Perindopril Indapamide Zentiva 8
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Perindopril Indapamide Zentiva 8: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina equivalenti a 6,676 mg di perindopril e 2,5 mg di indapamide.
Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 123,060 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa.
Compresse circolari da bianche a quasi bianche con una linea di frattura su un lato, con una lunghezza di 8,0±0,2 mm.
La compressa può essere divisa in dosi uguali
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg + 2,5 mg compresse è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti la cui pressione è già controllata con il perindopril e l’indapamide somministrati contemporaneamente alla stessa dose.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Una compressa di Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg al giorno in dose singola, da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto.
Popolazioni speciali
Anziani (vedere paragrafo 4.4) Negli anziani la creatinina plasmatica deve essere aggiustata in relazione all’età, al peso e al genere. I pazienti anziani possono essere trattati se la loro funzione renale è normale e dopo aver considerato la risposta pressoria.
Compromissione renale (vedere paragrafo 4.4) Il trattamento è controindicato, in caso di compromissione renale moderata e grave (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min).
Il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio frequente della creatinina e del potassio.
Compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4) In caso di grave compromissione epatica, il trattamento è controindicato.
Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con moderata compromissione epatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di perindopril tert-butilamina/indapamide nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili. Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
Uso orale.
04.3 Controindicazioni
Correlate al perindopril:
Ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi altro ACE inibitore
Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a una precedente terapia con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4) Angioedema ereditario o idiopatico
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) L’uso concomitante di Perindopril e Indapamide Zentiva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml / min / 1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1) Uso concomitante con sacubitril/valsartan. Perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5) Trattamenti extracorporei che portano al contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedi sezione 4.5) Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi dell’arteria a un singolo rene funzionante (vedere paragrafo 4.4).
Correlate all’indapamide:
Ipersensibilità all’indapamide o a qualsiasi altro sulfonamidico
Compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina inferiore ai 60 ml/min)
Encefalopatia epatica
Grave compromissione epatica
Ipopotassiemia
Come norma generale, questo farmaco non è consigliabile in associazione con agenti non antiaritmici che causano torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5) Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Correlate a Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg:
Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti elencati al paragrafo 6.1 A causa della mancanza di esperienza terapeutica sufficiente, Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg compresse non deve essere usato in: Pazienti in dialisi
Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Avvertenze speciali
Comuni al perindopril e all’indapamide:
L’associazione di litio con la combinazione di perindopril/indapamide non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5.) Correlate al perindopril
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Farmaci risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio La combinazione di perindopril e farmaci risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia
Sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che ricevono ACE inibitori. In pazienti con normale funzione renale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, terapia immunodepressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide o una combinazione di questi fattori di complicazione, soprattutto in caso di una pre-esistente funzionalità renale ridotta. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in pochi casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio frequente della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Ipertensione renovascolare
Vi è un aumento del rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un singolo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce. La perdita della funzione renale può verificarsi con solo lievi variazioni della creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.
Ipersensibilità/angioedema
È stato raramente riferito angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può avvenire in qualsiasi momento nel corso del trattamento. In questi casi il perindopril deve essere prontamente interrotto e deve essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare una completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. In quei casi in cui il gonfiore è limitato al volto e alle labbra la condizione si è risolta generalmente senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi. Angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Laddove c’è un coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, con probabilità di causare ostruzione delle vie aree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere epinefrina sottocutanea soluzione 1:1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e/o misure che assicurino la pervietà delle vie aree.
È stato riferito che i pazienti neri trattati con ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri. Nei pazienti con un’anamnesi di angioedema non collegata alla terapia con ACE inibitori può esserci un aumento del rischio di angioedema durante l’assunzione di un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era precedente edema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema era stato diagnosticato tramite procedure che includono TC dell’addome o ultrasuoni, o durante chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale.
L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Anche l’uso concomitante di altri inibitori della NEP (ad es. racecadotril) e ACE inibitori può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad es. racecadotril) nei pazienti in trattamento con perindopril.
Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando si inizia la terapia con gli inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.
Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione
Ci sono stati casi isolati di pazienti trattati con ACE inibitori che hanno manifestato reazioni anafilattoidi gravi e potenzialmente letali durante il trattamento di desensibilizzazione con veleno di imenotteri (api, vespe). Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti allergici trattati con desensibilizzazione ed evitato nei pazienti sottoposti a immunoterapia contro il veleno. Tuttavia queste reazioni possono essere evitate con la temporanea sospensione dell’ACE inibitore per almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedono sia gli ACE inibitori che la desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi durante la LDL-aferesi
Raramente, i pazienti trattati con ACE inibitori hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante (LDL)-aferesi con destrano solfato. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE inibitore prima di ciascuna aferesi.
Pazienti in emodialisi
Reazioni anafilattoidi sono state riferite in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69) e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere preso in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi.v Aldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato.
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Correlate all’indapamide:
Encefalopatia epatica
In caso di compromissione della funzione epatica, i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono provocare un’encefalopatia epatica.
Se ciò accade, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta.
Fotosensibilità
Con i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.
Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
I farmaci sulfamidici o derivati sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica con conseguente effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e in genere si verificano entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere l’assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di sulfonamide o allergia alla penicillina.
Precauzioni per l’uso
Comuni a perindopril e indapamide:
Compromissione renale
Il trattamento è controindicato in caso di compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min).
In alcuni pazienti ipertesi senza preesistenti lesioni renali apparenti, ma con conclamata insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso utilizzando un dosaggio inferiore oppure uno solo dei componenti.
I controlli di follow-up devono includere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L’insufficienza renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o insufficienza renale sottostante, compresa stenosi dell’arteria renale.
Il farmaco non è raccomandato in presenza di stenosi dell’arteria renale bilaterale o di un solo rene funzionante.
Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico
Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può manifestarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente esaminati. In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici.
Una ipotensione marcata può richiedere una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica.
Una ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia ed una pressione arteriosa soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a posologia ridotta o utilizzando uno solo dei componenti.
Potassiemia
L’associazione perindopril e indapamide non esclude l’insorgenza di ipopotassiemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antiipertensivo associato ad un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio.
Eccipienti
Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Correlate al perindopril:
É stata riportata la comparsa di tosse secca a seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia comunque preferibile, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento.
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione, nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.
Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idroelettrolitica, ecc…) Una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone è stata osservata particolarmente nel corso di marcate deplezioni idroelettrolitiche (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato) in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite.
Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un improvviso calo pressorio e/o un aumento della creatinina plasmatica, segno di una insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile.
In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad un dosaggio più basso, con incrementi progressivi.
Anziani
Prima dell’inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. Il dosaggio iniziale deve essere adattato successivamente in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.
Aterosclerosi
Il rischio di ipotensione sussiste in tutti i pazienti, ma una cautela particolare è richiesta nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, che devono pertanto iniziare il trattamento ad un basso dosaggio.
Ipertensione nefrovascolare
Il trattamento dell’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è praticabile.
Il trattamento con Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg non è appropriato in pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta poiché il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a un dosaggio più basso rispetto a Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg +2,5 mg.
Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave
Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV), il trattamento con Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg non è appropriato perché il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere associato al beta- bloccante.
Pazienti diabetici
Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all’aumento dei livelli di potassio), il trattamento con Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg non è appropriato in quanto il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta. I livelli di glicemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti diabetici precedentemente trattati con farmaci antidiabetici orali o insulina, in particolare durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Etnia
Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’azione antiipertensiva del perindopril sembra essere apparentemente meno efficace nei pazienti di colore rispetto ai soggetti non di colore, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore.
Chirurgia/anestesia
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l’anestetico somministrato possiede un potenziale ipotensivo.
Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.
Stenosi della valvola aortica o mitrale / cardiomiopatia ipertrofica
Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro.
Insufficienza epatica
Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che si manifesta prima come ittero colestatico per progredire poi in necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo d’azione di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o con un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore ed essere seguiti appropriatamente nel periodo di follow-up (vedere paragrafo 4.8).
Iperpotassiemia
É stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di potassio in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril.
I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia include insufficienza renale, aggravamento della funzionalità renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare stati di disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica ed uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti salini contenenti potassio; oppure in pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento dei livelli di potassio sierico (per es. eparina, trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri ACE-inibitori, antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, specie in pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un significativo incremento del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmia grave, talvolta fatale. Se l’uso concomitante degli agenti sopra riportati viene ritenuto appropriato, è necessario utilizzarli con cautela, monitorando frequentemente i livelli sierici di potassio e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).
