Reminyl Compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Reminyl Compresse: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Reminyl
01.0 Denominazione del medicinale
REMINYL 4 mg compresse rivestite con film REMINYL 8 mg compresse rivestite con film REMINYL 12 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa da 4 mg contiene 4 mg di galantamina (sotto forma di bromidrato) Ciascuna compressa da 8 mg contiene 8 mg di galantamina (sotto forma di bromidrato) Ciascuna compressa da 12 mg contiene 12 mg di galantamina (sotto forma di bromidrato)
Eccipienti con effetti noti:
compressa da 4 mg: lattosio monoidrato 38,59 mg compressa da 8 mg: lattosio monoidrato 77,18 mg
compressa da 12 mg: lattosio monoidrato 115,77 mg e giallo-arancio S lacca di alluminio (E110) 0,45 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compressa da 4 mg: compresse bianche, circolari, biconvesse, con l’iscrizione “JANSSEN” su un lato e “G4” sull’altro lato.
Compressa da 8 mg: compresse rosa, circolari, biconvesse, con l’iscrizione “JANSSEN” su un lato e “G8” sull’altro lato.
Compressa da12 mg: compresse di colore bruno-arancio, circolari, biconvesse, con l’iscrizione “JANSSEN” su un lato e “G12” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Reminyl è indicato per il trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti/Anziani
Prima di iniziare il trattamento
La diagnosi di probabile demenza di tipo Alzheimer deve essere adeguatamente confermata sulla base delle attuali linee guida cliniche (vedere paragrafo 4.4)
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 8 mg/die (4 mg due volte al giorno) per 4 settimane.
Dose di mantenimento
La tollerabilità ed il dosaggio di galantamina devono essere rivalutate regolarmente, preferibilmente entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Quindi il beneficio clinico di galantamina e la tollerabilità del paziente al trattamento devono essere rivalutati periodicamente secondo le attuali linee guida cliniche. Il trattamento di mantenimento può essere continuato finchè i benefici terapeutici sono favorevoli ed il paziente tollera il trattamento con galantamina. La sospensione del trattamento con galantamina deve essere presa in considerazione quando l’effetto terapeutico non è più evidente o se il paziente non tollera il trattamento.
La dose iniziale di mantenimento è di 16 mg/die (8 mg per 2 volte al giorno); i pazienti devono essere mantenuti a questo dosaggio per almeno 4 settimane.
L’aumento della dose di mantenimento a 24 mg/die (12 mg per 2 volte al giorno) deve essere preso in considerazione, per ciascun paziente, dopo un’appropriata valutazione che tenga conto del beneficio terapeutico e della tollerabilità.
Per quei pazienti che non mostrano un’aumentata risposta o che non tollerano la dose di 24 mg/die, si deve prendere in considerazione la possibilità di tornare alla dose di 16 mg/die.
Interruzione del trattamento
Non si osserva effetto “rebound” in seguito all’interruzione improvvisa del trattamento (ad esempio, in preparazione ad un intervento chirurgico).
Compromissione renale
Le concentrazioni plasmatiche di galantamina possono essere aumentate nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti con una clearance della creatinina ≥ 9 ml/min, non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
L’uso della galantamina è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 9 ml/min (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
Le concentrazioni plasmatiche di galantamina possono risultare aumentate nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (punteggio Child-Pugh 7- 9), sulla base di modelli farmacocinetici, si raccomanda di iniziare il trattamento assumendo 4 mg una volta al giorno, preferibilmente al mattino, per almeno 1 settimana. Successivamente, i pazienti devono continuare il trattamento assumendo 4 mg per due volte al giorno per almeno 4 settimane.
