazienti) è stata di 10 eventi avversi in 5 pazienti (2,6% su 194).
Tra gli eventi avversi specifici si sono verificati:
Patologie cardiache: tachicardia segnalata come 1 EA (0,5% dei pazienti).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia e dolore al petto, ciscun EA (0,5%) segnalato in un paziente totale 2 EA (1,0% dei pazienti).
Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità segnalata come 1 EA (0,5% dei pazienti).
Patologie del sistema nervoso: capogiri segnalato come 1 EA (0,5% dei pazienti).
Disturbi psichiatrici: sonnolenza segnalata come 1 EA (0,5% dei pazienti).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse e dolore orofaringeo, ciascuno segnalato come 1 EA (0,5% dei pazienti), totale 2 EA (1,0% dei pazienti).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito e rash, ciascuno segnalato come 1 EA (0,5% dei pazienti), totale 2 EA (1,0% dei pazienti).
Le percentuali sono state calcolate in base ai seguenti dati: soggetti con EA/N di pazienti del gruppo (totale 194, [N=194=89+83+22]).
Le reazioni avverse segnalate con Miprind sono state coerenti con il profilo degli eventi avversi di ramipril e indapamide somministrati in monoterapia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni relative al sovradosaggio con il Miprind nell’uomo. Sintomi In relazione a ramipril
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale.
In relazione a indapamide
Indapamide non ha mostrato tossicità fino a 40 mg, ossia 27 volte la dose terapeutica. I segni dell’intossicazione acuta si manifestano soprattutto in forma di disturbi idroelettrolitici (iponatriemia, ipokaliemia). Clinicamente è possibile l’insorgenza di nausea, vomito, ipotensione, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione, poliuria o oliguria che può progredire fino all’anuria (dovuta a ipovolemia).
Gestione
I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica e l’equilibrio idrico/elettrolitico fino a valori normali da effettuarsi in un centro specializzato, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina; ACE inibitori e diuretici; codice ATC: C09BA05 Meccanismo d’azione
In relazione a ramipril/indapamide
La combinazione ramipril e indapamide produce una somma sinergica degli effetti antipertensivi dei due componenti.
In relazione a ramipril
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
In relazione a indapamide
Indapamide è un derivato della sulfonamide a nucleo indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. Indapamide agisce inibendo il riassorbimento di sodio nel segmento corticale di diluizione: aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, incrementando in tal modo la produzione di urina ed esplicando quindi la sua azione antipertensiva.
Effetti farmacodinamici
In relazione a ramipril Propietà antipertensive
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche nè il flusso plasmatico renale, nè la filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril in pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta che in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1 o 2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L’effetto antiipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane di trattamento. È stato dimostrato che l’effetto antiipertensivo si mantiene anche per terapie protratte fino a 2 anni.
L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.
In relazione a indapamide
Studi di fase II e III in cui il prodotto è stato somministrato in monoterapia hanno dimostrato un effetto antipertensivo della durata di 24 ore. Ciò si è verificato a dosi in cui l’effetto diuretico era di lieve intensità. L’attività antipertensiva di indapamide determina un miglioramento della compliance arteriosa e la riduzione della resistenza arteriolare e periferica totale. Indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
L’effetto terapeutico dei diuretici tiazidici e simil-tiazidici non va oltre una certa dose, mentre gli effetti collaterali continuano ad aumentare. La dose non deve essere aumentata se il trattamento non risulta essere efficace.
Durante trattamenti a breve, medio e lungo termine di pazienti ipertesi è stato dimostrato che indapamide non interferisce con il metabolismo dei lipidi: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL; non interferisce con il metabolismo dei carboidrati, persino nei pazienti ipertesi con diabete Efficacia clinica e sicurezza
In relazione a ramipril e indapamide
É stato condotto uno studio propsettico, in aperto, multicentrico di Fase IV in pazienti con ipertensione essenziale. L’obiettivo dello studio era valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione concomitante di indapamide SR (a rilascio prolungato) e ramipril nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione da lieve a moderata la cui pressione arteriosa (PA) non risultava controllata con ramipril 5 mg, 10 mg o indapamide SR 1,5 mg in monoterapia. L’endpoint primario era la riduzione media della pressione arteriosa sistolica (PAS) dopo 10 settimane di trattamento rispetto all’ultima misurazione della pressione arteriosa sistolica (PAS) prima della somministrazione concomitante di ramipril e indapamide SR. Gli endpoint secondari erano la riduzione della pressione arteriosa diastolica (PAD) dopo 10 e 6 settimane, la riduzione della PAD dopo 6 settimane, la percentuale di pazienti che raggiungevano il controllo della pressione sanguigna, il numero di eventi avversi (EA) e i parametri relativi alla sicurezza. In totale, su 194 che pazienti hanno ricevuto almeno una dose della terapia di combinazione, 190 sono stati inclusi nella popolazione mITT. Successivamente alla somministrazione della terapia di combinazione per 10 settimane, è stata registrata una riduzione significativa della pressione arteriosa sistolica nei pazienti precedentemente trattati con ramipril 5 mg (Gruppo 2) o ramipril 10 mg (Gruppo 3) e l’aggiunta di indapamide SR 1,5 mg al basale. La PAS si è ridotta di -17,7 mmHg (± 8,52, p< 0,0001, N = 89) nel gruppo 2 e di -14,0 mmHg (± 6,30, p< 0.0001, N = 81) nel Gruppo 3 rispetto al basale. La PAS si è ridotta in modo significativo di – 16,3 mmHg (± 7,93, p< 0,0001, N = 190) in tutta la popolazione dello studio a prescindere dal gruppo di trattamento. La pressione arteriosa diastolica alla visita di fine studio (EoS) rispetto al valore basale si è ridotta di -6,6 mmHg ± 7,38, -6,4 mmHg ± 5,22 e -6,6 mmHg ± 6,79 rispettivamente nel Gruppo 2, nel Gruppo 3 e nella popolazione totale dello studio.