Correlate all’indapamide
Squilibrio idroelettrolitico:
Natriemia
La natriemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento, e successivamente ad intervalli regolari. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica ed è quindi essenziale eseguire esami regolari. Gli esami dovrebbero essere più frequenti negli anziani e nei pazienti cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatriemia, a volte con conseguenze molto gravi.
L’iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensatoria secondaria: l’incidenza e il grado di questo effetto sono lievi.
Potassiemia
La deplezione potassica con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi.
La possibile insorgenza di ipopotassiemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuta in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o i soggetti denutriti, politrattati o meno, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca.
In questi casi, infatti, l’ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco.
Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipopotassiemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori che favoriscono la comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali.
Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.
L’accertamento di ipopotassiemia richiede la sua immediata correzione.
Calcemia
I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea.
Glicemia
Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie in presenza di ipopotassiemia.
Acido urico
Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta.
Funzione renale e diuretici
I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o solo leggermente alterata (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l nell’adulto). Nei soggetti anziani, il valore della creatininemia deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: clcr = (140 – età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina con: età espressa in anni peso corporeo in kg
livello plasmatico di creatinina espresso in micromol/l
Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile, e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.
L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causate dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può comportare a sua volta un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può però aggravare una compromissione renale preesistente.
Sportivi
Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Comuni a perindopril e indapamide:
Uso concomitante non raccomandato:
Litio: sono stati riportati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione dovesse rivelarsi necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante che richiede particolare cautela:
Baclofene: Potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Occorre controllare la pressione arteriosa ed adattare la posologia dell’antiipertensivo, se necessario.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die): quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e un aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con ridotta funzionalità renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e, successivamente, periodicamente.
Uso concomitante che richiede particolare cautela:
Antidepressivi imipramino-simili (triciclici), neurolettici: Aumento dell’effetto antiipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
Correlate al perindopril
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che inducono iperpotassiemia
Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’insorgenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3): Aliskiren: nei pazienti diabetici o con compromissione renale, aumento del rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzione renale e morbilità e mortalità cardiovascolare.
Trattamenti extracorporei: trattamenti extracorporei che portano al contatto del sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l’emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane di poliacrilonitrile) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3 ). Se è necessario tale trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione l’utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi.
Sacubitril/valsartan: l’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché ciò aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Uso concomitante non raccomandato:
Aliskiren: in pazienti diversi dai pazienti diabetici o con compromissione renale, aumento del rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzione renale e morbilità e mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4).
Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina: è stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica accertata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con un ACE inibitore e un bloccante del recettore dell’angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperpotassiemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. combinando un ACE- inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti individualmente con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli di potassio e della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).
Estramustina: rischio di aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema).
Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): i pazienti che assumono in concomitanza cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere ad aumentato rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: sebbene il potassio sierico di solito rimanga entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi iperpotassiemia. Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Si deve prestare attenzione anche quando perindopril è somministrato insieme ad altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) poiché è noto che trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio come l’amiloride. Pertanto, l’associazione di perindopril con i suddetti farmaci non è raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il paragrafo “Uso concomitante che richiede particolare cautela”.
Uso concomitante che richiede particolare cautela:
Agenti antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali): studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia.
Questo fenomeno sembrava essere più probabile che si verificasse durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con compromissione renale.
Diuretici non risparmiatori di potassio: i pazienti in trattamento con diuretici, e specialmente quelli con deplezione di volume e/o di sale, possono manifestare un’eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume o l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril.
Nell’ipertensione arteriosa, quando una precedente terapia diuretica può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE-inibitore, nel qual caso può essere reintrodotto un diuretico non risparmiatore di potassio oppure l’ACE-inibitore deve essere iniziato con un dosaggio basso e progressivamente aumentato.
Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l’ACE inibitore deve essere iniziato a un dosaggio molto basso, possibilmente dopo aver ridotto il dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato.
In tutti i casi, la funzione renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE-inibitori.
Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con una frazione di eiezione < 40%, e precedentemente trattati con ACE-inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperpotassiemia, potenzialmente letale, soprattutto in caso di mancata osservanza delle raccomandazioni di prescrizione su questa associazione.