In questi pazienti, la dose giornaliera non deve superare gli 8 mg 2 volte al giorno.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh > 9), l’uso di galantamina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Trattamenti concomitanti
Nei pazienti trattati con potenti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4, si deve considerare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Non esiste un uso specifico di galantamina nella popolazione pediatrica
Metodo di somministrazione
Le compresse di Reminyl devono essere somministrate per via orale, due volte al giorno, preferibilmente a colazione e a cena. Garantire un’adeguata assunzione di liquidi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Poiché non ci sono dati disponibili sull’utilizzo di galantamina in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh > 9) e in pazienti con clearance della creatinina < 9 ml/min, la galantamina è controindicata in queste tipologie di pazienti. La galantamina è controindicata nei pazienti che presentano contemporaneamente disfunzioni renali ed epatiche significative.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tipi di demenza
Reminyl è indicato per pazienti con demenza di Alzheimer da lieve a moderatamente grave. Non sono stati dimostrati i benefici dell’uso di galantamina in pazienti con altre forme di demenza o di compromissione della memoria. In 2 studi clinici della durata di 2 anni non è stato dimostrato alcun beneficio con galantamina nel trattamento di pazienti con la cosi definita lieve compromissione delle facoltà cognitive (tipologia di lieve compromissione della memoria che non soddisfa i criteri della demenza di Alzheimer) nel rallentare il declino cognitivo o nel ridurre la conversione clinica a demenza. Il tasso di mortalità nel gruppo trattato con galantamina era significativamente più alto rispetto al gruppo placebo, 14/1026 (1,4%) pazienti nel gruppo galantamina e 3/1022 (0,3%) pazienti nel gruppo placebo. Le morti erano dovute a cause diverse. Circa la metà delle morti nel gruppo galantamina erano dovute a vari problemi vascolari (infarto del miocardio, ictus e morte improvvisa). La rilevanza di questi risultati per il trattamento dei pazienti con demenza di tipo Alzheimer non è nota.
In uno studio a lungo termine, randomizzato, controllato verso placebo e condotto su 2.045 pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata, non è stato osservato alcun aumento della mortalità nel gruppo trattato con galantamina. Il tasso di mortalità nel gruppo placebo è stato significativamente più alto rispetto al gruppo trattato con galantamina. Ci sono stati 56/1.021 (5,5%) decessi nei pazienti trattati con placebo e 33/1.024 (3,2%) decessi nei pazienti trattati con galantamina (hazard ratio e intervalli di confidenza al 95% di 0,58 [0,37-0,89]; p = 0,011).
La diagnosi della demenza di Alzheimer deve essere effettuata, secondo le attuali linee guida, da un medico esperto.
La terapia con galantamina deve avvenire sotto la supervisione di un medico ed essere iniziata solo nel caso in cui sia disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l’assunzione del medicinale da parte del paziente.
Reazioni cutanee gravi
Sono state riportate reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson e pustolosi esantematica acuta generalizzata) in pazienti trattati con Reminyl (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di informare i pazienti circa i segni di reazioni cutanee gravi e che l’uso di Reminyl deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo.
Monitoraggio del peso
I pazienti con malattia di Alzheimer perdono peso. Il trattamento con inibitori della colinesterasi, inclusa galantamina, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti. Durante la terapia, è opportuno monitorare il peso corporeo del paziente.
Condizioni che richiedono cautela
Come con altri colinomimetici, la galantamina deve essere somministrata con cautela nelle seguenti condizioni:
Patologie cardiache
A causa della loro azione farmacologica, i colinomimetici possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (es. bradicardia). Questo potenziale effetto può essere particolarmente rilevante nei pazienti con “sindrome del nodo del seno” o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, o in quelli che contemporaneamente fanno uso di medicinali che riducono significativamente la frequenza cardiaca, come la digossina ed i beta bloccanti od in pazienti con disturbi elettrolitici non corretti (es. iperkaliemia, ipokaliemia).
Deve essere usata cautela nella somministrazione di galantamina in pazienti con malattie cardiovascolari, es. nel periodo immediatamente successivo ad un infarto miocardico, insorgenza di fibrillazione atriale, blocco cardiaco di secondo grado o maggiore, angina pectoris instabile o scompenso cardiaco congestizio, specialmente NYHA gruppo III-IV.
L’analisi aggregata di studi controllati con placebo condotti su pazienti con demenza di Alzheimer trattati con galantamina ha rivelato un’aumentata incidenza di alcuni eventi avversi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.8).
Patologie gastrointestinali
I pazienti maggiormente a rischio per lo sviluppo di ulcere peptiche, ad esempio quelli con una storia pregressa di ulcera o quelli predisposti a questi disturbi, inclusi quelli cui vengono somministrati contemporaneamente farmaci antiinfiammmatori non steroidei (FANS) devono essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi. L’uso di galantamina non è raccomandato nei pazienti con ostruzione gastro-intestinale o in fase di recupero da un intervento di chirurgia gastro-intestinale.
