Amlodipina Valsartan Krka 5/320 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Amlodipina Valsartan Krka 5/320 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Amlodipina e Valsartan Krka Pharma 5 mg/320 mg compresse rivestite con film
Amlodipina e Valsartan Krka Pharma 10 mg/320 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
5 mg/320 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 320 mg di valsartan.
10 mg/320 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 320 mg di valsartan.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa)
Amlodipina e Valsartan Krka Pharma 5 mg/320 mg compresse rivestite con film:
compresse rivestite con film a forma di capsula, marroni, biconvesse (dimensioni della compressa 16 mm x 8,5 mm, spessore: 5,5 mm – 7,5 mm).
Amlodipina e Valsartan Krka Pharma 10 mg/320 mg compresse rivestite con film:
compresse rivestite con film a forma di capsula giallo brunastro, biconvesse con possibili macchie scure (dimensioni della compressa 16 mm x 8,5 mm, spessore: 5,8 mm – 7,8 mm)
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Amlodipina e Valsartan Krka Pharma è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione essenziale nei pazienti già controllati
con valsartan ed amlodipina somministrate in concomitanza alla stessa dose come in combinazione.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Amlodipina e Valsartan Krka Pharma è di una compressa al giorno.
Amlodipina e Valsartan Krka Pharma può essere usato con o senza cibo.
L’associazione a dose fissa non è indicata per l’inizio della terapia. E’ raccomandata la titolazione iniziale delle due componenti (ovvero amlodipina e valsartan) prima di passare all’associazione a dose fissa.
Per semplicità, i pazienti trattati con valsartan e amlodipina con compresse/capsule separate possono passare a Amlodipina e Valsartan Krka Pharma contenente la stessa dose delle componenti.
Danno renale
Non ci sono studi clinici disponibili in pazienti con danno insufficienza renale.
Non è richiesto un adattamento della dose per i pazienti con lieve o moderato danno renale. E’ consigliato il monitoraggio del livello di potassio e della creatinina nel danno renale moderato.
Compromissione epatica
Amlodipina e Valsartan Krka Pharma è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).
Deve essere prestata cautela quando Amlodipina e Valsartan Krka Pharma viene somministrato a pazienti con compromissione epatica o ostruzioni delle vie biliari (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione epatica da leggera a moderata senza colestasi, la dose massima raccomandata è di 80 mg di valsartan. Non è stata stabilita la dose raccomandata di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica da leggera a moderata.
Anziani (65 anni di età e oltre)
Nei pazienti anziani deve essere prestata cautela quando viene aumenta la dose.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Amlodipina e Valsartan Krka Pharma nei bambini di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.
Metodo di somministrazione
Uso orale.
E’ raccomandato di assumere Amlodipina e Valsartan Krka Pharma con un po’ di acqua.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Grave compromissione epatica, cirrosi biliare, o colestasi.
Uso concomitante di Amlodipina e Valsartan Krka Pharma e prodotti contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Ipotensione grave.
Shock (incluso shock cardiogeno).
Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per es. cardiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto acuto del miocardio.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita.
Gli antagonisti del recettore Angiotensina II (AIIRAs) non devono essere assunti in gravidanza.
A meno che la terapia continuativa con AIIRAs non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno progettando una gravidanza devono cambiarla con una terapia antiipertensiva alternativa che abbia un profilo di sicurezza stabilito per l’utilizzo in gravidanza.
Quando viene confermata la gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Pazienti con sodio e/o volume impoveriti
In studi controllati con placebo è stata osservata ipotensione eccessiva nello 0,4% dei pazienti con ipertensione non complicata trattati con amlodipina/valsartan. Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina attivato (come pazienti con volume e/o sali impoveriti che ricevono alte dosi di diuretici) che ricevono bloccanti del recettore angiotensina, può verificarsi ipotensione sintomatica. Si raccomanda la modifica di questa condizione prima della somministrazione di amlodipina/valsartan o uno accurato controllo medico all’inizio del trattamento.
Se si verifica ipotensione con amlodipina/valsartan, il paziente deve essere posizionato in posizione supina e, se necessario, deve essere
somministrata soluzione fisiologica per via endovenosa. Il trattamento può essere protratto fino a che la pressione del sangue non venga ristabilita.
Ipercaliemia
L’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, etc.) devono essere assunti con cautela e con un monitoraggio frequente dei livelli di potassio.
