Olmesartan e Amlodipina Eg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Olmesartan e Amlodipina Eg: ultimo aggiornamento pagina: 11/03/2020 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/10 mg compresse rivestite con film
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg compresse rivestite con film
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg compresse rivestite con film
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/10 mg compresse rivestite con film
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg compresse rivestite con film
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/10 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/10 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
Eccipiente(i) con effetto noto
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/10 mg contiene 59,91 mg di lattosio monoidrato e 0,90 mg di sorbitolo.
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg contiene 66,85 mg di lattosio monoidrato e 0,90 mg di sorbitolo.
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg contiene 29,96 mg di lattosio monoidrato e 0,45 mg di sorbitolo.
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/10 mg contiene 59,91 mg di lattosio monoidrato e 0,90 mg di sorbitolo.
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg contiene 66,85 mg di lattosio monoidrato e 0,90 mg di sorbitolo.
Ogni compressa rivestita con film di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg contiene 29,96 mg di lattosio monoidrato e 0,45 mg di sorbitolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/10 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film biconvesse, arrotondate di colore rosso-brunastro.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film biconvesse, arrotondate di colore bianco-giallastro.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film biconvesse, arrotondate di colore bianco.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/10 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film biconvesse, arrotondate di colore rosso-brunastro.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film biconvesse, arrotondate di colore bianco-giallastro.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film biconvesse, arrotondate di colore bianco.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil o amlodipina in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
La dose raccomandata di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG è di 1 compressa al giorno.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con olmesartan medoxomil 20 mg o amlodipina 5 mg da soli.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 20 mg/5 mg.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/10 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con OLMESARTAN E AMLODIPINA EG 40 mg/5 mg.
Prima di passare all’associazione fissa, si raccomanda di incrementare gradualmente il dosaggio dei singoli componenti. Quando appropriato sotto il profilo clinico si consideri il passaggio diretto dalla monoterapia alla terapia con combinazione a dose fissa.
I pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e amlodipina in compresse separate, possono passare per comodità alle compresse di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG, contenenti le stesse dosi dei principi attivi.
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG può essere preso indipendentemente dal cibo.
Pazienti anziani (65 anni o più)
Non sono generalmente necessari aggiustamenti posologici nelle persone anziane, ma l’aumento di dosaggio va considerato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Se fosse necessario incrementare la dose fino alla massima dose giornaliera di 40 mg di olmesartan medoxomil, la pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata.
Danno renale
Il dosaggio massimo di olmesartan medoxomil nei pazienti con danno renale lieve o moderato (clearance della creatinina compresa tra 20 e 60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza clinica con dosaggi maggiori in questo gruppo di pazienti. L’uso di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Nei pazienti con danno renale moderato si raccomanda il controllo dei livelli di potassio e della creatinina.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata OLMESARTAN E AMLODIPINA EG deve essere utilizzato con cautela (si rimanda ai paragrafi 4.4 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono diuretici e/o altri farmaci antiipertensivi si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non vi è esperienza dell’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.
Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l’emivita dell’amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. OLMESARTAN E AMLODIPINA EG deve perciò essere usato con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nell’insufficienza epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, seguito da un graduale aggiustamento del dosaggio. L’uso di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG in pazienti con compromissione epatica grave è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di olmesartan/amlodipina nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non sono state accertate. Non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
La compressa deve essere ingerita con una quantità sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4.e 4.6). Insufficienza epatica severa e ostruzione delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2).
L’uso concomitante di olmesartan/amlodipina con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Poiché OLMESARTAN E AMLODIPINA EG contiene amlodipina, ,è controindicato anche nei pazienti con: Ipotensione grave.
Shock (incluso shock cardiogeno).
Occlusione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato). Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica:
È possibile l’insorgenza di ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la somministrazione della prima dose, nei pazienti ipovolemici ed iposodici in seguito ad una terapia diuretica vigorosa, ad una dieta iposodica, a diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con olmesartan/amlodipina, o una stretta supervisione medica all’inizio del trattamento si rende necessaria.
Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con farmaci che intervengano su questo sistema, come gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.
Ipertensione reno-vascolare
Esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria renale con unico rene funzionante, trattati con medicinali che agiscono a livello del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Danno renale e trapianto renale
Quando olmesartan/amlodipina viene utilizzato in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina. Olmesartan/amlodipina non deve essere utilizzato in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non esiste esperienza sulla somministrazione di olmesartan/amlodipina in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale
acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Compromissione della funzione epatica
L’esposizione a amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Olmesartan/amlodipina deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. L’uso di olmesartan/amlodipina è controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).
Iperpotassiemia
Come per gli altri antagonisti dell’angiotensina II e gli ACE inibitori, durante il trattamento può verificarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di danno renale e/o scompenso cardiaco (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio.
L’uso concomitante di supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono indurre incremento dei livelli del potassio (come l’eparina) deve essere effettuato con cautela monitorando frequentemente i livelli di potassio.
Come con altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di litio e olmesartan/amlodipina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Per la presenza dell’amlodipina in OLMESARTAN E AMLODIPINA EG, come con tutti gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Aldosteronismo primario
I pazienti affetti da aldosteronismo primario non rispondono in genere a farmaci antiipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di olmesartan/amlodipina non è raccomandato in questi pazienti.
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o iperazotemia progressiva e (raramente) a insufficienza renale acuta e/o morte.
I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con prudenza. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l’incidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, perché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.
Enteropatia simil-sprue
In casi molto rari, in pazienti che assumono olmesartan da pochi mesi o anni dall’inizio del trattamento, è stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan e in assenza di altri apparenti eziologie, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ricominciato. Se la diarrea persiste durante la settimana successiva all’interruzione del trattamento, deve essere consultato uno specialista (ad es. un gastroenterologo).
Differenze etniche
Come con tutti gli altri antagonisti dell’angiotensina II, l’effetto antiipertensivo di olmesartan/amlodipina può essere inferiore nei pazienti di razza nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Anziani
Nelle persone anziane l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti dell’angiotensina II in gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altro
Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con malattia cardiovascolare e cerebrovascolare ischemica può condurre a infarto del miocardio o ictus.
Questo medicinale contiene lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione Interazioni potenziali con l’associazione olmesartan/amlodipina
Uso concomitante che richiede cautela
Altri agenti antipertensivi
L’effetto ipotensivo causato da olmesartan/amlodipina può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri farmaci antiipertensivi (per esempio alfa bloccanti, diuretici).
Interazioni potenziali con la sostanza olmesartan medoxomil contenuta in OLMESARTAN E AMLODIPINA EG:
Uso concomitante non raccomandato
ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Farmaci che influiscono sui livelli di potassio
L’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE-inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano prescritti farmaci in grado di agire sui livelli di potassio in associazione a olmesartan/amlodipina, si consiglia il controllo dei livelli plasmatici di potassio.
Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto, l’uso di olmesartan/amlodipina e di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante di olmesartan/amlodipina e litio, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio.
Uso concomitante che richiede cautela
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (in dosi > 3 g/die) e FANS non selettivi:
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati insieme a FANS può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può condurre ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento
del potassio sierico. All’inizio del trattamento concomitante è pertanto raccomandato il monitoraggio della funzionalità renale, nonché un’adeguata idratazione del paziente.
Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari
La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2).
Informazioni supplementari
Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità dell’olmesartan.
L’olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani.
L’olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra l’olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450.
Interazioni potenziali con amlodipina contenuta in OLMESARTAN E AMLODIPINA EG
Effetti di altri medicinali su amlodipina
inibitori della CYP3A4
L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.
La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. I pazienti in trattamento concomitante con claritromicina e amlodipina sono maggiormente a rischio di sviluppare ipotensione. Si consiglia un attento monitoraggio dei pazienti quando l’amlodipina è somministrata contemporaneamente alla claritromicina.
Induttori del CYP3A4
Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, hypericum perforatum).
