Ramipril e Amlodipina Eg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ramipril e Amlodipina Eg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ramipril e Amlodipina EG 5 mg + 5 mg capsule rigide |
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Ramipril e Amlodipina EG 5 mg + 10 mg capsule rigide |
Ramipril e Amlodipina EG 10 mg + 5 mg capsule rigide |
Ramipril e Amlodipina EG 10 mg + 10 mg capsule rigide |
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 5 mg di ramipril e amlodipina besilato pari a 5 mg di amlodipina. |
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Ogni capsula contiene 5 mg di ramipril e amlodipina besilato pari a 10 mg di amlodipina. |
Ogni capsula contiene 10 mg di ramipril e amlodipina besilato pari a 5 mg di amlodipina. |
Ogni capsula contiene 10 mg di ramipril e amlodipina besilato pari a 10 mg di amlodipina. |
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsule rigide.
Capsule di gelatina dura, di colore blu chiaro. Il contenuto consiste in una polvere bianca o quasi bianca o in agglomerati leggermente compattati; la dimensione delle capsule è di circa 15,9 mm x 5,8 mm (n. 3) |
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Capsule di gelatina dura, con corpo bianco e testa di colore blu. Il contenuto consiste in una polvere bianca o quasi bianca o in agglomerati leggermente compattati; la dimensione delle capsule è di circa 19,4 mm x 6,9 mm (n.1) |
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Capsule di gelatina dura, con corpo bianco e testa di colore bianco. Il contenuto consiste in una polvere bianca o quasi bianca o in agglomerati leggermente compattati; la dimensione delle capsule è di circa 19,4 mm x 6,9 mm (n.1) |
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Capsule di gelatina dura, di colore blu. Il contenuto consiste in una polvere bianca o quasi bianca o in agglomerati leggermente compattati; la dimensione delle capsule è di circa 19,4 mm x 6,9 mm (n..1) |
Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Ramipril | Amlodipina |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Eosinofilia | |
Raro |
Riduzione della conta dei globuli bianchi (incluse neutropenia o agranulocitosi) Riduzione della conta dei globuli rossi Riduzione dell’emoglobina Riduzione della conta piastrinica |
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Molto raro |
Leucocitopenia Trombocitopenia |
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Non nota |
Insufficienza del midollo osseo Pancitopenia Anemia emolitica |
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Disturbi del sistema immunitario | Molto raro | Reazioni allergiche | |
Non nota |
Reazioni anafilattiche o anafilattoidi Aumento degli anticorpi antinucleo |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune |
Aumento del potassio ematico |
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Non comune |
Anoressia Diminuzione dell’appetito |
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Molto raro | Iperglicemia | ||
Non nota |
Riduzione del sodio nel sangue |
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Patologie endocrine | Non nota |
Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) |
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Disturbi psichiatrici | Non comune |
Stato depressivo Ansia Nervosismo Irrequietezza Disturbi del sonno, inclusa sonnolenza |
Insonnia Alterazioni dell’umore (compresa ansia) Depressione |
Raro | Stato confusionale | Confusione | |
Non nota | Disturbo dell’attenzione | ||
Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea Capogiri |
Sonnolenza Capogiri Cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento) |
Non comune | Vertigini Parestesia Ageusia Disgeusia |
Tremore Disgeusia Sincope Ipoestesia Parestesia |
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Raro |
Tremore Disturbo dell’equilibrio |
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Molto raro | Ipertonia |
Neuropatia periferica | |||
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Non nota |
Ischemia cerebrale, incluso ictus ischemico e attacco ischemico transitorio Compromissione delle capacità psicomotorie Sensazione di bruciore Parosmia |
Disturbi extrapiramidali | |
Patologie dell’occhio | Non comune |
Disturbi della vista, inclusa visione offuscata |
Disturbi della vista (inclusa diplopia) |
Raro | Congiuntivite | ||
Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Tinnito | |
Raro |
Compromissione dell’udito Tinnito |
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Patologie cardiache | Comune | Palpitazioni | |
Non comune |
Ischemia del miocardio, inclusi angina pectoris e infarto miocardico Tachicardia Aritmia Palpitazioni Edema periferico. |
Aritmie (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | |
Molto raro | Infarto del miocardio | ||
Patologie vascolari | Comune |
Ipotensione Ipotensione ortostatica Sincope |
Vampate |
Non comune | Vampate | Ipotensione | |
Raro |
Stenosi vascolare Ipoperfusione Vasculite |
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Molto raro | Vasculite | ||
Non nota | Fenomeno di Raynaud | ||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune |
Tosse stizzosa non produttiva Bronchite Sinusite Dispnea |
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Non comune |
Broncospasmo incluso aggravamento dell’asma Congestione nasale |
Dispnea Rinite | |
Molto raro | Tosse | ||
Patologie gastrointestinali | Comune |
Infiammazione gastrointestinale Disturbi digestivi Disagio addominale Dispepsia Diarrea Nausea Vomito |
Dolore addominale Nausea Dispepsia Alterazioni delle abitudini intestinali (incluse diarrea e stipsi) |
Non comune |
Pancreatite (sono stati segnalati eccezionalmente casi ad esito fatale con gli ACE-inibitori) |
Vomito Bocca secca |