Stenosi dell’arteria renale
Amlodipina/valsartan devono essere usati con cautela per il trattamento dell’ipertensione nei pazienti con stenosi dell’arteria renale unilaterale o bilaterale o stenosi di un solo rene dato che l’azotemia e la creatinina sierica possono aumentare in questi pazienti.
Trapianto di rene
Ad oggi non c’è esperienza sull’uso sicuro di amlodipina/valsartan nei pazienti che hanno recentemente subito un trapianto di rene.
Compromissione epatica
Il valsartan viene per la maggior parte eliminato immodificato attraverso la bile. La vita media dell’amlodipina è più lunga e i valori AUC sono maggiori nei pazienti con funzionalità renale compromessa; non sono state stabilite raccomandazioni sul dosaggio. Particolare cautela deve essere esercitata quando si somministra amlodipina/valsartan a pazienti con compromissione epatica da media a moderata o con ostruzioni delle vie biliari.
In pazienti con compromissione epatica da media a moderata senza colestasi, la dose massima raccomandata è 80 mg di valsartan.
Danno renale
Non è richiesto un adattamento della dose di amlodipine/valsartan per i pazienti con danno renale da medio a moderato (GFR >30 ml/min/1,73 m2). Il monitoraggio dei livelli di potassio e della creatinina è richiesto nel danno renale moderato.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina- angiotensina è affetto da malattia primaria.
Angioedema
L’angioedema, tra cui gonfiore della laringe e della glottide, causa
dell’ostruzione delle vie aeree e/o del gonfiore del viso, delle labbra, della farinde e/o della lingua, è stato riportato in pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti hanno precedentemente sperimentato angioedema con altri medicinali, tra cui ACE inibitori. Amlodipina/valsartan devono essere interrotti immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non devono essere ri-somministrati.
Insufficienza cardiaca/post infarto del miocardio
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina- aldosterone, è possibile prevedere in soggetti sensibili cambiamenti della funzionalità renale. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzione renale può dipendere dall’attività del sistema renina- angiotensina-aldosterone, il trattamento con ACE inibitori e antagonisti dei recettori dell’angiotensina sono stati associati ad oliguria e/o azotemia e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte. Risultati simili sono stati ossservati con il valsartan. La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o post infarto del miocardio devono sempre includere un esame della funzionalità renale.
In uno studio a lungo termine, placebo-controllato (PRAISE-2) di amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica NYHA di classe III e IV (New York Heart Association Classification), l’amlodipina è stata associata con l’aumento dei casi di edema polmonare anche se non ci sono state differenze significative nell’incidenza di un peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.
I calcio-antagonisti, inclusa l’amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità.
Stenosi della valvola aortica e mitrale
Come con tutti gli altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi mitralica o significativa stenosi aortica che non sia di alto grado.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)
Ci sono prove che l’uso concomitante di ACE inibitori, ARBs o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemiae riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone mediante l’uso in combinazione di ACE inibitori, ARBs o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. ACE inibitori e ARBs non devono essere utilizzati contemporaneamenti in pazienti con nefropatia diabetica.
Amlodipina e Valsartan Krka Pharma non è stato valutato in nessun paziente oltre a quelli affetti da ipotensione.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni comuni alla combinazione
Non sono stati eseguiti studi di interazione con amlodipina/valsartan ed altri medicinali.
Da prendere in considerazione con l’uso concomitante
Altri agenti ipertensivi
Agenti antipertensivi comunemente utilizzati (per es. alfa bloccanti, diuretici) ed altri medicinali che possono causare eventi avversi ipotensivi (per es. antidepressivi triciclici, alfa bloccanti per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna) possono aumentare l’effetto anti- ipertensivo della combinazione.
Interazioni amlodipina-correlate
Uso concomitante non raccomandato
La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata in quanto la biodisponibilità può essere aumentata in alcuni pazienti, con conseguente abbassamento degli effetti di aumento della pressione sanguigna.
Cautela richiesta con l’uso concomitante
Inibitori del CYP3A4
L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolitici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può dar luogo ad un significativo aumento dell’esposizione all’amlodipina. Il risultato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani.
Possono quindi essere necessari il monitoraggio clinico e l’adattamento della dose.
Induttori del CYP3A4 (agenti anti-convulsivi [per es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone], rifampicina, Hypericum perforatum)
Non ci sono dati disponibili sull’effetto degli induttori del CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 (per es. rifampicina, Hypericum perforatum) può determinare un abbassamento della concentrazione plasmatica di amlodipina.