La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo di amlodipina.
Dantrolene (infusione): negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.
Effetti di amlodipina su altri medicinali
Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri farmaci antiipertensivi.
In studi clinici di interazione l’amlodipina non ha influenzato i profili farmacocinetici di atorvastatina, digossina, o warfarin.
la co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.
Sussiste il rischio di aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con l’amlodipina, benché il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non sia completamente compreso. Al fine di evitare la tossicità del tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici del tacrolimus e l’adeguamento della dose di tacrolimus, se necessario.
In uno studio prospettico condotto in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un aumento medio del 40% nei livelli minimi di ciclosporina quando co-somministrata con amlodipina. La somministrazione concomitante di olmesartan/amlodipina e ciclosporina può comportare un aumento dell’esposizione alla ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli minimi di ciclosporina durante l’uso concomitante e la riduzione della dose di ciclosporina dovrebbero essere adottati quando necessario
.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gravidanza (vedere paragrafo 4.3)
Non vi sono dati sull’uso di olmesartan/amlodipina in pazienti in stato di gravidanza. Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva nell’animale con olmesartan/amlodipina.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. Benché non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere per questa classe di farmaci. A meno che la continuazione della terapia con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando viene confermato lo stato di gravidanza il trattamento con gli antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione agli antagonisti dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia). (vedere paragrafo 5.3).
Nel caso in cui si sia verificata un’esposizione agli antagonisti dell’angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto antagonisti dell’angiotensina II devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Amlodipina (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione a amlodipina non indicano che l’amlodipina o altri calcio antagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserci un rischio di travaglio prolungato.
Di conseguenza, olmesartan/amlodipina non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Olmesartan medoxomil (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
L’olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano.
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di olmesartan durante l’allattamento al seno, olmesartan non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.
Amlodipina (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
L’amlodipina viene escreta nel latte materno umano. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.
La decisione di continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con l’amlodipina deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento del bambino e del beneficio della terapia con amlodipina per la madre.
Fertilità
In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
04.6 Gravidanza e allattamento
Olmesartan/amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Capogiri, cefalea, nausea o sintomi di affaticamento possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antiipertensiva e possono compromettere la capacità di reazione. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Olmesartan/amlodipina
Le reazioni avverse segnalate più comunemente durante il trattamento con olmesartan/amlodipina sono edema periferico (11,3%), cefalea (5,3%) e capogiri (4,5%).
Le reazioni avverse causate da olmesartan/amlodipina in studi clinici, studi di sicurezza post-autorizzazione e segnalazioni spontanee, cosi come le reazioni avverse causate dai componenti singoli olmesartan medoxomil e amlodipina basate sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze sono riassunte nella tabella sottostante.
Per classificare la frequenza di comparsa delle reazioni avverse, è stata utilizzata la seguente terminologia: Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100 – < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000 – < 1/100) Raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000)
Molto raro (< 1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
| MedDRA Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco | Frequenza | ||
|---|---|---|---|---|
|
Associazione Olmesartan/Amlodipina |
