Reyataz 50 mg 1 5 g Polvere Orale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Reyataz 50 mg 1 5 g Polvere Orale: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Reyataz 50 mg 1 5 g Polvere Orale: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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REYATAZ 50 MG/1,5 G

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un cucchiaio dosatore da 1,5 g di polvere orale contiene 50 mg di atazanavir (come solfato).

Eccipienti: 150 mg di aspartame e 1.218,15 mg di saccarosio ogni cucchiaio dosatore da 1,5 g di polvere orale

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere orale.

Polvere da quasi bianca a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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REYATAZ è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 in associazione con altri antiretrovirali.

In pazienti già sottoposti a trattamento antiretrovirale, la dimostrazione dell’efficacia si basa su uno studio che confronta REYATAZ 300 mg una volta al giomo in associazione con ritonavir 100 mg una volta al giomo con lopinavir/ritonavir, ogni schema terapeutico in associazione con tenofovir (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI). La scelta di REYATAZ, in pazienti già sottoposti a trattamento, si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Adulti: REYATAZ polvere per uso orale è disponibile per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule. Il dosaggio raccomandato di polvere per uso orale è di 300 mg (livello 6 del cucchiaino dosatore), una volta al giomo, assunto con ritonavir 100 mg, una volta al giomo, e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell’atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).Un cucchiaino dosatore da 1,5 g di polvere per uso orale contiene 50 mg di atazanavir. Se REYATAZ con ritonavir viene somministrato in associazione con didanosina, si raccomanda che la didanosina sia assunta 2 ore dopo REYATAZ con ritonavir. REYATAZ con ritonavir deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 4.5).

Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia di REYATAZ nei pazienti pediatrici non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con disfunzione renale: non è necessario alcun aggiustamento posologico.

REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con disfunzione epatica: REYATAZ con ritonavir non è stato studiato in pazienti con disfunzione epatica. REYATAZ con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica lieve. REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

La polvere per uso orale deve essere assunta con il cibo.

Il medico deve informare il paziente di prendere un cucchiaino ben colmo di polvere dal flacone usando il cucchiaino dosatore accluso alla confezione. Il paziente deve quindi delicatamente livellare la polvere nel cucchiaino riponendo la polvere in eccesso nel flacone usando la superficie piatta di una lama o una spatolina. I pazienti devono essere avvertiti di non pressare la polvere nel cucchiaino o di livellarla agitando il cucchiaino o scuotendolo.

La polvere per uso orale può essere miscelata con acqua, latte, succo di mela, o yoghurt. Una volta che la polvere è stata miscelata, deve essere consumata entro 6 ore.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La associazione di rifampicina e REYATAZ con ritonavir a bassi dosaggi è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in associazione con medicinali che siano substrati dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).

REYATAZ non deve essere usato in associazione con prodotti che contengono l’Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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È necessario avvertire i pazienti che le attuali terapie antiretrovirali non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il sangue o il contatto sessuale. Si deve, quindi, continuare ad usare le precauzioni appropriate.

La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giomo non è stata valutata clinicamente. L’uso di dosaggi più elevati di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza dell’atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di ritonavir a 200 mg una volta al giomo. In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere più avanti “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”).

Pazienti con condizioni concomitanti:

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l’efficacia di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con disfunzione renale. Comunque, REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell’intervallo PR asintomatici. Occorre usare cautela con i farmaci noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere REYATAZ in associazione con farmaci che hanno la capacità potenziale di aumentare l’intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Diabete:

REYATAZ polvere per uso orale contiene 7,3 g di saccarosio per ogni dose giornaliera da 300 mg. Ciò deve essere preso in considerazione nei pazienti con diabete mellito. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.

Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di queste reazioni sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e lipoatrofia ed inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve comprendere la valutazione di segni fisici di ridistribuzione del grasso.

La terapia antiretrovirale di associazione (Combination Antiretroviral Therapy: CART), incluso REYATAZ (con o senza ritonavir), è associata a dislipidemia. Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici, REYATAZ (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai farmaci di confronto. In assenza di studi specifici sul rischio cardiovascolare, l’impatto clinico di tali risultati non è stato dimostrato. La scelta della terapia antiretrovirale deve essere guidata soprattutto dall’efficacia antivirale. Si raccomanda di consultare le Linee guida standard per il trattamento delle dislipidemie.

Iperglicemia:

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In pazienti trattati con inibitori delle proteasi sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia e di aggravamento di un diabete mellito pre-esistente. In alcuni dei pazienti, l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti, alcune delle quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Iperbilirubinemia:

Nei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all’inibizione dell’UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8).

Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i nei pazienti in terapia con REYATAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa al REYATAZ, se l’ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all’inibizione di UGT. L’associazione di REYATAZ ed indinavir non è stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Nefrolitiasi:

In pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Se compaioni segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Osteonecrosi:

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Interazioni con altri medicinali:

La somministrazione combinata di REYATAZ e simvastatin o lovastatin non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione combinata di REYATAZ e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la somministrazione combinata di REYATAZ con un Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), si può considerare un incremento del dosaggio sia di REYATAZ che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.

Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La somministrazione combinata di REYATAZ è ritonavir e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata. (vedere paragrafi 4.3.e 4.5).

La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). L’utilizzo concomitante di REYATAZ/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

L’assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.

La co-somministrazione di REYATAZ con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’assunzione di REYATAZ in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati. La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir in associazione con tenofovir e un antagonista del recettore H2 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Fenilchetonuria:

REYATAZ polvere per uso orale contiene aspartame come dolcificante. L’aspartame è una fonte di fenilanina e, quindi, può non essere adatto per persone con fenilchetonuria.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Quando REYATAZ e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente dell’atazanavir. Prima di iniziare la terapia con REYATAZ e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

L’atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, REYATAZ in associazione con ritonavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3).

Altre interazioni

Le interazioni tra atazanavir/ritonavir e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nelle tabelle che seguono (l’incremento è indicato con ↑, la diminuzione con ↓, nessuna variazione con ↔, due volte al giomo con BID e una volta al giomo con QD). Se disponili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella I sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. Importante, molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, regime di atazanavir non approvato.