L’amlodipina deve essere usata con cautela insieme agli induttori del CYP3A4.
La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina e 80 mg di simvastatina ha portato ad un aumento del 77% dell’esposizione a simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Si raccomanda di limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.
Dantrolene (per infusione)
Negli animali, dopo la somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione con iperpotassiemia. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare che la co-somministrazione di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, nei pazienti a rischio di ipertermia maligna e nella gestione di ipertermia maligna.
C’è il rischio di un aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue quando co- somministrato con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli di tacrolimus nel sangue e, quando appropriato, un adattamento della dose di tacrolimus.
La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Esiste un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti trattati con claritromicina e amlodipina. E’ raccomandata una attenta osservazione dei pazienti quando l’amlodipina è somministrata in concomitanza con claritromicina.
Da prendere in considerazione con l’uso concomitante
Altri
In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha effetto sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.
Interazioni correlate al valsartan
Uso concomitante non raccomandato
Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, tra cui
valsartan. Pertanto, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante. Se viene usato anche un diuretico, il rischio di tossicità da litio può presumibilmente aumentare ulteriormente con amlodipina/valsartan.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio
Se deve essere prescritto un medicinale che influenza i livelli di potassio in associazione con valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.
Cautela richiesta con l’uso concomitante
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g / giorno) e FANS non selettivi
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS si può verificare attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale e ad un aumento del potassio sierico. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale all’inizio del trattamento, nonché un’adeguata idratazione del paziente.
Inibitori del trasportatore di assorbimento (rifampicina, ciclosporina) o trasportatore d’efflusso (ritonavir)
I risultati di uno studio in vitro con tessuto epatico umano indicano che valsartan è un substrato della captazione epatica del trasportatore di assorbimento OATP1B1 e del trasportatore d’efflusso MRP2. La co- somministrazione di inibitori del trasportatore di assorbimento (rifampicina, ciclosporina) o trasportatore d’efflusso (ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica a valsartan.
Duplice blocco del SRAA con ARB, ACE inibitori o aliskiren
Dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del SRAA attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, ARBs o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’utilizzo di un singolo agente SRAA (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Altri
Nella monoterapia con valsartan, non sono state trovate interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide,
amlodipina, glibenclamide.
04.6 Gravidanza e allattamento
Amlodipina
Non è stata stabilita la sicurezza dell’amlodipina nella gravidanza umana. In studi su animali, è stata osservata tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). L’utilizzo in gravidanza è raccomandato solo quando non c’è una terapia alternativa più sicura e quando la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e per il feto.
Valsartan
L’uso di antagonisti del recettore angiotensina II (AIIRAs) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), possono esistere rischi simili per questa classe di farmaci. A meno che il proseguimento della terapia con AIIRAs sia considerato essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare ad un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se del caso, deve essere iniziata una terapia alternativa.
E’ noto che l’esposizione alla terapia con AIIRAs durante il secondo e terzo trimestre porta a fetotossicità (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).
Nel caso si verifichi esposizione ad un AIIRAs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto AIIRAs devono essere attentamente monitorati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Non ci sono informazioni disponibili sull’uso di amlodipina/valsartan durante l’allattamento, tuttavia non è raccomandato l’uso di amlodipina/valsartan ed è preferibile un trattamento alternativo con un
comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.
Fertilità
Non ci sono studi clinici sulla fertilità con l’uso di amlodipina/valsartan.
Valsartan
Valsartan non ha determinato reazioni averse sulla funzionalità riproduttiva di ratti maschi o femmine trattati con dosi orali superiori a 200 mg/kg/giorno. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (il calcolo presume una dose orale di 320 mg/giorno e pazienti di peso 60 kg).
Amlodipina
In alcuni pazienti trattati con calcio antagonisti sono state riportate alterazioni biochimiche reversibili della testa degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti per quanto riguarda l’effetto potenziale di amlodipina sulla fertilità. In uno studio condotto sui ratti, sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti che assumono amlodipina/valsartan e che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono tenere in considerazione che possono occasionalmente verificarsi capogiri e stanchezza.