Patologie del sistema nervoso
Sono state segnalate convulsioni con l’uso di galantamina (vedere paragrafo 4.8). I disturbi convulsivi possono anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer. In rari casi un aumento del tono colinergico può peggiorare i sintomi Parkinsoniani.
L’analisi aggregata di studi controllati con placebo condotti su pazienti con demenza di Alzheimer trattati con galantamina ha rivelato una incidenza non comune di alcuni eventi cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.8); di questo è necessario tener conto nella somministrazione di galantamina in pazienti con malattie cerebrovascolari.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
I colinomimetici devono essere prescritti con cautela nei pazienti con una storia di asma grave o di malattia polmonare ostruttiva o infezioni polmonari in atto (es. polmonite).
Patologie renali ed urinarie
L’uso di galantamina non è raccomandato nei pazienti con ostruzione del flusso urinario o in fase di
recupero da un intervento chirurgico alla vescica.
Procedure mediche e chirurgiche
La galantamina, essendo un colinomimetico, può determinare nel corso dell’anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina, specialmente nei casi di carenza di pseudocolinesterasi.
Eccipienti di Remnyl compresse rivestite con film
Il giallo-arancio S lacca di alluminio (E110), contenuto nelle compresse da 12 mg, può causare reazioni allergiche.
Reminyl compresse rivestite con film contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
A causa del suo meccanismo d’azione, la galantamina non deve essere somministrata in concomitanza con altri colinomimetici (quali ambenonio, donepezil, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina per via sistemica). La galantamina può potenzialmente antagonizzare l’effetto dei farmaci anticolinergici. In caso di interruzione improvvisa di terapie anticolinergiche quali l’atropina, esiste un potenziale rischio di esacerbazione dell’effetto di galantamina. Come è possibile attendersi con i colinomimetici, è possibile un’interazione farmacodinamica con i medicinali che riducono in maniera significativa la frequenza cardiaca, quali digossina, beta bloccanti, alcuni bloccanti dei canali del calcio e amiodarone. Bisogna prestare attenzione con i medicinali potenzialmente in grado di causare torsione di punta. In questi casi bisogna considerare la possibilità di eseguire un ECG.
La galantamina, essendo un colinomimetico, può aumentare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l’anestesia, specialmente nei casi di carenza di pseudocolinesterasi.
Interazioni farmacocinetiche
Nell’eliminazione di galantamina intervengono percorsi metabolici multipli ed escrezione renale. La possibilità di interazioni clinicamente rilevanti è bassa. Tuttavia, l’occorrenza di interazioni significative può assumere rilevanza clinica in singoli casi.
L’assunzione concomitante di cibo rallenta la velocità di assorbimento ma non influenza il grado di assorbimento di galantamina.
Si raccomanda di assumere Reminyl con del cibo, per minimizzare gli effetti indesiderati di tipo colinergico.
Altri medicinali che influenzano il metabolismo della galantamina
Gli studi formali di interazione con altri farmaci hanno mostrato un aumento nella biodisponibilità di galantamina pari a circa il 40% in caso di co-somministrazione di paroxetina (un potente inibitore del CYP2D6) e al 30% e 12% rispettivamente in caso di terapia concomitante con ketoconazolo ed eritromicina (entrambi inibitori del CYP3A4). Pertanto, all’inizio di un trattamento con potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio: chinidina, paroxetina o fluoxetina) o del CYP3A4 (ad esempio: ketoconazolo o ritonavir) i pazienti possono andare incontro ad un’aumentata incidenza di reazioni avverse di tipo colinergico, soprattutto nausea e vomito. In questi casi, sulla base della tollerabilità, si può considerare una riduzione della dose di mantenimento di galantamina (vedere paragrafo 4.2).
Memantina, un antagonista del recettore dell’N-metil-D- aspartato (NMDA), alla dose di 10 mg una
volta al giorno per due giorni, seguita da una dose di 10 mg due volte al giorno per 12 giorni, non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo stato stazionario di galantamina (somministrata come Reminyl capsule a rilascio prolungato 16 mg in somministrazione unica giornaliera).