Tabella 1: interazioni tra REYATAZ ed altri medicinali

Medicinali co-somministrati (dose in mg) Medicinali valutati AUC(90% CI) Cmax (90% CI) Cmin (90% CI) Raccomandazioni per la co-somministrazione
Antinfettivi
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi: la somministrazione combinata di REYATAZ, con ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell’esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale somministrazione combinata non è raccomandata
Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg QD) studi condotti in pazienti infetti dal virus dell’HIV Atazanavir ↑ 3,50* (2,44, 5,03) ↑ 2,20* (1,56, 3,11) ↑ 8,13* (4,59, 14,39) Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come amplificatore della farmacocinetica di atazanavir
* in una analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n=33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n=28). Il meccanismo di interazione tra atazanavir e ritonavir è l’inibizione di CYP3A4.
Indinavir Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all’inibizione di UGT La co-somministrazione di REYATAZ e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI)
Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD) Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la somministrazione contemporanea di REYATAZ e ritonavir con questi medicinali ne alteri significativamente l’esposizione
Abacavir Non si ritiene che la co-somministrazione di REYATAZ e ritonavir con abacavir ne alteri significativamente l’esposizione
Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose (atazanavir 400 mg in unica dose) Atazanavir, somministrazione simultanea con ddl + d4T (con il cibo) ↓ 0,13 (0,08, 0,21) ↓ 0,11 (0,06, 0,18) ↓ 0,16 (0,10, 0,27) Didanosina deve essere presa a stomaco pieno 2 ore dopo REYATAZ/ritonavir preso con il cibo. Non si ritiene che la co-somministrazione di REYETAZ/ritonavir con stavudina ne alteri significativamente l’esposizione
Atazanavir dosato 1 ora dopo ddl + d4T (con il cibo) ↔ 1,03 (0,64, 1,67) ↑ 1,12 (0,67, 1,18) ↔ 1,03 (0,61, 1,73)
Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosine (compresse tamponate) e stavudina. Il meccanismo dell’interazione è una ridotta solubilità dell’atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell’antiacido nelle compresse tamponate di didanosina. Non èstato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina
Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Didanosina (con il cibo) ↓ 0,66 (0,59, 0,73) ↓ 0,62 (0,52, 0,74) ↑ 1,25 (0,92, 1,69)
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) studi condotti in pazienti infetti dal virus dell’HIV Atazanavir ↓ 0,78* (0,65, 0,94) ↓ 0,84* (0,70, 1,00) ↓ 0,77* (0,57, 1,02)
* in una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n=39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33). L’efficacia di REYATAZ/ritonavir in associazione con tenofovir nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naïve nello studio 138 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il meccanismo dell’interazione tra atazanavir e tenofovir non è noto
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Tenofovir disproxil fumarato ↑ 1,37 (1,30, 1,45) ↑1,34 (1,20, 1,51) ↑1,29 (1,21, 1,36) I pazienti devono essere attentamente controllati per gli effetti indesiderati associati a tenofovir, incluse le patologie renali
Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo ↔ 1,00* (0,91, 1,10) ↑ 1,17* (1,08, 1,27) ↓ 0,58* (0,49, 0,69) La co-somministrazione di efavirenz con REYATAZ e ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD) Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo ↔ 1,06*/** (0,90, 1,26) ↔ 1,09*/** (0,95, 1,26) ↔ 1,12*/** (0,84, 1,49)
* comparati a REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione di efavirenz/atazanavir è induttore metabolico del CYP3A4. ** sulle basi di confronti storici
Nevirapina 200 mg BID (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) studio condotto su pazienti infetti dal virus dell’HIV Nevirapina ↑ 1,26 (1,17, 1,36) ↑ 1,21 (1,11, 1,32) ↑ 1,35 (1,25, 1,47) La co-somministrazione di nevirapina con REYATAZ e ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
Atazanavir ↓ 0,81* (0,65, 1,02) ↔ 1,02* (0,85, 1,24) ↓ 0,41* (0,27, 0,60)
* Comparati a REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione di nevirapina/atazanavir è induttore metabolico del CYP3A4.
Antibiotici
Claritromicina 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD) Claritromicina ↑ 1,94 (1,75, 2,16) ↑ 1,50 (1,32, 1,71) ↑ 2,60 (2,35, 2,88) Non è possibile dare suggerimenti riguardo alla riduzione dei dosaggi; perciò, prestare attenzione se REYATAZ e ritonavir sono co-somministrati con claritromicina
14-OH claritromicina ↓ 0,30 (0,26, 0,34) ↓ 0,28 (0,24, 0,33) ↓ 0,38 (0,34, 0,42)
Atazanavir ↑ 1,28 (1,16, 1,43) ↔ 1,06 (0,93, 1,20) ↑ 1,91 (1,66, 2,21)
Una riduzione del dosaggio di claritromicina può portare a concentrazioni sub terapeutiche di 14-idrossi claritromicina. Il meccanismo di interazione di claritromicina/atazanavir inibisce il CYP3A4.
Antifungini
Ketoconazolo 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD) Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con REYATAZ/ritonavir. Alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate
Itraconazolo Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4. In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento pari a 3 volte dell’AUC, ci si aspetta che REYATAZ/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo
Voriconazolo La co-somministrazione di REYATAZ e voriconazolo non è studiata. L’effetto della co-somministrazione di voriconazolo e di ritonavir orale a basso dosaggio (100 mg) è stato studiato su volontari sani. Bassi dosaggi di ritonavir (100 mg BID) hanno diminuito la Cmax e l’AUC del voriconazolo (90% CI) mediamente del 24% (da ↓ 9% a ↓ 36%) e del 39% (da ↓ 22% a ↓ 52%), rispettivamente. La somministrazione di voriconazolo ha determinato allo steady state una minore diminuzione della Cmax e dell’AUC di ritonavir (90% CI) mediamente del 24% (da ↓6% a ↓ 39%) e del 14% (da ↓ 26% a ↑ 1%), rispettivamente. La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ/ritonavir non è raccomandata a meni che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l’uso del voricinazolo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere attentamente controllati per gli effetti indesiderati e/o perdita di efficacia durante la co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ/ritonavir