Il gruppo Indapamide SR non è stato valutato per la significatività statistica in quanto il numero di pazienti non raggiungeva i 30 individui in quel gruppo.
In relazione a ramipril
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Paediatric population (see section 4.2) La sicurezza e l’efficacia di Miprind nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non sono disponibili dati in questa popolazione di pazienti.
In relazione a ramipril
In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, che ha coinvolto 244 pazienti pediatrici affetti da ipertensione (73% ipertensione primaria), di età compresa tra 6-16 anni, i pazienti hanno ricevuto basse dosi, dosi medie o alte dosi di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti ai dosaggi negli adulti di 1,25 mg, 5 mg and 20 mg in base al peso corporeo. Al termine di 4 settimane, ramipril è risultato inefficace nel soddisfare l’endpoint di riduzione della pressione sanguigna sistolica ma, al dosaggio più elevato ha ridotto la pressione sanguigna diastolica. Sia le dosi medie che le dosi alte di ramipril hanno mostrato una significativa riduzione sia della pressione sistolica che diastolica nei bambini con ipertensione confermata.
Questo effetto non è stato osservato in uno studio clinico di 4 settimane randomizzato, in doppio cieco, in cui la dose è stata progressivamente aumentata, condotto su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6-16 anni (75% ipertensione primaria), in cui sia la pressione sanguigna diastolica che sistolica hanno mostrato un modesto effetto rebound, ma non un ritorno statisticamente significativo al livello basale, in tutti e tre i livelli di dose di ramipril valutati in base al peso, bassa dose (0,625 mg – 2,5 mg), dose media (2,5 mg – 10 mg) o alta dose (5 mg – 20 mg). Il ramipril non ha avuto una risposta dose-dipendente lineare nella popolazione pediatrica studiata.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
In relazione a ramipril
Assorbimento
Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.
Metabolismo
Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperanzina, a forma acida della dichetopiperanzina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale.
Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg.
Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con compromissione renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica compromessa la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dall’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.
Pazienti in allattamento
Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto. L’uso di Miprind non è raccomandato durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6).
In relazione a indapamide
Indapamide 1,5 mg viene fornito in forma di compresse a rilascio prolungato, che si basano su un sistema a matrice in cui il principio attivo viene disperso entro un supporto che permette il rilascio prolungato dell’indapamide.
Assorbimento
La frazione dell’indapamide rilasciata viene rapidamente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Una modesta assunzione di cibo aumenta la rapidità di assorbimento, ma non ha influenza sulla quantità di farmaco assorbito. Il picco sierico viene raggiunto entro circa 12 ore dall’ingestione dopo la somministrazione di una singola dose, la somministrazione ripetuta riduce la variazione dei livelli sierici tra due dosi. Esiste una variabilità intraindividuale.
Distribuzione
Il legame dell’indapamide alle proteine plasmatiche è del 79%. L’emivita di eliminazione plasmatica è di 14- 24 ore (in media 18 ore). Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 7 giorni. La somministrazione ripetuta non comporta accumulo.
Metabolismo
Il farmaco viene essenzialmente eliminato nelle urine (70% della dose) e nelle feci (22%) sottoforma di metaboliti inattivi.
Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale i parametri farmacocinetici restano invariati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In relazione a ramipril
La somministrazione orale del ramipril si è rilevata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici nelle tre specie. Come espressione dell’attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell’apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/Kg/d. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/Kg/d rispettivamente senza effetti nocivi. Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rilevato proprietà teratogene.
La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine.
La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/Kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione delle pelvi renali) nella prole.
Il test di mutagenicità, condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possiede proprietà mutagene o genotossiche.
In relazione a indapamide
Per quanto riguarda le proprietà mutagene e cancerogene di indapamide, i test sono risultati negativi.
Le massime dosi somministrate per via orale a diverse specie animali (dosi da 40 fino a 8000 volte la dose terapeutica) hanno causato un’esacerbazione delle proprietà diuretiche dell’indapamide. I sintomi maggiori di intossicazione riscontrati durante gli studi di tossicità acuta con l’indapamide somministrata per via endovenosa o endoperitoneale riguardavano l’azione farmacologica dell’indapamide, ad es. bradipnea e vasodilatazione periferica.
Gli studi sulla tossicità riproduttiva non hanno mostrato embriotossicità o teratogenità. La fertilità non è risultata compromessa né nei maschi né nelle femmine di ratto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula: lattosio monoidrato cellulosa microcristallina crospovidone ipromellosa magnesio stearato sodio stearilfumarato silice colloidale idrofobica silice colloidale anidra ossido di ferro giallo (E172) Involucro della capsula: gelatina ossido di ferro giallo (E172) ossido di ferro rosso (E172) titanio diossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
10, 28, 30, 56, 60, 90, 100 o 112 capsule rigide a rilascio modificato in blister OPA/AL/PVC//AL. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Tutti i medicinali non utilizzati e i rifiuti derivati da tali medicinali devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bruno Farmaceutici S.p.A. Via delle Ande, 15 00144 Roma Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051773012 “5 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 10 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773036 “5 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 28 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773048 “5 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773051 “5 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 56 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773063 “5 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773075 “5 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773087 “5 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 100 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773099 “5 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 112 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773024 “10 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 10 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773101 “10 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 28 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773113 “10 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773125 “10 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 56 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773137 “10 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773149 “10 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773152 “10 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 100 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 051773164 “10 MG/1,5 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO MODIFICATO” 112 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data prima autorizzazione: Data ultimo rinnovo:
10.0 Data di revisione del testo
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