L’amlodipina può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare e sull’utilizzo di macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, mal di testa, affaticamento o nausea, può essere compromessa la capacità di reazione.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di amlodipina/valsartan è stata valutata in cinque studi clinici controllati con 5.175 pazienti, 2.613 dei quali hanno ricevuto valsartan in combinazione con amlodipina. Le seguenti reazioni avverse sono state rilevate essere le più frequenti verificatesi o le più significative o gravi: nasofaringite, influenza, ipersensibilità, mal di testa, sincope, ipotensione ortostatica, edema, edema con fovea , edema facciale, edema periferico, stanchezza, rossore, astenia e vampate di calore.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono state classificate in termini di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100 a < 1/10), non comune ( 1/1,000 a < 1/100), raro ( 1/10,000 a <
1/1,000), molto raro (< 1/10,000), non noto (non può essere stimato dai dati disponibili).
|
Classificazion e per sistemi e organi secondo MedDRA |
Reazioni avverse | Frequenza | ||
|---|---|---|---|---|
| amlodipina/valsa rtan | Amlodipina | Valsartan | ||
|
Infezioni ed infestazioni |
Nasofaringite | Comune | ||
| Influenza | Comune | — | ||
| Patologie del sistema emolinfopoieti co |
Diminuzione dell’emoglobi na e dell’ematocrit o |
Non nota | ||
| Leucopenia | Molto raro | |||
| Neutropenia | Non nota | |||
|
Trombocitope nia, talvolta con porpora |
Molto raro | Non nota | ||
|
Patologie del sistema immunitario |
Ipersensibilità | Raro | Molto raro | Non nota |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Non comune | ||
| Ipercalcemia | Non comune | |||
| Iperglicemia | Molto raro | |||
| Iperlipidemia | Non comune | |||
| Iperuricemia | Non comune | |||
|
Ipopotassiemi a |
Comune | |||
| Iponatriemia | Non comune | |||
| Disturbi psichiatrici | Depressione |
Non comune |
||
| Ansia | Raro | |||
|
Insonnia/distu rbi del sonno |
Non comune |
|||
|
Cambiamenti dell’umore |
Non comune |
|||
| Confusione | Raro | |||
| Patologie del sistema nervoso |
Anormale coordinazione |
Non comune | ||
| Capogiri | Non comune | Comune | ||
|
Capogiri posturali |
Non comune | |||
| Disgeusia |
Non comune |
|||
|
Sindrome extrapiramida le |
Non nota | |||
| Mal di testa | Comune | Comune | ||
| Ipertonia | Molto raro | |||
|---|---|---|---|---|
| Parestesia | Non comune |
Non comune |
||
|
Neuropatia periferica, neuropatia |
Molto raro | |||
| Sonnolenza | Non comune | Comune | ||
| Sincope |
Non comune |
|||
| Tremore |
Non comune |
|||
| Ipoestesia |
Non comune |
|||
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi | Raro |
Non comune |
|
|
Compromissio ne della vista |
Non comune |
Non comune |
||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | Raro |
Non comune |
|
| Vertigine | Non comune |
Non comune |
||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune | Comune | |
| Sincope | Raro | |||
| Tachicardia | Non comune | |||
|
Aritmia (incluso bradicardia, tachicardia ventricolare, e fibrillazione atriale) |
Molto raro | |||
|
Infarto del miocardio |
Molto raro | |||
| Patologie vascolari | Rossore | Comune | ||
| Ipotensione | Raro |
Non comune |
||
|
Ipotensione ortostatica |
Non comune | |||
| Vasculite | Molto raro | Non nota | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Non comune | Molto raro |
Non comune |
| Dispnea |
Non comune |
|||
|
Dolore faringolaringe o |
Non comune | |||
| Rinite |
Non comune |
|||
|
Patologie gastrointestin |
Disturbi addominali, |
Non comune | Comune |
Non comune |
| ali |
dolore nella parte superiore dell’addome |
|||
|---|---|---|---|---|
|
Cambio di abitudini intestinali |
Non comune | |||
| Costipazione | Non comune | |||
| Diarrea | Non comune |
Non comune |
||
| Bocca secca | Non comune |
Non comune |
||
| Dispepsia |
Non comune |
|||
| Gastrite | Molto raro | |||
|
Iperplasia gengivale |
Molto raro | |||
| Nausea | Non comune | Comune | ||
| Pancreatite | Molto raro | |||
| Vomito |
Non comune |
|||
| Patologie epatobiliari |
Aumento enzimi epatici, incluso aumento della bilirubina sierica |
Molto raro * |
Non nota | |
| Epatite | Molto raro | |||
|
Colestasi intraepatica, ittero |
Molto raro | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia |
Non comune |
||
| Angioedema | Molto raro | Non nota | ||
|
Dermatite bollosa |
Non nota | |||
| Eritema | Non comune | |||
|
Eritema multiforme |
Molto raro | |||
| Esantema | Raro |
Non comune |
||
| Iperidrosi | Raro |
Non comune |
||
|
Reazione di fotosensibilità |
Non comune |
|||
| Prurito | Raro |
Non comune |
Non nota | |
| Porpora |
Non comune |
|
Eruzione cutanea |
Non comune |
Non comune |
Non nota | |