Fluconazolo 200 mg QD (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD) Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando REYATAZ/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per REYATAZ/ritonavir e fluconazolo
Antimicobatterico
Rifabutina 150 mg due volte a settimana (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD) Rifabutin ↑ 1,48** (1,19, 1,84) ↑ 2,49** (2,03, 3,06) ↑ 1,40 (1,05, 1,87) Quando somministrata con REYATAZ/ritonavir, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni alterni (ad es. lunedì mercoledì e venerdì). Un monitoraggio più attento degli effetti indesiderati associati a rifabutina, incluse neutropenia e uveite, è giustificato da un atteso aumento di esposizione alla rifabutina. Si raccomanda una ulteriore riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg due volte a settimana a giorni stabiliti per quei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte a settimana. Si deve ricordare che il dosaggio di 150 mg due volte a settimana potrebbe fornire una esposizione non ottimale alla rifabutina, generando così un possibile rischio di resistenza alla rifamicina ed al fallimento del trattamento. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per REYATAZ/ritonavir
25-0-desacetil-rifabutina ↑ 10,90** (8,14, 14,16) ↑ 7,77** (6,13, 9,83) ↑ 11,45** (8,15, 16,10)
** quando paragonato a rifabutina 150 mg QD da sola. L’AUC totale di rifabutina e 25-0-desacetil-rifabutina: ↑ 2,19 (1,78, 2,69)
Rifampicina La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio di REYATAZ o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche.
Antiacidi
Antagonisti dei recettori H2
Senza tenofovir
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD Per pazienti che non assumono tenofovir. REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H2 senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID. Se è richiesto un dosaggio superiore di un antagonista del recettore H2 (per es. famotidina 40 mg BID o equivalente) si può considerare un incremento del dosaggio di REYATAZ/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg
Famotidina 20 mg BID Atazanavir ↓ 0,82 (0,75, 1,01) ↓ 0,80 (0,68, 0,93) ↔ 0,99 (0,84, 1,18)
Famotidina 40 mg BID Atazanavir ↓ 0,77 (0,68, 0,86) ↓ 0,77 (0,67, 0,88) ↓ 0,80 (0,68, 1,08)
In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD
Famotidina 40 mg BID Atazanavir ↔ 1,03 (0,86, 1,22) ↔1,02 (0,87, 1,18) ↓0,86 (0,68, 1,08)
Con tenofovir 300 mg QD
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD
Famotidina 20 mg BID Atazanavir ↓ 0,79* (0,66, 0,96) ↓ 0,79* (0,64, 0,96) ↓ 0,81 (0,63, 1,05) Per pazienti che assumono tenofovir. La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir in associazione con tenofovir ed un antagonista del recettore H2 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Se l’associazione di REYATAZ/ritonavir con tenofovir ed un antagonista del recettore H2 è ritenuta inevitabile si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico. Un incremento del dosaggio di REYATAZ a 400 mg con 100 mg di ritonavir può essere considerato, anche se in fase di valutazione.
Famotidina 40 mg BID Atazanavir ↓ 0,76* (0,64, 0,89) ↓ 0,77* (0,64, 0,92) ↓ 0,75* (0,53, 1,07)
* quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg Qd e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, tutti in dose singola con il cibo. Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir, ci si aspetta che le concentrazioni di atazanavir siano ulteriormente diminuite di circa il 20%. Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico.
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo ↓ 0,39 (0,35, 0,45) ↓ 0,44 (0,38, 0,51) ↓ 0,35 (0,29, 0,41) La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica con REYATAZ e ritonavir non è raccomandata. Se l’associazione di REYATAZ/ritonavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4)
Omeprazolo 20 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo ↓ 0,70* (0,57, 0,86) ↓ 0,69* (0,58, 0,83) ↓ 0,69* (0,54, 0,88)
Antiacidi
Antiacidi e medicinali contenenti tamponi La riduzione della concentrazione plasmatica di atazanavir può essere causata dall’aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con REYATAZ e ritonavir REYATAZ/ritonavir devono essere somministrati 2 ore prima o 1 ora dopo l’assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati
Anticoagulanti
Warfarin La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir può produrre una diminuzione o, meno spesso, un aumento del INR (International Normalized Ratio) Si raccomanda di controllare attentamente l’INR durante il trattamento con REYATAZ/ritonavir, soprattutto all’inizio della terapia
Antineoplastici e immunosoppressori
Antineoplastici
Irinotecan Atazanavir inibisce l’UGT e può interferire con il metabolismo dell’irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan Se REYATAZ/ritonavir è co-somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente correlati all’irinotecan
Immunosoppressori
Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con REYATAZ/ritonavir a causa dell’inibizione del CYP3A4 Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi farmaci
Cardiovascolari
Antiaritmici
Amiodarone Lidocaina sistemica Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con REYATAZ/ritonavir. Si deve usare cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile. È controindicato l’uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3)