Effetto di galantamina sul metabolismo di altri medicinali
Dosi terapeutiche di galantamina pari a 24 mg/die non hanno avuto effetto sulla cinetica di digossina, sebbene possa esserci un’interazione farmacodinamica (vedere anche interazioni farmacodinamiche).
Dosi terapeutiche di galantamina 24 mg/die non hanno avuto effetto sulla cinetica e sul tempo di protrombina del warfarin.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione a galantamina in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il farmaco deve essere prescritto con cautela in caso di gravidanza.
Allattamento
Non è noto se la galantamina venga escreta nel latte materno e non sono stati condotti studi clinici in donne che allattano. Pertanto, le donne in terapia con galantamina non devono allattare.
Fertilità
L’effetto della galantamina sulla fertilità umana non è stato valutato.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La galantamina altera in modo da lieve a moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I sintomi includono vertigini e sonnolenza specialmente nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento.
04.8 Effetti indesiderati
La tabella seguente riporta i dati ottenuti con Reminyl in otto studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo (N=6.502), cinque studi clinici in aperto (N=1.454) e da segnalazioni spontanee post marketing.
Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati sono stati nausea (21%) e vomito (11%). Si sono verificate principalmente durante i periodi di titolazione, nella maggior parte dei casi sono durate meno di una settimana e la maggioranza dei pazienti ha riportato un episodio. In questi casi può essere utile la prescrizione di medicinali anti-emetici e un’adeguata assunzione di liquidi.
La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,<1/10), non comune (≥1/1.000 <1/100), raro (≥1/10.000<1/1000) e molto raro (<1/10.000).
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa Frequenza | ||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito | Disidratazione | |||
| Disturbi psichiatrici | Allucinazioni; depressione | Allucinazioni visive; allucinazioni uditive | |||
| Patologie del sistema nervoso | Sincope; vertigini; tremore; mal di testa; sonnolenza; letargia | Parestesia; disgeusia; ipersonnia; crisi epilettiche* | |||
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | ||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | ||||
| Patologie cardiache | Bradicardia | Extrasistoli sopraventricolari; blocco atrioventricolare di primo grado; bradicardia sinusale; palpitazioni | |||
| Patologie vascolari | Ipertensione | Ipotensione; rossore | |||
| Patologie gastrointestinali | Vomito; nausea | Dolore addominale; dolore all’addome superiore; diarrea; dispepsia; malessere addominale | Conati di vomito | ||
| Patologie epatobiliari | Epatite | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Iperidrosi | Sindrome di Stevens- Johnson; pustolosi esantematica acuta generalizzata; eritema multiforme | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | Debolezza muscolare | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento; astenia; malessere | ||||
| Esami diagnostici | Diminuzione di peso | Aumento degli enzimi epatici | |||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Cadute; lacerazioni | ||||
* Effetti di classe che includono convulsioni/crisi epilettiche sono stati segnalati con farmaci antidemenza inibitori dell’acetilcolinesterasi (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
E’ ipotizzabile che i segni ed i sintomi in caso di significativo sovradosaggio di galantamina siano simili a quelli riscontrati in caso di sovradosaggio da altri colinomometici. Questi effetti generalmente coinvolgono il sistema nervoso centrale, il sistema nervoso parasimpatico e la giunzione neuromuscolare. In aggiunta alla debolezza o fascicolazione muscolare, possono svilupparsi alcuni o tutti i segni di una crisi colinergica: grave nausea, vomito, crampi gastro-intestinali, salivazione, lacrimazione, minzione, defecazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, collasso e convulsioni. L’aumentata debolezza muscolare accompagnata da un’ipersecrezione tracheale e da broncospasmo può condurre alla compromissione delle vie aeree vitali.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di torsione di punta, prolungamento del QT, bradicardia, tachicardia ventricolare e breve perdita di coscienza in associazione a sovradosaggio accidentale di galantamina. In un caso nel quale la dose era conosciuta, erano state ingerite in un’unica giornata otto compresse da 4 mg (32 mg totali).