|---|---|---|---|---|
|
Scoloramento della pelle |
Non comune |
|||
|
Orticaria e altre forme di eruzione cutanea |
Molto raro | |||
|
Dermatite esfoliativa |
Molto raro | |||
|
Sindrome di Stevens- Johnson |
Molto raro | |||
|
Edema di Quincke |
Molto raro | |||
| Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Non comune |
Non comune |
|
| Mal di schiena | Non comune |
Non comune |
||
|
Gonfiore delle articolazioni |
Non comune | |||
|
Spasmo muscolare |
Raro |
Non comune |
||
| Mialgia |
Non comune |
Non nota | ||
|
Gonfiore alle caviglie |
Comune | |||
|
Sensazione di pesantezza |
Raro | |||
| Patologie renali e urinarie |
Aumento della creatinina sierica |
Non nota | ||
|
Disturbi della minzione |
Non comune |
|||
| Nicturia |
Non comune |
|||
| Pollachiuria | Raro |
Non comune |
||
| Poliuria | Raro | |||
|
Insufficienza e danno renale |
Non nota | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza |
Non comune |
||
|
Disfunzione erettile |
Raro | |||
| Ginecomastia |
Non comune |
|||
|
Patologie sistemiche e |
Astenia | Comune |
Non comune |
| condizioni relative alla sede di somministrazi one |
Disagio, malessere |
Non comune |
|
|---|---|---|---|
| Stanchezza | Comune | Comune |
Non comune |
|
Edema facciale |
Comune | ||
|
Rossore, vampate di calore |
Comune | ||
|
Dolore toracico non cardiaco |
Non comune | ||
| Edema | Comune | Comune | |
|
Edema periferico |
Comune | ||
| Dolore |
Non comune |
||
|
Edema con fovea |
Comune | ||
| Esami diagnostici |
Aumento del potassio sierico |
Non nota | |
|
Aumento di peso |
Non comune |
||
|
Diminuzione di peso |
Non comune |
* per lo più in linea con colestasi Informazioni aggiuntive sulla combinazione
L’edema periferico, un effetto avverso riconosciuto della amlodipina, è stato generalmente osservato con incidenza più bassa nei pazienti che hanno ricevuto la combinazione di amlodipina/valsartan rispetto a quelli che hanno ricevuto amlodipina da sola. In uno studio clinico controllato a doppio cieco, l’incidenza dell’edema periferico a seconda della dose è stato il seguente:
|
% dei pazienti che hanno rilevato edema periferico |
Valsartan (mg) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0 | 40 | 80 | 160 | 320 | ||
| Amlodip ina (mg) | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,90 |
| 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 | |
| 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 | |
| 10 | 10,3 | NA | NA | 9,0 | 9,5 | |
L’incidenza media dell’edema periferico, equamente distribuita tra tutte le dosi, è stata del 5,1% con l’associazione amlodipina/valsartan.
Informazioni aggiuntive sui component singoli
Le reazioni avverse riportate sopra con uno dei due componenti (amlodipina o valsartan) possono essere potenziali reazioni avverse anche con amlodipina/valsartan in combinazione, anche se non sono state osservate durante gli studi clinici o durante il periodo post-marketing.
| Amlodipina | |
|---|---|
| Comune |
Sonnolenza, capogiri, palpitazioni, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie. |
| Non comune |
Insonnia, cambiamenti di umore (inclusa ansia), depressione, tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, disturbi della vista (compresa diplopia), tinnito, ipotensione, dispnea, rinite, vomito, dispepsia, alopecia, porpora, scolorimento della pelle, iperidrosi, prurito, esantema , mialgia, crampi muscolari, dolore, disturbi della minzione, aumento della frequenza urinaria, impotenza, ginecomastia, dolore al petto, malessere, aumento di peso, diminuzione di peso. |
| Raro | Confusione |
| Molto raro |
Leucocitopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche, iperglicemia, ipertonia, neuropatia periferica, infarto del miocardio, aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale), vasculite, pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale, epatite, ittero, aumento degli enzimi epatici *, angioedema, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità. |
|
Non nota |
Sindrome extrapiramidale |
| * per lo più in linea con colestasi | |
| Valsartan | |
| Non note |
Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento del potassio sierico, aumento dei valori della funzionalità epatica compresa aumento di bilirubina sierica, insufficienza e danno renale, aumento della creatinina sierica, angioedema, mialgia, vasculite, ipersensibilità compresa malattia da siero. |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Non vi è esperienza di sovradosaggio con amlodipina/valsartan. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan è eventualmente ipotensione pronunciata con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, tachicardia riflessa. Sono stati segnalati ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino ad includere shock ad esito fatale.