Chinidina Il meccanismo d’inetrazione di amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l’inibizione di CYP3A. La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicato a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di REYATAZ/ritonavir
Calcio antagonisti
Bepridil REYATAZ/ritonavir non deve essere usato in associazione con medicinali substrati dell’isoenzima CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD) Dilatiazem ↑ 2,25 (2,09, 2,41) ↑ 1,98 (1,78, 2,19) ↑ 2,42 (2,14, 2,73) Si raccomanda una riduzione della dose iniziale del 50% con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG
Desacetil-diltiazem ↑ 2,65 (2,45, 2,87( ↑ 2,72 (2,44, 3,03) ↑ 2,21 (2,02, 2,42)
Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir. si è osservato un aumento del massimo intervallo PR in confronto all’atazanavir somministrato da solo. La somministrazione combinata di diltiazem e REYATAZ/ritonavir non è stata studiata. Il meccanismo di interazione diltiazem/atazanavir è l’inibizione di CYP3A4
Verapamil Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate REYATAZ/ritonavir a causa dell’inibizione del CYP3A4 Si deve usare cautela nella co-somministrazione di verapamil con REYATAZ/ritonavir
Corticosteroidi
Fluticasone propionato intranasale 50 mcg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir 100 mg capsule BID) I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l’86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). È possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di REYATAZ/ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
Disfunzione erettile
Inibitori del PDE5
Sildenafil Sildenafil è metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione con REYATAZ/ritonavir può causare aumenti delle concentrazioni di sildenafil ed un aumento delle reazioni avverse ad esso associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. Il meccanismo di interazione sildenafil/atazanavir è l’inibizione di CYP3A4. I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati
Fitoterapici
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Con l’uso concomitante dell’Erba di San Giovanni con REYATAZ/ritonavir si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir. L’effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C’è il rischio di una perdita dell’effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3) La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni è controindicata
Contraccettivi ormonali
Etinilestradiolo 25 mcg + norgestimate (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Etinilestradiolo ↓ 0,81 (0,75, 0,87) ↓ 0,84 (0,74, 0,95) ↓ 0,63 (0,55, 0,71) Se un contraccettivo orale è somministrato con REYATAZ/ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga almeno 30 mcg di etinilestradiolo e che la paziente si attenga strettamente al regime posologico del contraccettivo. L’uso concomitante di REYATAZ/ritonavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimate non è stato studiato e, pertanto, deve essere evitato. Si raccomanda un metodo alternativo affidabile per la contraccezione
Norgestimate ↑ 1,85 (1,67, 2,05) ↑ 1,68 (1,51, 1,88) ↑ 2,02 (1,77, 2,31)
Metra la concentrazione di etinilestradiolo aumentava con la somministrazione di atazanavir da solo, a causa dell’UGT e del CYP3A4 da parte di atazanavir, l’effetto netto di atazanavir/ritonavir è una diminuzione dei livelli di etinilestradiolo a causa dell’effetto induttivo di ritonavir. L’aumento dell’esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e macchie) tale da poter compromettere l’efficacia.
Agenti ipolipidemizzanti
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Simvastatin Lovastatin Simvastatin e lovastatin sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la somministrazione combinata con REYATAZ e ritonavir può causare un aumento delle concentrazioni L’uso concomitante di simvastatin o lovastatin non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Si raccomanda l’uso di un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi che non venga metabolizzato dal CYP3A4, come pravastatin o fluvastatin
Atorvastatin Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatin, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4 Deve essere raccomandata cautela
Oppioidi
Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento (atazanavir 300 mg Qd con ritonavir 100 mg QD) Buprenorfina ↑ 1,67 ↑ 1,37 ↑ 1,69 La co-somministrazione richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina
Norbuprenorfina ↑ 2,05 ↑ 1,61 ↑ 2,01
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 e UGT1A1. Le concentrazioni di atazanavir non sono state significativamente influenzate
Metadone, dose stabile di mantenimento (atazanavir 400 mg QD) Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone. Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg due volte al giorno) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con REYATAZ e ritonavir Se il metadone è co-somministrato con REYATAZ e ritonavir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio
Sedativi
Benzodiazepine
Midazolam Triazolam Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4. La somministrazione contemporanea con REYATAZ/ritonavir può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepina. Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con le benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. Dati sull’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici del midazolam Per questo motivo, REYATAZ/ritonavir non deve essere co-somministrato con triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con midazolam per via parenterale. Se REYATAZ viene co-somministrato con midazolam per via parenterale si deve effettuare presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l’sggiustamento del dosaggio del midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’atazanavir in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno dimostrato tossicità selettiva sullo sviluppo o effetti sulla funzionalità riproduttiva e la fertilità (vedere paragrafo 5.3). REYATAZ deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.