Aumento degli enzimi pancreatici Angioedema dell’intestino tenue Dolore al tratto intestinale superiore, inclusa gastrite Stipsi Bocca secca |
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Raro | Glossite | ||
Molto raro |
Pancreatite Gastrite Iperplasia gengivale |
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Non nota | Stomatite aftosa | ||
Patologie epatobiliari | Non comune |
Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata |
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Raro |
Ittero colestatico Danno epatocellulare |
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Molto raro |
Epatite Ittero Aumento degli enzimi epatici* |
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Non nota |
Insufficienza epatica acuta Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale) |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Comune |
Eruzione cutanea, soprattutto di tipo maculo- papulare |
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Non comune |
Angioedema; in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta dall’angioedema può avere esito fatale Prurito Iperidrosi |
Alopecia Porpora Decolorazione della cute Iperidrosi Prurito Eruzione cutanea Esantema Orticaria |
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Raro |
Dermatite esfoliativa Orticaria Onicolisi |
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Molto raro | Reazioni di fotosensibilità |
Angioedema Eritema multiforme Dermatite esfoliativa Sindrome di Stevens- Johnson Edema di Quincke Fotosensibilità |
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Non nota |
Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens- Johnson Eritema multiforme Pemfigo Aggravamento di una psoriasi |
Necrolisi epidermica tossica |
Dermatite psoriasiforme Esantema pemfigoide o lichenoide o enantema Alopecia |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune |
Spasmi muscolari Mialgia |
Gonfiore alla caviglia Crampi muscolari |
Non comune | Artralgia |
Artralgia Mialgia Dolore alla schiena |
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Patologie renali e urinarie | Non comune |
Danno renale (inclusa insufficienza renale acuta) Aumento della diuresi Peggioramento di una proteinuria preesistente Aumento dell’azotemia Aumento della creatinina ematica |
Disturbi della minzione Nicturia Aumento della frequenza della minzione |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune |
Disfunzione erettile transitoria Riduzione della libido |
Impotenza Ginecomastia |
Non nota | Ginecomastia | ||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Edema | |
Comune |
Dolore al torace Affaticamento |
Affaticamento Astenia |
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Non comune | Piressia |
Dolore al torace Dolore Malessere |
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Raro | Astenia | ||
Esami diagnostici | Non comune |
Aumento ponderale Riduzione ponderale |
*nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi.
Popolazione pediatrica
Ramipril
La sicurezza di ramipril è stata monitorata in 325 bambini e adolescenti, di età compresa tra 2-16 anni nel corso di 2 studi clinici. Anche se la natura e la gravità degli eventi avversi riportati sono risultate simili a quelle degli adulti, la frequenza dei seguenti eventi avversi è maggiore nella popolazione pediatrica: Tachicardia, congestione nasale e rinite, “comune” (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e “non comune” (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione adulta.
Congiuntivite “comune” (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e “raro” (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) nella popolazione adulta.
Tremore e orticaria “non comune” (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e “raro” (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) nella popolazione adulta.
Il profilo di sicurezza complessivo di ramipril nella popolazione pediatrica non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa
04.9 Sovradosaggio
Ramipril
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale. I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale tramite emodialisi.
Amlodipina
L’esperienza di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.
Sintomi
I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.
Trattamento
L’ipotensione clinicamente significativa dovuta all’amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo incluso frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità, attenzione al volume fluido circolante e all’eliminazione dell’urina.
Un vasocostrittore può essere d’aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato calcico per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell’inibizione del canale del calcio.
In alcuni casi può essere indicata la lavanda gastrica. In volontari sani l’uso di carbone attivo per 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg ha mostrato ridurre il ritmo di assorbimento dell’amlodipina. Siccome l’amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e un calcio- antagonista, codice ATC: C09 BB07
Ramipril
Meccanismo d’azione
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidil carbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La diminuzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della decomposizione di bradichinina portano a vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato riduce la secrezione di aldosterone. La risposta media alla monoterapia con ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
Effetti farmacodinamici
Proprietà antipertensive:
La somministrazione di ramipril causa una marcata diminuzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo
una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane di trattamento. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. Una sospensione repentina di ramipril non causa un rapido ed eccessivo aumento della pressione arteriosa.