Due ulteriori casi di ingestione accidentale di 32 mg (con nausea, vomito, secchezza delle fauci; nausea, vomito e dolore toracico sottosternale) ed uno di ingestione di 40 mg (con vomito), risoltisi completamente, hanno però reso necessaria una breve ospedalizzazione per osservazione. Un paziente con precedente storia di allucinazioni nei due anni precedenti, al quale erano stati prescritti 24 mg al giorno e che aveva ricevuto per errore 24 mg due volte al giorno per 34 giorni, ha sviluppato allucinazioni che hanno richiesto il ricovero. Un altro paziente, cui erano stati prescritti 16 mg/die di soluzione orale, e che ha ingerito inavvertitamente 160 mg (40 ml) ha manifestato sudorazione, vomito, bradicardia, ed un’ora piu’ tardi una condizione prossima alla sincope, che hanno richiesto il trattamento ospedaliero. I sintomi si sono risolti in 24 ore.
Trattamento
Come in ogni caso di sovradosaggio, devono essere istituite delle misure generali di supporto. Nei casi gravi, possono essere usati come antidoto generale ai colinomimetici degli anticolinergici come l’atropina. Si raccomanda una dose iniziale di 0,5-1 mg per via endovenosa, con dosi successive basate sulla risposta clinica.
Poiché le strategie per il trattamento del sovradosaggio sono in continua evoluzione, è consigliabile contattare un centro anti-veleni per stabilire quali sono le ultime raccomandazioni per il trattamento del sovradosaggio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antidemenza.
Codice ATC: N06DA04.
Meccanismo d’azione
La galantamina è un alcaloide terziario, inibitore selettivo, competitivo e reversibile dell’acetilcolinesterasi. In aggiunta, la galantamina aumenta l’azione intrinseca dell’acetilcolina sui recettori nicotinici, probabilmente legandosi ad un sito allosterico del recettore. Di conseguenza, si può ottenere un’aumentata attività nel sistema colinergico associata ad un miglioramento della funzione cognitiva nei pazienti con demenza di tipo Alzheimer.
Studi clinici
I dosaggi efficaci di galantamina negli studi clinici controllati verso placebo della durata di 5-6 mesi sono stati: 16, 24 e 32 mg al giorno. Tra questi, le dosi di 16 e 24 mg/die, stabilite come le migliori da un punto di vista del rapporto beneficio/rischio, sono state considerate le dosi di mantenimento raccomandate.
L’efficacia della galantamina è stata dimostrata utilizzando parametri che valutano i 3 principali gruppi di sintomi della malattia ed una scala globale: ADAS-Cog (misura della funzione cognitiva basata sulla performance), DAD e ADCS-ADL-Inventory (misura delle normali attività quotidianesia generali che strumentali), Neuropsychiatric Inventory (una scala che misura i disturbi comportamentali) ed infine CIBIC-plus (valutazione globale effettuata da un medico indipendente, basata su un’intervista clinica con il paziente e con colui che se ne prende cura).
Analisi combinata dei responders basata su un miglioramento di almeno 4 punti nella scala ADAS-Cog/11 a confronto con i valori basali e punteggio CIBIC-plus invariato+migliorato (1-4), e punteggio DAD/ADL invariato+migliorato. Vedere tabella seguente
| Miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale in ADAS-Cog/11 e | ||||||||
| CIBIC-plus invariato+migliorato | ||||||||
| Cambiamento in DAD ≥ 0 GAL-USA-1 e GAL-INT-1 (6° mese) | Cambiamento in ADCS/ADLInventory ≥ 0 GAL-USA-10 (5° mese) | |||||||
| n(%) di | Confronto con placebo | n (%) di | Confronto con placebo | |||||
| Trattamento | N | responders | Diff (95%CI) | p-value† | N | responders | Diff (95%CI) | p-value† |
| Classical ITT4 | ||||||||
| Placebo | 422 | 21 (5.0) | 273 | 18 (6.6) | ||||
| Gal 16 mg/die | 266 | 39 (14.7) | 8.1 (3, 13) | 0.003 | ||||
| Gal 24 mg/die | 424 | 60 (14.2) | 9.2 (5, 13) | <0.001 | 262 | 40 (15.3) | 8.7 (3, 14) | 0.002 |
| Traditional. LOCF* | ||||||||
| Placebo | 412 | 23 (5.6) | 261 | 17 (6.5) | ||||
| Gal 16 mg/die | 253 | 36 (14.2) | 7.7 (2, 13) | 0.005 | ||||
| Gal 24 mg/die | 399 | 58 (14.5) | 8.9 (5, 13) | <0.001 | 253 | 40 (15.8) | 9.3 (4, 15) | 0.001 |
| 4ITT: Intent to treat | ||||||||
| † Test CMH per differenze con placebo. | ||||||||
| * LOCF: Last Observation Carried Forward. | ||||||||
Demenza vascolare o malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare
I risultati di uno studio in doppio cieco, controllato in placebo, della durata di 26 settimane, nel quale sono stati inclusi pazienti con demenza vascolare e pazienti con malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare ("demenza mista") indicano che l’effetto sintomatico di galantamina è mantenuto nei pazienti con malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare. (vedere paragrafo 4.4).