Prima di iniziare il trattamento con l’associazione, controllare l’assenza di iperpotassiemia e compromissione renale.
Si raccomanda un attento monitoraggio della potassiemiae della creatininemia nel primo mese di trattamento una volta alla settimana all’inizio e, successivamente, mensilmente.
Racecadotril: è noto che gli ACE-inibitori (es. perindopril) causano angioedema. Questo rischio può essere elevato se usato in concomitanza con racecadotril (un farmaco usato contro la diarrea acuta).
Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): i pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR possono essere a maggior rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante che richiede particolare cautela:
Agenti antipertensivi e vasodilatatori: l’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.
Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainammide: la somministrazione concomitante di ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici (vedere paragrafo 4.4).
Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuzione dell’attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti co-trattati con un ACE inibitore.
Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.
Oro: reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state osservate raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) ed uso concomitante di ACE inibitori, incluso il perindopril.
Correlate all’indapamide:
Uso concomitante che richiede particolare cautela:
Farmaci che possono indurre torsioni di punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela quando viene usato in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come: gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilium, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); i benzamidici (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina per via endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell’ipopotassiemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT.
Farmaci che abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), gluco- e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: Aumento del rischio di ipopotassiemia (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con digitale. Devono essere usati lassativi non stimolanti.
Preparati digitalici: l’ipopotassiemia favorisce gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci. È necessario controllare i livelli di potassio ed eseguire ECG, riconsiderando il trattamento, se necessario.
Allopurinolo: il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Uso concomitante che richiede particolare cautela:
Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene): sebbene le associazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, possono ancora verificarsi ipopotassiemia o iperpotassiemia (in particolare nei pazienti con insufficienza renale o diabete). Il potassio plasmatico e l’ECG devono essere monitorati e, se necessario, riesaminato il trattamento.
Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina causata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna.
Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, sussiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usati alti dosaggi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.
Calcio (sali): rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria.
Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.
Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica): riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione di sale e acqua dovuta ai corticosteroidi).
04.6 Gravidanza e allattamento
Dati gli effetti dei componenti individuali di questa associazione sulla gravidanza e sull’allattamento, Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.
Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg è controindicato durante l’allattamento. Occorre pertanto prendere la decisione di interrompere l’allattamento o di sospendere Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre.
Gravidanza
Raccomandazioni correlate al perindopril:
L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa.
È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se si fosse verificata una esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Raccomandazioni correlate all’indapamide:
I dati relativi all’uso di indapamide in donne in gravidanza non sono disponibili o sono disponibili in quantità limitata (meno di 300 esiti di gravidanza).
L’esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza, può ridurre il volume plasmatico materno ed il flusso sanguigno uteroplacentare, con conseguente ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.
Allattamento
L’uso di Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg è controindicato durante l’allattamento.
Correlate al perindopril:
L’uso di perindopril durante l’allattamento al seno non è raccomandato poiché non sono disponibili informazioni al riguardo e sono preferibili trattamenti alternativi con un profilo di sicurezza accertato durante l’allattamento, soprattutto nell’allattamento al seno di un neonato o di un prematuro.
Correlate all’indapamide:
Non ci sono informazioni sufficienti sull’escrezione di indapamide/metaboliti nel latte umano. Può verificarsi ipopotassiemia in seguito all’ipersensibilità ai farmaci derivati dal sulfamidico. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. L’indapamide è strettamente correlata ai diuretici tiazidici che sono stati associati, durante l’allattamento, alla diminuzione o addirittura alla soppressione della lattazione.
Indapamide è controindicato durante l’allattamento. Fertilità Comune a perindopril e indapamide:
Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità nei ratti femmine e maschi (vedere paragrafo 5.3). Non sono previsti effetti sulla fertilità umana.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Correlati a perindopril, indapamide e a Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg:
I due principi attivi, singolarmente o combinati in perindopril+indapamide 8 mg+2,5 mg, non hanno alcuna influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate alla pressione sanguigna bassa, in particolare all’inizio del trattamento o in combinazione con un altro farmaco antipertensivo Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare compromessa.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina- aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’indapamide. Il quattro per cento dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Zentiva 8mg+2,5 mg compresse ha riportato ipopotassiemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l).