Non è noto se REYATAZ somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un unlteriore controllo e una terapia alternativa a REYATAZ.

Non è noto se atazanavir sia escreto nel latte materno. Studi nel ratto hanno rivelato che atazanavir è escreto nel latte. Si raccomanda, quindi, che le madri trattate con REYATAZ non allattino. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell’HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti REYATAZ (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Il profilo di sicurezza di REYATAZ è stato valutato, in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti trattati con REYATAZ 400 mg una volta al giomo (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giomo (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).

Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano REYATAZ 400 mg, una volta al giomo, e i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giomo, eccetto che per l’ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con REYATAZ più ritonavir.

Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 400 mg, una volta al giomo, o REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giomo, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale combinata è associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari).

La terapia antiretrovirale combinata è associata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare; vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Pazienti adulti:

Sono state riportate anche le seguenti reazioni avverse di intensità moderata o superiore, considerate almeno possibilmente correlate con schemi terapeutici a base di REYATAZ ed uno o più NRTI. La frequenza delle reazioni avverse, elencate di seguito, è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie cardiache.

Raro: edema, palpitazione.

Patologie del sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, vertigini, sonnolenza, disgeusia

Patologie dell’occhio.

Comune: ittero oculare.

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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali.

Comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia

Non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza delle fauci.

Patologie renali ed urinarie.

Non comune: nefrolitiasi, ematuria, proteinuria, pollachiuria

Raro: dolore renale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: rash.

Non comune: orticaria, alopecia, prurito.

Raro: rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia.

Raro: miopatia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell’appetito

Patologie vascolari.

Non comune: ipertensione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: sindrome lipodistrofica, affaticabilità.

Non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia.

Raro: disturbi del portamento.

Disturbi del sistema immunitario.

Non comune: ipersensibilità.

Patologie epatobiliari.

Comune: ittero.

Non comune: epatiti.

Raro: epatosplenomegalia.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: ginecomastia.

Disturbi psichiatrici.

Non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, alterazione dell’attività onirica.

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni di laboratorio

L’alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1,2,3, o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con REYATAZ 300 mg, una volta al giomo, con 100 mg di ritonavir, una volta al giomo, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con REYATAZ 300 mg una volta al giomo con 100 mg di ritonavir una volta al giomo per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4). Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%), elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il due percento dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Pazienti co-infettati con virus dell’epatite B e/o epatite C

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giomo, 177 pazienti erano confettati con virus dell’epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giomo, e ritonavir 100 mg, una volta al giomo, 97 erano co-infettati con virus dell’epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e quelli con i farmaci di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Esperienza post-commercializzazione:

Durante la commercializzazione sono stati riportati torsioni di punta, prolungamento dell’intervallo QT corretto (c), diabete mellito, iperglicemia, nefrolitiasi e disturbi della vescica inclusa colelitiasi, colecistite e colestasi.

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza nell’uomo di un sovradosaggio acuto con REYATAZ è limitata. Dosi singole fino a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al farmaco, si possono osservare ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Il trattamento del sovradosaggio da REYATAZ deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell’elettrocardiogramma (ECG) e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l’eliminazione dell’atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l’induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c’è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da REYATAZ. Dato che l’atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantità significative.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E08

Meccanismo d’azione: l’atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l’elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l’infezione di altre cellule.

Attività antivirale in vitro: l’atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (inclusi tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in colture cellulari.

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Resistenza

Trattamento antiretrovirale di pazienti naive

Durante studi clinici sul trattamento antiretrovirale di pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, è la sostituzione della resistenza tipica per l&5rsquo;atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Durante studi clinici sul trattamento antiretrovirale di pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa in alcun paziente senza sostituzioni PI al basale. La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico con atazanavir (con o senza ritonavir). Mentre può contribuire alla diminuita suscettibilità all’atazanavir quando si verifca con altre sostituzioni della proteasi, negli studi clinici N88S da sola non sempre provoca resistenza fenotipica all’atazanavir o ha un impatto consistente sull’efficacia clinica.

Tabella 2. Sostituzioni de novo nei pazienti naive al trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 138, 96 settimane)

Frequenza Sostituzione PI de novo (n=26)a
>20 % Nessuno
10-20 % Nessuno

a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).

La sostituzione M1841/V è emersa rispettivamente in 5/26 pazienti con fallimento virologico trattati con REYATAZ/ritonavir e in 7/26 trattati con lopinavir/ritonavir.

Trattamento di pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale

In pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, studi 009, 043 e 045, 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir + ritonavir, o atazanavir + saquinavir hanno mostrato sviluppo di resistenza all’atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir + ritonavir 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L precedentemente descritto in pazienti non precedentemente trattati.

Tabella 3. Sostituzioni de novo in pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 045, 48 settimane)

Frequenza Sostituzione del PI de novo (n=35)a,b
>20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia albasale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).

b Dieci pazienti hanno mostrato resistenza fenotipica al basale a atazanavir + ritonavir (fold change [FC] >5.2). L’FC della suscettibilità nella coltura cellulare relativa al wild-type di riferimento è stata misurata utilizzando PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Nello studio 045, su una popolazione sottoposta a precedente terapia antiretrovirale, nessuna delle sostituzioni de novo (vedere Tabella 3) sono specifiche per atazanavir e possono riflettere riemergenza di vecchia resistenza ad atazanavir + ritonavir.

La resistenza in pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo di sostituzioni di resistenza maggiori e minori precedentemente descritte in quanto coinvolte nella resistenza agli inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

Lo studio 138 in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in pazienti mai sottoposti a precedente terapia, che confronta REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giomo) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giomo), ognuno in associazione con tenofovir/emtricitabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giomo).