Olmesartan | Amlodipina | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucocitopenia | Molto raro | ||
| Trombocitopenia | Non comune | Molto raro | ||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Reazione allergica/ipersensibilità al farmaco |
Raro | Molto raro | |
| Reazione anafilattica | Non | |||
| MedDRA Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco | Frequenza | ||
|---|---|---|---|---|
|
Associazione Olmesartan/Amlodipina |
Olmesartan | Amlodipina | ||
| comune | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia | Molto raro | ||
| Iperpotassiemia | Non comune | Raro | ||
| Ipertrigliceridemia | Comune | |||
| Iperuricemia | Comune | |||
| Disturbi psichiatrici | Stato confusionale | Raro | ||
| depressione | Non comune | |||
| insonnia | Non comune | |||
| Irritabilità | Non comune | |||
| Riduzione della libido | Non comune | |||
|
04.8 Effetti indesiderati |
Non comune | |||
|
Patologie del
sistema nervoso |
Capogiri | Comune | Comune | Comune |
| Disgeusia | Non comune | |||
| Disturbi extrapiramidali | Non nota | |||
| Cefalea | Comune | Comune |
Comune (soprattutto all’inizio del trattamento) |
|
| Ipertonia | Molto raro | |||
| Ipoestesia | Non comune | Non comune | ||
| Letargia | Non comune | |||
| Parestesia | Non comune | Non comune | ||
| Neuropatia periferica | Molto raro | |||
| Capogiri posturali | Non comune | |||
| Disturbi del sonno | Non comune | |||
| Sonnolenza | Comune | |||
| Sincope | Raro | Non comune | ||
| Tremore | Non comune | |||
| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista (inclusa diplopia) | Comune | ||
|
Disturbi dell’orecchio e del labirinto |
Tinnito | Non comune | ||
| Vertigini | Non comune | Non comune | ||
|
Patologie cardiache |
Angina pectoris |
Non comune |
Non comune (incuso aggravamento dell’angina pectoris) |
|
| Aritmie (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | Non comune | |||
| Infarto del miocardio | Molto raro | |||
| Palpitazioni | Non comune | Comune | ||
| Tachicardia | Non comune | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione | Non comune | Raro | Non comune |
| Ipotensione ortostatica | Non comune | |||
| Vampate | Raro | Comune | ||
| Vasculite | Molto raro | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Bronchite | Comune | ||
| Tosse | Non comune | Comune | Non comune | |
| Dispnea | Non comune | Comune | ||
| Faringite | Comune | |||
| Rinite | Comune | Non comune | ||
| MedDRA Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco | Frequenza | ||
|---|---|---|---|---|
|
Associazione Olmesartan/Amlodipina |
Olmesartan | Amlodipina | ||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Comune | Comune | |
| Alterazioni delle abitudini intestinali (incluse diarrea e costipazione) | Comune | |||
| Stitichezza | Non comune | |||
| Diarrea | Non comune | Comune | ||
| Bocca secca | Non comune | Non comune | ||
| Dispepsia | Non comune | Comune | Comune | |
| Gastrite | Molto raro | |||
| Gastroenterite | Comune | |||
| Iperplasia gengivale | Molto raro | |||
| Nausea | Non comune | Comune | Comune | |
| Pancreatite | Molto raro | |||
| Dolore al tratto addominale superiore | Non comune | |||
| Vomito | Non comune |
Non comune |
Non comune | |
| Enteropatia simil- sprue (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |||
|
Patologie epatobiliari |
Aumento degli enzimi epatici |
Comune |
Molto raro (per lo più in presenza di colestasi) |
|
| Epatite | Molto raro | |||
| Ittero | Molto raro | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia | Non comune | ||
| Edema angioneurotico | Raro | Molto raro | ||
| Dermatite allergica | Non comune | |||
| Eritema multiforme | Molto raro | |||
| Esantema | Non comune | Non comune | ||
| Dermatite esfoliativa | Molto raro | |||
| Iperidrosi | Non comune | |||
| Fotosensibilità | Molto raro | |||
| Prurito | Non comune | Non comune | ||
| Porpora | Non comune | |||
| Edema di Quincke | Molto raro | |||
| Eruzione cutanea | Non comune | Non comune | Non comune | |
|
Decolorazione della cute |
Non comune | |||
| Sindrome di Stevens- Johnson | Molto raro | |||
| Orticaria | Raro |
Non comune |
Non comune | |
| Necrolisi epidermica tossica | Non nota | |||
|
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo |
Gonfiore alle caviglie | Comune | ||
| Artralgia | Non comune | |||
| Artrite | Comune | |||
| Dolore alla schiena | Non comune | Comune | Non comune | |
| Spasmi muscolari | Non comune | Raro | Comune | |
| Mialgia | Non | Non comune | ||
| MedDRA Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco | Frequenza | ||
|---|---|---|---|---|
|
Associazione Olmesartan/Amlodipina |
Olmesartan | Amlodipina | ||
| comune | ||||
| Dolore alle estremità | Non comune | |||
| Dolori muscolo- scheletrici | Comune | |||