Trattamento
Se l’ingestione è recente, possono essere considerati induzione del vomito o lavanda gastrica. La somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, ha dimostrato di ridurre in modo significativo l’assorbimento di amlodipina.
L’potensione clinicamente significativa dovuta al sovradosaggio di amlodipina/valsartan richiede un attivo sostegno cardiovascolare, incluso il monitoraggio frequente delle funzioni cardiaca e respiratoria, l’aumento delle estremità, e l’attenzione al volume circolante di liquidi e della diuresi. Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare la pressione sanguigna e il tono vascolare, a condizione che non vi siano controindicazioni al suo utilizzo. La somministrazione endovenosa di calcio gluconato può essere di beneficio nel neutralizzare gli effetti del blocco del canale del calcio.
Sia valsartan che amlodipina sono difficilmente eliminabili mediante emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: sostanze che agiscono sul sistema renina- angiotensina, antagonisti dell’angiotensina II e bloccanti dei canali del calcio, codice ATC: C09DB01.
Amlodipina
La componente amlodipina di amlodipina/valsartan inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vascolare. Il meccanismo dell’azione antiipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.
Nei pazienti con ipertensione, la monosomministrazione giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa in entrambe le posizioni supina e in piedi in tutto l’intervallo di 24 ore. A causa della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica di somministrazione di amlodipina.
A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, l’amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressioni sanguigna in posizione supina e in piedi. Queste
riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da un cambiamento significativo nei livelli di frequenza cardiaca o di catecolamine nel plasma con somministrazione cronica.
Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani e anziani.
In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.
Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o sotto simolo) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza un’influenza significativa sul dP / dt o sulla pressione diastolica o volume finale ventricolare sinistro. In studi emodinamici, l’amlodipina non è stata associata ad effetto inotropo negativo quando somministrata nell’intervallo di dose terapeutico in animali sani e nell’uomo ed anche quando co- somministrata con beta bloccanti nell’uomo.
L’amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare in animali sani o nell’uomo. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stata somministrata in associazione con beta bloccanti a pazienti con ipertensione o con angina, non sono stati osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici.
Utilizzo in pazienti con ipertensione
E’ stato effettuato uno studio di morbilità-mortalità a doppio cieco, randomizzato chiamato Studio del Trattamento anti-ipertensivo e ipolipemizzante per prevenire l’infarto (ALLHAT) per confrontare le terapie più recenti: amlodipina 2,5-10 mg / giorno (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg / giorno (ACE inibitore) come terapie di prima linea a quella del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg / giorno in lieve a moderata ipertensione.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 anni o più, sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio di malattia coronarica, tra cui: precedente infarto miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), alto HDL – il colesterolo <35 mg / dl o <0,906 mmol / l (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9%), fumo di sigaretta corrente (21,9%).
L’endpoint primario era un composito di malattia coronarica fatale o infarto miocardico non fatale. Non vi era alcuna differenza significativa
nell’endpoint primario tra la terapia con amlodipina e la terapia con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p = 0,65. Tra gli endpoint secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoint composito cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, IC 95% [1,25-1,52] p <0.001).
Tuttavia, non vi era alcuna differenza significativa nella mortalità tra terapia con amlodipina e quella con clortalidone RR 0,96 95% CI [0,89- 1,02] p = 0.20.
Valsartan
Il valsartan è un antagonista dell’angiotensina II attivo per via orale, potente e specifico. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti noti dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, conseguenti al blocco dei recettori AT1 con valsartan può stimolare i recettori AT2, che sembrano controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Il valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 e ha affinità maggiore (circa 20.000 volte) per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2.