I pazienti trattati con REYATAZ/ritonavir hanno mostrato che l’efficacia era simile (non inferiore) a quella osservata nei pazienti trattati con il trattamento di confronto lopinavir/ritonavir, come dimostrato dalla proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <50 copie/ml alla 48° settimana di trattamento (Tabella 4).

L’analisi dei dati durante 96 settimane di trattamento ha dimostrato la durata dell’attività antivirale (Tabella 4).

Tabella 4: Risultati di efficacia nello Studio 138a

Parametri REYATAZ/ritonavirb (300 mg/100 mg una volta al giorno)N=440 Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg due volte al giorno)N=443
Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 Settimana 96
HIV RNA <50 copie/ml, %
Tutti i pazientid 78 74 76 68
Differenza stimata [95% CI]d Settimana 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] Settimana 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analisi per protocolloe 86 (n=392f) 91 (n=352) 89 (n=372) 89 (n=331)
Differenza stimatae [95% CI] Settimana 48: -3% [-7,6%, 1,5%] Settimana 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 copie/ml, % a seconda delle caratteristiche al basaled
HIV RNA <100,000 copie/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)
≥100,000 copie/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
Conta del CD4 <50 cell/mm³ 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)
Da 50 a <100 cell/mm³ 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
Da 100 a <200 cell/mm³ 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)
≥200 cell/mm³ 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
HIV RNA variazione media dal basale, log10 copie/ml
Tutti i pazienti -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)
Variazione media dei CD4 dal basale, cell/mm³
Tutti i pazienti 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)
Variazione media dei CD4 dal basale, cell/mm³ a seconda delle caratteristiche al basale
HIV RNA <100,000 copie/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)
≥100,000 copie/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)

a La media della conta delle cellule dei CD4 al basale è stata di 214 cell/mm³ (da 2 a 810 cell/mm³) e ll livello plasmatico medio dell’HIV-1 RNA al basale è stato di 4,94 log10 copie/ml (da 2,6 a 5,88 log10 copie/ml).

b REYATAZ/RTV con tenofovir/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giomo).

c Lopinavir/RTV con tenofovir/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giomo).

d Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

e Analisi per protocollo: escludendo i non-completers e pazienti con deviazioni maggiori dal protocollo.

d Numero di pazienti valutabili.

In pazienti già sottoposti a trattamento antivirale

Lo studio 045 è uno studio multicentrico, randomizzato che confronta REYATAZ/ritonavir (300 mg/10 mg, una volta al giomo) e REYATAZ/saquinavir (400 mg/1.200 mg, una volta al giomo) a lopinavir+ritonavir (400/100 mg, in associazione a dosaggio fisso, due volte al giomo), ognuno in associazione con tenofovir (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) ed un NRTI, in pazienti in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei pazienti assumeva un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con REYATAZ+ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir+ritonavir avevano 4 o più delle mutazioni da PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI.

L’endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell’HIV-RNA in un periodo di 48 settimane.

Tabella 5: Risultati di efficacia alla 48a settimana e alla 96a settimana (Studio 045)

Parametro ATV/RTVb (300 mg/100 mg una volta al giorno)N=120 LPV/RTV (400 mg/100 mg due volte al giorno)N=123 Differenza tempo mediata ATV/RTV-PLV/RTV[97,5% CId]
Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 Settimana 96
HIV RNA variazione media dal basale, log10 copie/ml
Tutti i pazienti -1,93 (n=90) -2,29 (n=64) -1,87 (n=99) -2,08 (n=65) 0,13 [-0,12, 0,39] 0,14 [-0,13, 0,41]
HIV RNA <50 copie/ml, %f responder/valutabile)
Tutti i pazienti 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA
HIV RNA <50 copie/ml in base alle sostituzioni dei PI selezionate al basale,f,g %
0-2 44 (28/53) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA
3 18 (2/11) 9 /1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA
≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 20 (10/49) NA NA
CD4 variazione media dal basale, cell/mm³
Tutti i pazienti 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA

a La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm³ (intervallo: 14-1.543 cellule/mm³) e il livello plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (intervallo: 2,6-5,9 log10 copie/ml).

b ATV/RTV con tenofovir/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giomo).

c LPV/RTV con tenofovir/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giomo).

d Intervallo di confidenza.

e Numero dei pazienti valutabili.

f Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. I responders alla terapia con LPV/RTV che hanno completato il trattamento prima della 96a settimana sono esclusi dall’analisi della 96a settimana. Le percentuali dei pazienti con HIV RNA <400 copie/ml sono state del 53% e 43% per il braccio ATV/RTV e del 54% e 46% per il braccio LPV/RTV, alle settimane 48 e 96, rispettivamente.

g Mutazioni selezionate includono ogni variazione alle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, and L90 (0-2, 3, 4 o più) al basale.