|
Patologie renali e urinarie |
Insufficienza renale acuta. |
Raro | ||
| Ematuria | Comune | |||
| Aumento della frequenza della minzione | Non comune | |||
| Disturbi della minzione | Non comune | |||
| Nicturia | Non comune | |||
| Pollachiuria | Non comune | |||
| Insufficienza renale | Raro | |||
| infezione delle vie urinarie | Comune | |||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione erettile/impotenza |
Non comune | Non comune | |
| Ginecomastia | Non comune | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Non comune | Non comune | Comune |
| Dolore al torace | Comune | Non comune | ||
| Edema al viso | Raro | Non comune | ||
| Stanchezza | Comune | Comune | Comune | |
| Sintomi simil- influenzali | Comune | |||
| Letargia | Raro | |||
| Malessere | Non comune | Non comune | ||
| Edema | Comune | Molto comune | ||
| Dolore | Comune | Non comune | ||
| Edema periferico | Comune | Comune | ||
| Edema plastico | Comune | |||
| Esami diagnostici | Aumento della creatinina ematica | Non comune | Raro | |
|
Aumento della creatin fosfochinasi |
Comune | |||
| Diminuzione della potassiemia | Non comune | |||
|
Aumento dell’urea ematica |
Comune | |||
| Aumento delle concentrazioni di acido urico nel sangue | Non comune | |||
|
Aumento della gamma glutamil transferasi |
Non comune | |||
| Riduzione ponderale | Non comune | |||
| Aumento ponderale | Non comune | |||
Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di bloccanti recettoriali dell’angiotensina II. Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Non c’è esperienza di sovradosaggio di olmesartan/amlodipina. I più probabili effetti di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale). Il sovradosaggio di amlodipina può determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale.
Trattamento
Se l’assunzione è recente, va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’ingestione dell’amlodipina riduce sostanzialmente l’assorbimento dell’amlodipina.
L’ipotensione clinicamente significativa, dovuta ad un sovradosaggio di olmesartan/amlodipina richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell’escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere d’aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato calcico per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell’inibizione del canale del calcio.
Siccome l’amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici. La dializzabilità dell’olmesartan non è nota.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II e calcioantagonisti, Codice ATC C09DB02.
Meccanismo d’azione
OLMESARTAN E AMLODIPINA EG è un’associazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, l’olmesartan medoxomil, ed un calcioantagonista, l’amlodipina besilato. L’associazione di questi principi attivi esercita un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in modo nettamente superiore rispetto a quando agiscono da soli.
Efficacia e sicurezza clinica
Olmesartan/amlodipina
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con disegno fattoriale, della durata di 8 settimane, condotto in 1940 pazienti (71% caucasici e 29% non caucasici), il trattamento con tutti i dosaggi di olmesartan/amlodipina ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto ai componenti in monoterapia. La variazione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica era dose dipendente: -24/-14 mmHg (associazione 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (associazione 40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (associazione 40 mg/10 mg).
Olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mmHg aggiuntivi rispetto a olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg. Similmente, olmesartan/amlodipina 40 mg/10 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 4,7/3,5 mmHg aggiuntivi rispetto a olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e
<130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata, rispettivamente, del 42,5%; 51,0%; e 49,1%; per olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg; 40 mg/5 mg e 40 mg/10 mg.
La gran parte degli effetti antiipertensivi di olmesartan/amlodipina venivano raggiunti generalmente entro le prime due settimane di terapia.
Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia dell’aggiunta di amlodipina al trattamento in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo otto settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapia.
Nei pazienti che continuavano a ricevere solo l’olmesartan medoxomil da 20 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -10.6/-7.8 mmHg dopo altre otto settimane. L’aggiunta di amlodipina 5 mg per otto settimane determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16.2/-10.6 mmHg (p=0.0006).