Valsartan non inibisce gli ACE, noti anche come chinasi II, che convertono l’angiotensina I in angiotensina II e degradano la bradichinina. Poiché non vi è alcun effetto sugli ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati a tosse. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è risultata significativamente (p <0.05) più bassa nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con l’ACE inibitore (2,6% contro 7,9%, rispettivamente). In uno studio clinico di pazienti con una storia di tosse secca durante terapia con ACE inibitori, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse, rispetto al 68,5% di quelli trattati con un ACE inibitore (p < 0,05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una singola dose orale, l’inizio dell’attività antiipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. Durante la somministrazione ripetuta, la riduzione massima della pressione arteriosa con qualsiasi dose viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e si mantiene nel corso della terapia a lungo termine. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a reazione di ipertensione o altri eventi clinici avversi.
Altri: duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un ARB.
ONTARGET è uno studio che è stato condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 accompagnato da evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio che è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi hanno mostrato alcun significativo effetto benefico sull’esito renale e/o cardiovascolare e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e / o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE- inibitori e ARB.
ACE-inibitori e ARB non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedere paragrafo 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio che è stato condotto per verificare i benefici dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard di un ACE inibitore o un ARB in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe.
Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di reazioni avverse. Morte cardiovalscolare ed ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo e reazioni avverse e gravi reazioni avverse di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Linearità
L’amlodipina e il valsartan presentano una farmacocinetica lineare. Amlodipina/valsartan
Dopo somministrazione orale di amlodipine/valsartan, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan e amlodipina è stato raggiunto in 3 e 6-8 ore rispettivamente. La velocità ed il grado di assorbimento di amlodipina/valsartan sono equivalenti alla biodisponibilità del valsartan e dell’amlodipina quando somministrate in compresse individuali.
Amlodipina
Assorbimento: dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di
amlodipine da sola, il picco di concentrazione plasmatica dell’amlodipina è stato raggiunto in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata tra il 64% e l’80%. La biodisponibilità dell’amlodipina non è influenzata dall’assunzione di cibo.
Distribuzione: il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno mostrato che approssimativamente il 97,5% della sostanza in circolo è legata alle proteine plasmatiche.
Biotransformazione: amlodipina è per la maggior parte (approssimativamente il 90%) metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi.
Eliminazione: l’eliminazione dell’amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita di eliminazione di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo somministrazione continua per 7-8 giorni. Il 10% dell’amlodipina originale ed il 60% dell’amlodipina metabolizzata sono escreti attraverso le urine.
Valsartan
Assorbimento: Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco delle concentrazioni plasmatiche di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore. La biodisponibilità media assoluta è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata come AUC) a valsartan di circa il 40% e la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore le concentrazioni di valsartan nel plasma sono simili per entrambi i gruppi nutriti e a digiuno. Questa riduzione dell’AUC non è, tuttavia, accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario del valsartan dopo somministrazione endovenosa è circa 17 litri, indicando che il valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il valsartan è altamente legato alle proteine sieriche (94–97%), soprattutto l’albumina sierica.
Biotrasformazione: il valsartan non è trasformato a livelli alti poichè solo il 20% della dose viene recuperata sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (meno del 10% dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione: Il valsartan presenta una cinetica di decadeimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato soprattutto nelle feci (circa l’83% della dose) e nell’urina (circa il 13% della dose), soprattutto come medicinale immodificato. A seguito di somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è circa 2 l/ora e e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L’emivita del valsartan è di 6 ore.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni)
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.
Anziani (65 anni di età e superiore)
Il tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell’amlodipina tende a diminuire, a causa dell’aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, pertanto è richiesta cautela quando si aumentano le dosi.
Danno renale
La farmacocinatica dell’amlodipina non è significativamente influenzata dal danno renale. Come atteso per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica a valsartan.
Compromissione epatica
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipine nei pazienti con compromissioneepatica. I pazienti con compromissione epatica presentano una diminuzione della clearance di amlodipina con risultante aumento dell’AUC di circa il 40-60%.
In media, nei pazienti con malattia epatica cronica da media a limitata (misurata dai valori di AUC) l’esposizione a valsartan è doppia rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Si deve prestare cautela nei pazienti con malattia epatica (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Amlodipina/valsartan
Le reazioni avverse con possibile rilevanza clinica osservate durante gli studi su animali sono state le seguenti:
Sono stati osservati segni istopatologici di infiammazione dello stomaco ghiandolare nei ratti maschi dopo esposizione a circa 1,9 (valsartan) e 2,6 (amlodipina) volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina. Ad esposizione più elevata, sono state riscontrate ulcerazioni ed erosione della mucosa sia nelle femmine che nei maschi. Cambiamenti simili sono stati visti anche nel gruppo trattato con solo valsartan (esposizione 8,5–11,0 volte la dose clinica di 160 mg valsartan).