In una analisi post-hoc per sottogruppi, non si è osservato un effetto statisticamente significativo nel sottogruppo di pazienti solo con demenza vascolare.
In un secondo studio controllato con placebo della durata di 26 settimane in pazienti con probabile demenza vascolare, non è stato dimostrato un beneficio clinico del trattamento con galantamina.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La galantamina è un composto alcalino con una costante di ionizzazione (pKa 8,2).
E’ leggermente lipofilo e presenta un coefficiente di partizione (Log P) tra n-ottanolo/soluzione tampone (pH 12) di 1,09. La solubilità in acqua (pH 6) è di 31 mg/ml. La galantamina possiede 3 centri chirali; la forma presente in natura è la S, R, S. La galantamina viene parzialmente metabolizzata da vari citocromi, soprattutto CYP2D6 e CYP3A4. Alcuni dei metaboliti formati durante la degradazione di galantamina si sono mostrati attivi in vitro ma non hanno alcuna importanza in vivo.
Assorbimento
L’assorbimento è rapido, con un tmax di circa un’ora, sia per le compresse che per la soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di galantamina è elevata: 88,5 5,4%. La presenza di cibo rallenta la velocità di assorbimento e riduce la Cmax di circa il 25%, senza influenzare il grado di assorbimento (AUC).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione è di 175 l. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, 18%. Biotrasformazione
Fino al 75 % della galantamina assunta viene eliminata dopo metabolizzazione.
Studi in vitro indicano che il CYP2D6 è coinvolto nella formazione di O-desmetilgalantamina ed il CYP3A4 nella formazione di galantamina N-ossido. I livelli di escrezione della radioattività totale nelle urine e nelle feci non risultano differenti negli scarsi e grandi metabolizzatori del CYP2D6. La maggior parte della radioattività nel plasma di scarsi e grandi metabolizzatori è rappresentata da galantamina immodificata e dal suo coniugato glucuronide. Dopo somministrazione di una singola dose nessuno dei metaboliti attivi di galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina ed O-desmetil-norgalantamina) è stato rilevato in forma non coniugata nel plasma degli scarsi e grandi metabolizzatori. La norgalantamina è rilevabile nel plasma dei pazienti dopo dosi multiple, ma non rappresenta più del 10% dei livelli di galantamina. Studi in vitro indicano che il potenziale di inibizione di galantamina nei confronti delle principali forme di citocromi umani P450 è molto basso.
Eliminazione
La concentrazione plasmatica di galantamina diminuisce in maniera bi-esponenziale, con un’emivita terminale nell’ordine delle 7-8 ore nei soggetti sani. La clearance caratteristica dopo somministrazione orale nella popolazione bersaglio è pari a circa 200 ml/min con una variabilità interindividuale del 30%, come ricavato dall’analisi della popolazione. Sette giorni dopo la somministrazione orale di una singola dose da 4 mg di 3H-galantamina, il 90-97% della radioattività si ritrova nelle urine ed il 2,2-6,3 % nelle feci.
Dopo infusione endovenosa e somministrazione orale, il 18-22% della dose viene escreto come galantamina immodificata nelle urine in 24 ore, con una clearance renale di 68,4 22,0 ml/min, che rappresenta il 20-25% della clearance plasmatica totale.
Linearità della dose
Dopo dosi orali ripetute di 12 mg e 16 mg di galantamina due volte al giorno sotto forma di compresse, le concentrazioni minime e di picco medie oscillano tra 29-97 ng/ml e 42-137 ng/ml. La farmacocinetica di galantamina è lineare nell’intervallo di dose 4-16 mg due volte al giorno. In pazienti che assumono 12 o 16 mg per due volte al giorno, non si è osservato alcun accumulo di galantamina tra il secondo ed il sesto mese.