Le reazioni avverse osservate più comunemente riportate sono:
con perindopril: capogiro, cefalea, parestesia, disgeusia, compromissione della visione, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, stipsi, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, crampi muscolari e astenia.
con indapamide: reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti con predisposizione a reazioni allergiche ed asmatiche ed eruzioni maculopapulari.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing e sono stati classificati con la seguente frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/1000), non noto (non può essere definito sulla base dei dati disponibili).
|
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Effetti indesiderati | Frequenza | |
|---|---|---|---|
| Perindopril | Indapamide | ||
| Infezioni e infestazioni | Riniti | Molto raro | |
| Eosinofilia | Non comune* | ||
| Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | |
| Anemia aplastica | Molto raro | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Pancitopenia | Molto raro | |
|---|---|---|---|
| Leucopenia | Molto raro | Molto raro | |
| Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | ||
| Anemia emolitica | Molto raro | Molto raro | |
| Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità (reazioni principalmente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione ad allergie e reazioni asmatiche |
Comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) | Non comune* | |
|
Iperkaliemia reversibile su interruzione (vedere paragrafo 4.4) |
Non comune* | ||
| Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4) | Non comune* | Non nota | |
| Ipercalcemia | Molto raro | ||
|
Deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente serio in alcune popolazioni ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) |
Non nota | ||
| Disturbi psichiatrici | Alterazione dell’umore | Non comune | |
| Disturbi del sonno | Non comune | ||
| Confusione | Molto raro | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri | Comune | |
| Cefalea | Comune | Raro | |
| Parestesia | Comune | Raro | |
| Disgeusia | Comune | ||
| Sonnolenza | Non comune* | ||
| Sincope | Non comune* | Non nota | |
|
Possibilità di ictus cerebrale secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | ||
|
Possibilità di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) |
Non nota | ||
| Patologie dell’occhio | Compromissione della visione | Comune | Non nota |
| Miopia (vedere paragrafo 4.4) | Non nota | ||
| Visione offuscata | Non nota | ||
| Effusione coroideale | Non nota | ||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Vertigini | Comune | Raro |
| Tinnito | Comune | ||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune* | |
| Tachicardia | Non comune* | ||
| Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | ||
| Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | Molto raro | Molto raro | |
|
Infarto del miocardio, possibilmente secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | ||
|
Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) |
Non nota |
| Patologie vascolari | Ipotensione (e effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) | Comune | Molto raro |
|---|---|---|---|
| Vasculite | Non comune* | ||
| Fenomeno di Raynaud | Non nota | ||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse (vedere paragrafo 4.4) | Comune | |
| Dispnea | Comune | ||
| Broncospasmo | Non comune | ||
| Polmonite eosinofila | Molto raro | ||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Comune | |
| Costipazione | Comune | Raro | |
| Diarrea | Comune | ||
| Dispepsia | Comune | ||
| Nausea | Comune | Raro | |
| Vomito | Comune | Non comune | |
| Bocca secca | Non comune | Raro | |
| Pancreatite | Molto raro | Molto raro | |
| Patologie epatobiliari | Epatite (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Non nota |
| Funzione epatica anormale | Molto raro | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Comune | |
| Eruzione cutanea | Comune | ||
| Eruzione maculo-papulosa | Comune | ||
| Orticaria (vedere paragrafo 4.4) | Non comune | Molto raro | |
| Angioedema (vedere paragrafo 4.4) | Non comune | Molto raro | |
| Porpora | Non comune | ||
| Iperidrosi | Non comune | ||
| Reazione di fotosensibilità | Non comune* | Non nota | |
| Pemfigoide | Non comune* | ||
| Aggravamento della psoriasi | Raro* | ||
| Eritema multiforme | Molto raro | ||
| Necrolisi epidermica tossica | Molto raro | ||
| Sindrome di Stevens-Johnson | Molto raro | ||
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari | Comune | |
| Possibile peggioramento di preesistente lupus eritematoso acuto disseminato | Non noto | ||
| Artralgia | Non comune* | ||
| Mialgia | Non comune* | ||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale | Non comune | |
| Insufficienza renale acuta | Molto raro | Molto raro | |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione erettile | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Comune | |
| Dolore toracico | Non comune* | ||
| Malessere | Non comune* | ||
| Edema periferico | Non comune* | ||
| Piressia | Non comune* | ||
| Affaticamento | Raro | ||
| Esami diagnostici | Aumento dell’urea ematica | Non comune* | |
| Aumento della creatinina ematica | Non comune* | ||
| Aumento della bilirubina ematica | Raro | ||
| Aumento degli enzimi epatici | Raro | Non nota | |
| Riduzione emoglobina e riduzione ematocrito (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | ||
| Aumento del glucosio ematico | Non nota | ||
| Aumento dell’acido urico ematico | Non nota |
| Elettrocardiogramma QT prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) | Non nota | |
|---|---|---|
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Caduta | Non comune* |
* Frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee Sono stati riportati casi di SIADH in pazienti in trattamento con altri ACE inibitori. La SIADH è da considerarsi una complicazione molto rara ma possibilmente associata al trattamento con un ACE inibitore, incluso perindopril.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
L’effetto più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all’anuria (per ipovolemia).