La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i non diabetici e
<130/80 mmHg per i pazienti diabetici) era di 44.5% per l’associazione 20 mg/5 mg in confronto a 28.5% per olmesartan medoxomil in monoterapia (20 mg).
Un ulteriore studio ha valutato l’aggiunta di differenti dosaggi di olmesartan medoxomil in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo otto settimane di trattamento con amlodipina 5 mg in monoterapia.
Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo amlodipina 5 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si riduceva di -9.9/-5.7 mmHg dopo ulteriori otto settimane. L’aggiunta di olmesartan medoxomil 20 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -15.3/-9.3 mmHg e l’aggiunta di olmesartan medoxomil 40 mg determinava una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di
-16.7/-9.5 mmHg (p<0.0001).
La proporzione dei pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i non diabetici e
<130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 29.9% per il gruppo che continuava a ricevere amlodipina 5 mg da sola, del 53.5% per olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg e del 50.5% per olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg.
Non sono disponibili dati ottenuti da studi randomizzati in pazienti ipertesi non controllati, che abbiano confrontato l’uso di una dose media di trattamento con l’associazione olmesartan/amlodipina con il trattamento scalare crescente con amlodipina o olmesartan in monoterapia.
I tre studi effettuati hanno confermato che l’effetto ipotensivo di olmesartan/amlodipina una volta al giorno è stato mantenuto per tutte le 24 ore di intervallo tra le somministrazioni, con un rapporto valle- picco dal 71% all’82% per la pressione sistolica e diastolica e con l’efficacia nelle 24 ore confermata dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa.
L’efficacia antiipertensiva di olmesartan/amlodipina è stata simile indipendentemente dall’età e dal sesso, ed è stata simile in pazienti con o senza diabete.
In due studi di estensione, non randomizzati, in aperto, è stato dimostrato il mantenimento dell’efficacia di olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg dopo un anno nel 49-67% dei pazienti.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
L’olmesartan medoxomil, uno dei principi attivi di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG, è un antagonista selettivo del recettore di tipo 1 dell’angiotensina II (tipo AT1). L’olmesartan medoxomil è rapidamente convertito nel suo metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dell’olmesartan nei confronti del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Nei casi di ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di
tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia.
La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno in pazienti ipertesi assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno.
Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell’effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento.
Non sono al momento noti gli effetti dell’olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità.
Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3.2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi, esclusi ACE-inibitori o sartani.
Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria (endpoint primario) a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’8.2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9.8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria.
Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4.3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4.2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0.7%] vs. 3 pazienti [0.1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0.6%] vs. 8 pazienti [0.4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0.8%] vs. 26 pazienti [1.2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0.5%] vs. 12 pazienti [0.5%]). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti [1.2%]) vs. 15 pazienti [0.7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.
Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi randomizzati con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow- up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi, compresi gli ACE-inibitori.
L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 [IC 95% 0,75- 1,24]; p=0,791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3,5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1,1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6,7%) verso 20 (7.0%), ictus non fatale 8 (2,8%) verso 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1,1%)
verso 7 (2,5%), rispettivamente.
Amlodipina (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
L’amlodipina, uno dei principi attivi di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG, è un antagonista dei canali del calcio che inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali potenziale-dipendenti di tipo L, nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che l’amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e non diidropiridinico. L’amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi, con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce che su quelle cardiache. L’effetto antiipertensivo dell’amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa.
Nei pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia.
Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta ed ortostatica. L’uso cronico dell’amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria.
In studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca ed in studi clinici basati su prove d’esercizio fisico in pazienti affetti da insufficienza cardiaca di classe II-IV, NYHA, l’amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, in base a quanto rilevato in seguito alla valutazione della tolleranza allo sforzo, della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e della sintomatologia clinica.
In uno studio controllato verso placebo (PRAISE) inteso a valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe III-IV NYHA trattati con digossina, diuretici e ACE-inibitori, l’amlodipina non ha mostrato di causare alcun aumento del rischio di morte o del rischio combinato di mortalità e morbilità in pazienti affetti da insufficienza cardiaca.