Efficacia e sicurezza clinica
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo che ha coinvolto 244 pazienti pediatrici con ipertensione (73% con ipertensione primaria), di età compresa tra i 6 ed i 16 anni di età, I pazienti hanno ricevuto una dose bassa, media o alta di ramipril tali da raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti negli adulti all’intervallo di dose di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg sulla base del peso corporeo. Al termine di 4 settimane, il ramipril era inefficace nel soddisfare l’endpoint di riduzione della pressione sanguigna sistolica mentre risultava efficace nel ridurre la pressione sanguigna diastolica alla dose più alta. Sia le medie che le alte dosi di ramipril hanno portato ad una significativa riduzione sia della pressione sanguigna sistolica che diastolica nei bambini con ipertensione confermata.
Questo effetto non era stato osservato in uno studio clinico di sospensione, randomizzato, in doppio cieco, con aumento scalare del dosaggio della durata di 4 settimane, condotto su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni (75% con ipertensione primaria), in cui sia la pressione sanguigna diastolica che sistolica hanno mostrato un modesto effetto rebound ma non un ritorno statisticamente significativo al livello di base, per tutti e tre i livelli di dose di ramipril valutati [bassa dose (0,625 mg – 2,5 mg), dose media (2,5 mg – 10 mg) o dose alta (5 mg – 20 mg)] sulla base del peso corporeo. Il ramipril non ha avuto una risposta dose-dipendente lineare nella popolazione pediatrica studiata.
Amlodipina
Meccanismo d’azione
Amlodipina è un inibitore dell’afflusso degli ioni di calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti attivi sui canali lenti o antagonisti degli ioni di calcio) ed inibisce il flusso degli ioni di calcio attraverso la membrana dei miocardiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari.
Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina,.è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare.
Nei pazienti ipertesi una dose singola giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in clinostatismo che in ortostatismo, ancora evidente a 24 ore di distanza dalla somministrazione. A causa della graduale insorgenza dell’effetto di amlodipina, l’ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione del farmaco.
Il trattamento con amlodipina non si associa ad alcun effetto metabolico indesiderato o ad alterazioni del profilo dei lipidi plasmatici; amlodipina è idonea per l’impiego in pazienti affetti da asma, diabete e gotta.
Uso in pazienti con insufficienza cardiaca
In uno studio a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV, senza sintomatologia clinica o reperti oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base, in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare totale. Nella stessa popolazione, l’amlodipina è stata associata ad un aumento di casi di edema polmonare.
Trattamento per la prevenzione degli attacchi cardiaci (ALLHAT)
Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbidità-mortalità, chiamato Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE- inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg/die, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%).
L’endpoint primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’endpoint primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli endpoint secondari, l’incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un endpoint combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs. 7.7 %, RR 1.38, 95% IC [1.25 -1.52] p< 0.001). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone. RR 0.96 95% IC [0.89-1.02] p = 0.20.
Popolazione pediatrica (≥ 6 anni di età)
In uno studio su 268 bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni principalmente affetti da ipertensione secondaria, in cui sono stati confrontati amlodipina 2,5 mg e 5,0 mg con placebo, è stato dimostrato che entrambe le dosi di farmaco riducono la pressione arteriosa sistolica in misura significativamente maggiore rispetto al placebo. La differenza tra i due dosaggi non è risultata statisticamente significativa.
Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di amlodipina sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale. Inoltre, non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con amlodipina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare in età adulta.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente ramipril/amlodipina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle indicazioni autorizzate (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Ramipril
Assorbimento
Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte all’incirca entro il quarto giorno di trattamento.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%
Biotrasformazione
Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, la forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. La concentrazione plasmatica di ramiprilato decresce in modo polifasico. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato.
Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2)
L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con danno renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2)
In pazienti con funzione epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti I livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.
Allattamento
Dopo somministrazione di una dose singola di 10 mg ramipril non sono state riscontrate concentrazioni di farmaco nel latte materno. Non è tuttavia noto l’effetto derivante dalla somministrazione di dosi multiple.
Popolazione pediatrica
Il profilo farmacocinetico del ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 2 ed i 16 anni, di peso ≥ 10 kg. Dopo somministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg il ramipril è stato rapidamente e intensamente metabolizzato a ramiprilato. Il picco della concentrazione plasmatica di ramiprilato si presenta entro 2-3 ore.