Possono sopraggiungere anche disturbi dell’equilibrio idrosalino (ridotti livelli di sodio, ridotti livelli di potassio).
Gestione
Le prime misure da prendere consistono nell’eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo e ripristinare rapidamente l’equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato.
In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con le gambe sollevate e, se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio o qualunque altro mezzo di espansione volemica.
Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori e diuretici, codice ATC: C09BA04 Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg è costituito dall’associazione di perindopril sale di tert- butilamina, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separatamente, che si aggiungono alle proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati.
Meccanismo d’azione Correlato al perindopril:
Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore), che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale, e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi.
Di conseguenza si ottiene:
una riduzione della secrezione di aldosterone,
un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo, una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, con un’azione preferenziale sul letto vascolare nel muscolo e nel rene, non accompagnata da una ritenzione idrosalina o da tachicardia riflessa, durante trattamento cronico.
L’azione antiipertensiva del perindopril si verifica anche in pazienti con concentrazioni di renina basse o normali.
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.
Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:
con un effetto vasodilatatore venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, con una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali: riduzione del post-carico.
Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
una riduzione della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra,
una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell’indice cardiaco,
un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.
Anche le prove da sforzo risultano migliorate.
Correlato all’indapamide:
L’indapamide è un derivato sulfamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, accrescendo cosi la diuresi ed esercitando un’azione antiipertensiva.
Effetti farmacodinamici
Correlati alla combinazione perindopril+indapamide 8 mg+2,5 mg:
Nei pazienti ipertesi di qualunque età, la combinazione perindopril+indapamide 8 mg+2,5 mg esercita un effetto antiipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica sia in posizione supina che eretta.
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato e attivo, il PICXEL, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sulla ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) comparandolo con enalapril in monoterapia.
Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita dall’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100 g/ m2 nella donna) sono stati randomizzati al trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg/indapamide 0,625 mg o con enalapril 10 mg una volta al giorno della durata di un anno. La dose è stata adattata in base alla pressione arteriosa, fino a una dose di perindopril tert-butilamina pari a 8 mg e indapamide 2,5 mg oppure enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti sono rimasti in trattamento con perindopril tert-butilamina 2mg/indapamide 0,625mg (versus 20% con enalapril 10 mg).
Alla fine del trattamento, l’IMVS riportava una riduzione significativamente maggiore nel gruppo trattato con perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) rispetto a quello trattato con enalapril (-1,1 g/m²) in tutti i pazienti randomizzati. La differenza tra gruppi osservata per l’IMVS era pari a –8,3 (95% CI (- 11,5,- 5,0), p < 0,0001).
Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide 8 mg + 2,5 mg.
Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie tra gruppi stimate nei pazienti randomizzati sono risultate pari a –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) rispettivamente per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mmHg (95% CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo trattato con perindopril/indapamide.
Correlati al perindopril:
Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata fino a grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata osservata sia in posizione supina sia in quella eretta. Il picco dell’effetto antiipertensivo si raggiunge tra le 4 e le 6 ore dopo un’unica somministrazione, e l’efficacia antiipertensiva permane per più di 24 ore.
L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24esima ora è elevata, approssimativamente pari all’80%.
Nei pazienti che rispondono alla terapia, la normalizzazione pressoria si raggiunge dopo un mese di trattamento e viene mantenuta in assenza di tachifilassi.
La sospensione del trattamento non comporta fenomeni di rebound sull’ipertensione.
Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ristabilisce l’elasticità dei tronchi arteriosi principali, corregge le modifiche istomorfologiche delle resistenze arteriose e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra.
Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.
L’associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipopotassiemia causata dal diuretico in monoterapia.
Correlati all’indapamide:
L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antiipertensivo che persiste per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali le proprietà diuretiche sono minime.
La sua azione antiipertensiva è proporzionale al miglioramento della compliance arteriosa e alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali e arteriolari.
L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
Oltre una certa dose, i diuretici tiazidici e diuretici correlati raggiungono un plateau dell’effetto antiipertensivo, con un successivo aumento continuo degli effetti indesiderati. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata.
Inoltre, si è osservato che nel breve, medio e lungo termine l’indapamide nei pazienti ipertesi: non produce effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL,
non produce effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti diabetici ipertesi.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON- D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in TYpe 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con il diabete mellito di tipo e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Uso pediatrico
Non sono disponibili dati con perindopril+indapamide nei bambini.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Correlate alla combinazione perindopril+indapamide 4 mg+1,25 mg:
La somministrazione dell’associazione perindopril e indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente.
Correlate al perindopril:
Assorbimento e biodisponibilità
Per via orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di un’ora.
Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, perindopril tert-butilamina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame con le proteine plasmatiche del perindoprilato è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.
Biotrasformazione
Perindopril e un profarmaco. Il ventisette per cento della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato, metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
Eliminazione
Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, raggiungendo lo stato stazionario entro 4 giorni.
Linearità/non-linearità
E’ stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.
Popolazioni speciali
Anziani:
L’eliminazione di perindoprilato e ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.
Compromissione renale:
Nell’insufficienza renale e auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado della compromissione (clearance della creatinina).
In caso di dialisi:
La clearance di dialisi di perindoprilato e di 70ml/min.
Cirrosi:
Nel paziente cirrotico, la cinetica di perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della meta. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Correlate all’indapamide:
Assorbimento
L’indapamide è assorbito rapidamente e totalmente dal tratto digestivo.
Il picco plasmatico si raggiunge nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del farmaco.
Distribuzione
La percentuale di legame con le proteine plasmatiche e del 79%.
Biotrasformazione ed eliminazione
L’emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo. L’eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale:
I parametri farmacocinetici non si modificano nel paziente con insufficienza renale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
L’associazione di perindopril+indapamide ha una tossicità leggermente aumentata rispetto a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano essere potenziate nel ratto. Tuttavia, la combinazione produce tossicità gastrointestinale nel cane e una tossicità materna nel ratto senza alcun effetto teratogeno.
Tuttavia, questi effetti avversi si manifestano a livelli di dose corrispondenti a un margine di sicurezza molto marcato rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate.
Correlati al perindopril:
Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenicità negli studi in vitro o in vivo.
Gli studi di tossicologia della riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato segni di embriotossicità o teratogenicità.
Tuttavia, è stato dimostrato che gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come classe, inducono effetti avversi sullo sviluppo fetale tardivo, con conseguente morte fetale ed effetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri e postnatale. La fertilità non è stata compromessa né nei maschi né nelle femmine di ratto.
Nessuna cancerogenicità è stata osservata in studi a lungo termine su ratti e topi.
Relativi all’indapamide:
Le dosi più elevate somministrate per via orale a diverse specie animali (da 40 a 8000 volte la dose terapeutica) hanno mostrato un’esacerbazione delle proprietà diuretiche dell’indapamide. I principali sintomi di avvelenamento durante gli studi di tossicità acuta con indapamide somministrata per via endovenosa o intraperitoneale erano correlati all’azione farmacologica dell’indapamide, ovvero bradipnea e vasodilatazione periferica.
Studi di tossicità riproduttiva non hanno mostrato embriotossicità o teratogenicità e la fertilità non è stata compromessa.
L’indapamide è risultata negativa per quanto riguarda le proprietà mutagene e cancerogene.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Magnesio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione speciale di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Perindopril e Indapamide Zentiva 8 mg+2,5 mg compresse sono confezionate in blister bianchi di OPA/alluminio in confezioni da 30 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessun requisito speciale.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia S.r.l. Viale L. Bodio n. 37/B 20158 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
047323074 – "8 mg + 2,5 mg COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/05/2023