Un aumento dell’incidenza e della gravità della basofilia/ianilizzazione tubulare renale, della dilatazione e dei calchi, nonché dell’infiammazione interstiziale linfocitaria e dell’ipertrofia arteriolare media sono state osservate dopo esposizione di 8–13 (valsartan) e 7–8 (amlodipine) volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina. Cambiamenti simili sono stati riscontrati nel gruppo trattato con solo valsartan (esposizione 8,5–11,0 volte la dose clinica di 160 mg valsartan).
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto, sono stati osservati aumentata incidenza di ureteri dilatati, malformazione delle sternebre e mancata ossificazione delle falangi delle zampe anteriori, ad esposizioni di circa 12 (valsartan) e 10 (amlodipina) volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan e 10 mg amlodipina. Sono stati riscontrati ureteri dilatati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione 12 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan). In questo studio erano presenti solo segni modesti di tossicità materna (moderata riduzione del peso corporeo). Il livello senza effetti osservati per gli effetti sullo sviluppo è stato osservato a 3- (valsartan) e 4- (amlodipina) volte l’esposizione clinica (in base alla AUC).
Per il singoli componenti non c’era stata evidenza di mutagenesi, clastogenesi o carcinogenesi.
Amlodipina
Tossicità riproduttiva
Studi sulla riproduzione nei ratti e nei topi hanno mostrato un ritardo nel parto, una durata prolungata del travaglio ed una diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli ad una dose circa 50 volte superiore alla dose massima raccomandata per l’uomo su base mg/kg.
Compromissione della fertilità
Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità di ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte * la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg in base mg/m2). In un altro studio sui ratti, in cui ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose paragonabile con la dose nell’uomo in mg/kg, è stata riscontrata diminuzione dell’ ormone follicolo-stimolante e testosterone plasmatici, cosi come la diminuzione della densità degli spermatozoi e del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.
Carcinogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire i livelli di dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg /giorno non ha mostrato alcuna evidenza di carcinogenesi. La dose più elevata (per i topi, simili a, e per i ratti due volte *, la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m2) è vicino alla dose
massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.
Studi di mutagenesi non hanno evidenziato effetti correlati al farmaco sia a livello di geni che di cromosomi.
* Basato sul peso del paziente di 50 kg Valsartan
I dati non clinici rivelano che non ci sono rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Nei ratti, dosi tossiche per la madre (600 mg/kg/giorno) durante gli ultimi giorni di gestazione e l’allattamento, hanno portato a minori tassi di sopravvivenza, inferiore aumento di peso e ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura dei canali dell’orecchio) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Queste dosi nei ratti (600 mg/kg/giorno) sono circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/giorno e un paziente di 60 kg).
In studi non clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg per peso corporeo) hanno causato nei ratti una riduzione dei parametri delle cellule del sangue (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e cambiamenti evidenti nell’emodinamica renale (urea plasmatica lievemente aumentata, iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Queste dosi nei ratti (200 e 600 mg/kg/giorno) sono approssimativamente 6 e 18 volte la massima dose raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (il calcolo presume una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).
Nelle scimmie, a dosi simili, i cambiamenti sono stati simili anche se più gravi, in particolare nei reni, dove si è avuta un’evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti urea e creatinina.
E’ stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari in entrambe le specie. Tutti i cambiamenti sono stati considerati come causati dall’azione farmacologica del valsartan che produce ipotensione prolungata, particolarmente nelle scimmie. Per le dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo, l’ipertrofia delle cellule renali iuxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Interno della compressa:
Cellulosa microcristallina Mannitolo
Magnesio stearato Croscarmellosa di sodio Povidone K25
Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato
Rivestimento:
Alcool polivinilico Diossido di titanio (E171) Macrogol 3000
Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172) – solo nelle compresse da 5 mg/320 mg
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (OPA/Al/foglio PVC-Al): 28 compresse, in una scatola.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
KRKA D.D. NOVO MESTO, SMARJESKA CESTA 6 8501 – NOVO MESTO SLOVENIA
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 044288037 – " 5mg/320mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
AIC n. 044288052 – " 10mg/320mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
DELL’
AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 31/03/2016 Data dell’ultimo rinnovo:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/04/2021