La clearance del ramiprilato è altamente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) cosi come della dose (p<0,001). La clearance e il volume di distribuzione aumentano all’aumentare dell’età dei bambini per ogni gruppo di dose. La dose di 0,05 mg/kg nei bambini fa raggiungere livelli di esposizione comparabili a quelli riscontrati negli adulti trattati con 5 mg di ramipril. La dose di 0,2 mg/kg nei bambini si traduce in livelli di esposizione maggiori rispetto alla massima dose raccomandata pari a 10 mg al giorno per gli adulti.
Amlodipina
Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e
l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.
La biodisponibilità dell’amlodipina non viene influenzata dall’assunzione di cibo. Biotrasformazione/eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la mono- somministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.
Utilizzo in caso di compromissione della funzionalità epatica
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.
Uso negli anziani
Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani e in quelli anziani. Nelle persone anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio.
Uso pediatrico
È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica in una popolazione di 74 bambini ipertesi di età compresa tra 1 e 17 anni (tra i quali 34 pazienti avevano età compresa tra i 6 e i 12 anni e 28 pazienti tra i 13 e i 17 anni) ai quali è stata somministrata amlodipina a un dosaggio compreso tra 1,25 e 20 mg, una o due volte al giorno. Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni e negli adolescenti tra i 13 e i 17 anni di età, la clearance orale tipica (CL/F) è stata rispettivamente di 22,5 e 27,4 l/ora nei maschi e rispettivamente di 16,4 e 21,3 l/ora nelle femmine. È stata osservata un’ampia variabilità nell’esposizione tra gli individui. I dati relativi ai bambini al di sotto dei 6 anni sono limitati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Ramipril
La somministrazione orale del ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie.
Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici e variazioni del quadro ematico nelle tre specie. Come espressione dell’attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell’apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg.
Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg rispettivamente senza effetti nocivi. Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato proprietà teratogene.
La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine.
La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole.
Il test di mutagenicità, condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche.
Nei ratti molto giovani a cui è stata somministrata una dose singola di ramipril è stato osservato un danno irreversibile ai reni.
Amlodipina
Tossicità riproduttiva
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.
Riduzione della fertilità
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo).
Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, cosi come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Cancerogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti.
Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.
*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula:
Cellulosa microcristallina Ipromellosa Crospovidone tipo B Glicerolo dibeenato
Testa/Corpo della capsula:
Gelatina
Titanio diossido (E171) Indaco carminio (E132)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
24 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in Al/OPA/AL/PVC.
Confezioni: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300 capsule rigide
Per 5/10 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300
Per 5/5 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Per 10/5 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300
Per 10/10 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
046721015 – "5mg/5mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721027 – "5mg/5mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721039 – "5mg/5mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721320 – "5mg/5mg Capsule Rigide" 56 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721332 – "5mg/5mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721344 – "5mg/5mg Capsule Rigide" 98 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721041-"5mg/5mg Capsule Rigide"100 Capsule In Bli ster AI/Opa/AI/Pvc 046721357 -"5mg/5mg Capsule Rigide"200 Capsule In Bli ster AI/Opa/AI/Pvc 046721369 -"5mg/5mg Capsule Rigide"300 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721054 -"5mg/10mg Capsule Rigide"28 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721066 -"5mg/10mg Capsule Rigide"30 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721078 -"5mg/10mg Capsule Rigide"50 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721080 -"5mg/10mg Capsule Rigide"56 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721092 -"5mg/10mg Capsule Rigide"60 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721104 -"5mg/10mg Capsule Rigide"98 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721116 -"5mg/10mg Capsule Rigide"100 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721128 -"5mg/ 10mg Capsule Rigide"200 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721130 -"5mg/ 10mg Capsule Rigide"300 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721142 – "10mg/ 5mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721155 – "10mg/5mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721167 – "10mg/5mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721179 – "10mg/5mg Capsule Rigide" 56 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721181- "10mg/5mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721193 – "10mg/5mg Capsule Rigide" 98 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721205 – "10mg/5mg Capsule Rigide" 100 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721217 – "10mg/5mg Capsule Rigide" 200 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721229 – "10mg/5mg Capsule Rigide" 300 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721231- "10mg/ 10mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721243 – "10mg/10mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721256 – "10mg/10mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721268 – "10mg/10mg Capsule Rigide" 56 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721270 – "10mg/10mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721282 – "10mg/ 10mg Capsule Rigide" 98 Capsule In Blister AI/Opa/ AI / Pvc 046721294 – "10mg/10mg Capsule Rigide" 100 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721306 – "10mg/10mg Capsule Rigide" 200 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721318 – "10mg/10mg Capsule Rigide" 300 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Data di prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/05/2020