Caratteristiche nei pazienti con malattia di Alzheimer
I dati ottenuti da studi clinici condotti sui pazienti indicano che le concentrazioni plasmatiche di galantamina nei pazienti con malattia di Alzheimer sono maggiori del 30-40% rispetto a quelle nei giovani volontari sani. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance nelle donne è inferiore del 20% rispetto a quella negli uomini. L’età o la razza non incidono in maniera significativa sulla clearance di galantamina.
La clearance di galantamina negli scarsi metabolizzatori attraverso il CYP2D6 è inferiore del 25% circa rispetto ai grandi metabolizzatori, ma non si osserva bimodalità nella popolazione. Pertanto, lo stato metabolico del paziente non è considerato clinicamente rilevante nella popolazione globale.
Popolazioni speciali
Danno renale
L’eliminazione di galantamina diminuisce al diminuire della clearance della creatinina, come si è osservato in uno studio condotto in soggetti con danno renale. Le concentrazioni plasmatiche minime e di picco non sono aumentate nei pazienti con clearance della creatinina 9 ml/min, rispetto a quelle nei pazienti con Alzheimer.
Pertanto, non è atteso un aumento negli eventi avversi, né sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
La farmacocinetica di galantamina nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica
(punteggio Child-Pugh pari a 5-6) è paragonabile a quella nei soggetti sani. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (punteggio Child-Pugh pari a 7-9), l’AUC e l’emivita di galantamina sono aumentate del 30% circa (vedere paragrafo 4.2).
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Non è stata osservata alcuna apparente correlazione tra concentrazioni plasmatiche medie e parametri di efficacia (es: cambiamenti nelle scale ADAS-Cog11 e CIBIC-plus al 6° mese) negli ampi studi di fase III condotti con uno schema posologico di 12 e 16 mg 2 volte al giorno.
Le concentrazioni plasmatiche nei pazienti andati incontro a sincope erano all’interno dello stesso range rispetto a quelle degli altri pazienti trattati alla stessa dose.
L’incidenza di nausea è correlata a concentrazioni di picco plasmatiche più elevate (vedere paragrafo 4.5).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e potenziale cancerogeno.
Gli studi di tossicità della riproduzione hanno mostrato un leggero ritardo nello sviluppo nei ratti e nei conigli, a dosi inferiori rispetto alla soglia di tossicità per le donne in gravidanza.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Silice colloidale anidra Crospovidone Lattosio monoidrato Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina Film di Rivestimento
Ipromellosa Glicole propilenico Talco
Titanio diossido (E171)
Le compresse da 4 mg contengono inoltre ferro ossido giallo (E172). Le compresse da 8 mg contengono ferro ossido rosso (E172).
Le compresse da 12 mg contengono ferro ossido rosso e giallo-arancio S lacca di alluminio (E110).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Nessuna speciale precauzione per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
Compresse da 4 mg: 14 o 56 compresse rivestite con film (in blister PVC-PE-PVDC/Alluminio) Compresse da 8 mg: 14, 56 o 112 compresse rivestite con film (in blister PVC-PE-PVDC/Alluminio) Compresse da 12 mg: 56, 112 o 168 compresse rivestite con film (in blister PVC-PE-PVDC/Alluminio)
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Janssen-Cilag SpA Via M. Buonarroti, 23
20093 Cologno Monzese (MI)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
REMINYL 4 mg 14 compresse rivestite con film AIC 034752016 REMINYL 4 mg 56 compresse rivestite con film AIC 034752081 REMINYL 8 mg 14 compresse rivestite con film AIC 034752028 REMINYL 8 mg 56 compresse rivestite con film AIC 034752030 REMINYL 8 mg 112 compresse rivestite con film AIC 034752093 REMINYL 12 mg 56 compresse rivestite con film AIC 034752042 REMINYL 12 mg 112 compresse rivestite con film AIC 034752055 REMINYL 12 mg 168 compresse rivestite con film AIC 034752067
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: marzo 2001 Data dell’ultimo rinnovo: giugno 2012
10.0 Data di revisione del testo
27/03/2014