In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV, senza sintomatologia clinica o reperti oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base, in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare o totale. In questa stessa popolazione l’amlodipina è stata associata a aumento di segnalazioni di edema polmonare nonostante non ci fosse una differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in confronto al placebo.
Studio del trattamento di prevenzione degli attacchi cardiac (ALLHAT)
Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità, chiamato Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE- inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg/die, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%).
L’end- point primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli end-point secondari, l’incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un end-point combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina confrontato con il gruppo clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). Tuttavia, non c’era differenza significativa per quanto riguarda la mortalità da tutte le cause tra il trattamento basato su amlodipina e quello basato su clortalidone (RR 0,96 95% IC [0,89-1,02] p=0,20).
Altre informazioni
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o
ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Olmesartan/amlodipina
In seguito all’ assunzione orale di olmesartan/amlodipina, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan e amlodipina sono raggiunte, rispettivamente, dopo 1,5-2 ore e 6-8 ore. La velocità di assorbimento e la quota assorbita delle due sostanze attive di olmesartan/amlodipina sono equivalenti alla velocità ed alla quota successive all’ assunzione dei due componenti come compresse separate. Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan e amlodipina da olmesartan/amlodipina.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
Assorbimento e distribuzione
L’olmesartan medoxomil è un pro-farmaco rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, l’olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%.
Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg.
La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità dell’olmesartan e, pertanto, l’olmesartan medoxomil può essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno.
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan dipendenti dal sesso del paziente.
L’olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi a elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell’olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16– 29 l).
Biotrasformazione ed eliminazione
La clearance plasmatica totale dell’olmesartan è risultata pari a 1,3 L/h (CV, 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) ed epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Non è stato identificato alcun altro metabolita significativo. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
L’emivita di eliminazione terminale dell’olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è pari a circa 0,5–0,7 L/h ed è indipendente dalla dose.
Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari
La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3.750 mg in soggetti sani ha determinato una riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50- 52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).
Amlodipina (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.
L’assorbimento dell’amlodipina non viene influenzato dall’assunzione concomitante di cibo. Biotrasformazione ed eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione
giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.
Olmesartan medoxomil e amlodipina (principi attivi di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica (< 18 anni)
Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti pediatrici.
Pazienti anziani (65 anni o più)
Nei pazienti ipertesi, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% nelle persone anziane (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% nelle persone molto anziane ( 75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Questo potrebbe essere correlato, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Il regime posologico raccomandato nelle persone anziane, tuttavia, è lo stesso, benché si debba osservare cautela nell’aumentare il dosaggio.
Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani e in quelli anziani. Nelle persone anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.4).
L’amlodipina viene ampiamente metabolizzata in metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza viene escreto immodificato nelle urine. Modificazioni nelle concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina non sono correlate al grado di danno renale. In questi pazienti l’amlodipina può essere somministrata alla posologia normale. L’amlodipina non è dializzabile.
Compromissione epatica
Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione è risultata
0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con alterazione lieve della funzionalità epatica e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione epatica moderata, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. I valori medi di Cmax dell’olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. L’olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con alterazione severa della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4).
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta e l’emivita prolungata, il che determina un aumento dei valori di AUC di circa il 40%- 60% (vedere paragrafi 4.2, 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sulla base del profilo di tossicità non clinica di ciascuna sostanza, non sono previste esacerbazioni di tossicità dell’associazione, poiché le due sostanze agiscono su differenti bersagli: il rene per l’olmesartan medoxomil ed il cuore per l’amlodipina.
In uno studio di tossicità a dose ripetuta dell’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina per via orale per tre mesi nel ratto, sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri correlati alla conta eritrocitaria e alterazioni renali, entrambe riferibili a olmesartan; alterazioni intestinali (dilatazione del lume e ispessimento diffuso della mucosa dell’ileo e del colon), surrenali (ipertrofia delle cellule corticali glomerulari e vacuolizzazione delle cellule corticali fascicolari) e ipertrofia dei dotti della ghiandola mammaria, riferibili a amlodipina. Tali alterazioni non aumentano la tossicità esistente e precedentemente riportata individualmente per i due principi attivi, né comportano nuova tossicità, e non sono stati osservati effetti tossicologicamente sinergici.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
In studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane, l’olmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE inibitori: aumento dell’urea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti avversi causati dalle azioni farmacologiche dell’olmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e ACE inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari del rene. Queste alterazioni, che sono un tipico effetto di classe degli ACE inibitori e degli antagonisti recettoriali AT1, sembrano non avere rilevanza clinica.
Come con altri antagonisti recettoriali AT1
, l’olmesartan medoxomil è stato visto aumentare l’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Nessun effetto rilevante è stato osservato in numerosi studi in vivo che hanno impiegato l’olmesartan medoxomil a dosi orali molto elevate, fino a 2000 mg/kg. I dati complessivi di un esaustivo programma di genotossicità suggeriscono che l’olmesartan molto difficilmente possa presentare effetti genotossici in condizioni di uso clinico.
L’olmesartan medoxomil non ha mostrato carcinogenicità, né in uno studio di due anni nei ratti, né in due studi di carcinogenicità a sei mesi nei topi transgenici.
Negli studi riproduttivi nel ratto, l’olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non vi sono state evidenze di teratogenicità. In comune con gli altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta dopo esposizione a olmesartan medoxomil ed è stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e l’allattamento. In comune con altri agenti antiipertensivi, l’olmesartan medoxomil è stato visto essere più tossico nelle coniglie gravide che nelle femmine di ratto gravide, tuttavia non vi erano indicazioni di effetti fetotossici.
Amlodipina (principio attivo di OLMESARTAN E AMLODIPINA EG)
Tossicità riproduttiva
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.
Riduzione della fertilità
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, cosi come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Cancerogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte *la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti.
Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.
*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Crospovidone tipo A Silice colloidale anidra Magnesio stearato Lattosio monoidrato
Rivestimento della compressa
40 mg / 10 mg compresse rivestite con film:
AquaPolish P rosso 949.06 STA (amido pregelatinizzato idrossipropilico; acido stearico; sorbitolo (E420); titanio diossido; ossido di ferro rosso)
40 mg / 5 mg compresse rivestite con film:
AquaPolish P giallo 929.05 STA (amido pregelatinizzato idrossipropilico; acido stearico; sorbitolo (E420); titanio diossido, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso)
20 mg / 5 mg compresse rivestite con film:
AquaPolish P bianco 919.03 STA (amido pregelatinizzato idrossipropilico; acido stearico; sorbitolo (E420); titanio diossido)
40 mg / 10 mg compresse rivestite con film:
AquaPolish P rosso 949.06 STA (amido pregelatinizzato idrossipropilico; acido stearico; sorbitolo (E420); titanio diossido; ossido di ferro rosso)
40 mg / 5 mg compresse rivestite con film:
AquaPolish P giallo 929.05 STA (amido pregelatinizzato idrossipropilico; acido stearico; sorbitolo (E420); titanio diossido, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso)
20 mg / 5 mg compresse rivestite con film:
AquaPolish P bianco 919.03 STA (amido pregelatinizzato idrossipropilico; acido stearico; sorbitolo (E420); titanio diossido)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
36 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in oPA-Al-PVC//Al.
Confezioni: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
| 045934015 – "20 | MG/5 | MG | COMPRESSE | RIVESTITE | CON | FILM" | 10 | COMPRESSE | IN | BLISTER |
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045934193 – "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
045934205 – "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 112 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
| 045934217 – "40 | MG/10 | MG | COMPRESSE | RIVESTITE | CON | FILM" | 10 | COMPRESSE | IN | BLISTER |
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045934294 – "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
045934306 – "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 112 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 25/04/2019
Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 21/05/2019