NA = non applicabile.

Durante 48 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV RNA rispetto al basale per REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir sono risultate simili (non inferiori). Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% [-0,15, 0,36]). All’analisi “as-treated“, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%).

Durante 96 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale per REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata. All’analisi “astreated”, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir sono state dell’84% (72%) e in quello opinavi + ritonavir dell’82% (72%). È importante notare che al momento delle analisi alla settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio.

REYATAZ + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir+ritonavir.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica dell’atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; sono osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica dell’atazanavir mostra una disposizione non lineare. Nei soggetti sani, l’AUC dell’atazanavir per le capsule e per la polvere per uso orale era simile.

Assorbimento: Su pazienti con infezione da HIV (n=33 studi combinati), dosi multiple di REYATAZ 300 mg, una volta al giomo, con ritonavir 100 mg, una volta al giomo, con cibo ha determinato una media geometrica (CV%) per atazanavir, Cmax di 4466 (42%) ng/ml, con il tempo della Cmax di approssimativamente 2,5 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC era 654 (76%) ng/ml e 44185 (51%) ng-h/ml, rispettivamente.

Effetti del cibo: la co-somministrazione di REYATAZ e ritonavir con cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La co-somministrazione di una singola dose di REYATAZ 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della Cmax che della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore relativamente ad uno stato di digiuno. La co-somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non influenzava l’AUC di atazanavir relativamente a condizioni di digiuno e la Cmax era compresa entro l’11% dei valori a digiuno. La concentrazione nelle 24 ore in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi era aumentata del 33% approssimativamente a causa di un ritardato assorbimento; la Tmax mediana era aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di REYATAZ con ritonavir sia con un pasto leggero o con un pasto ad alto contenuto di grassi produceva un decremento del coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax approssimativamente del 25% se confrontato con lo stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, REYATAZ deve essere assunto con il cibo.

Distribuzione: l’atazanavir è risultato legato approssimativamente per l’86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. L’atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all’albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml). In uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giomo, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Metabolismo: studi nell’uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che l’atazanavir è metabolizzato principalmente dall’isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nel N-dealchilazione e nell’idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell’atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un’attività antivirale.

Eliminazione: dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultata dovuta al farmaco immodificato rispettivamente nelle feci e nell’urina.

L’escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giomo. In pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV (n= 33, studi combinati) l’emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giomo con ritonavir 100 mg, una volta al giomo assunti con un pasto leggero.

Popolazioni speciali:

Disfunzione renale: nei soggetti sani, l’eliminazione renale dell’atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per REYATAZ con ritonavir in pazienti con insufficienza renale.

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REYATAZ (senza ritonavir) è stato studiato in pazienti adulti con disfunzione renale grave (n=20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giomo. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (non sono state studiate le concentrazioni del farmaco libero), i risultati hanno suggerito che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi in confronto ai pazienti con funzione renale normale erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa diminuzione non è noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.).

Disfunzione epatica: l’atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Non sono stati studiati gli effetti della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentati in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Età/sesso: uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull’età o sul sesso.

Razza: un’analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II non ha indicato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell’atazanavir.

Bambini e adolescenti: la farmacocinetica dell’atazanavir è stata studiata dopo dosaggi ripetuti in pazienti pediatrici, suddivisi in base all’età. Al momento non ci sono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all’atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L’esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell’uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giomo. Nelle femmine di topo, l’esposizione all’atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell’esposizione che si ha nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giomo. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve. Nel corso di studi in vitro, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG), è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 mcM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell’uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d’azione (APD90). Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo PR, prolungamento dell’intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull’uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell’intervallo PR (vedere paragrafo 4.9).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l’atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell’intestino, nell’animale morto o moribondo. A dosi di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell’embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l’atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L’esposizione sistemica all’atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giomo.

L’atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.

In studi a lungo termine di cancerogenicità dell’atazanavir in topi e ratti,è stata osservata un’aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L’aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l’uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.

Atazanavir ha aumentato l’opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull’irritabilità oculare, indicando che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l’occhio.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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aspartame (E951), saccarosio./p>

Aroma arancio vaniglia, contenente:

amido alimentare modificato, destrosio, butilidrossitoluene (E321).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

Dopo apertura: 2 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Tenere il flacone ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con tappo in polipropilene a prova di bambino.

Ogni flacone contiene 180 g di REYATAZ ed è confezionato in una scatola con un cucchiaino dosatore.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/03/267/007 A.I.C. 036196071

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 02 Marzo 2004

Data dell’ultimo rinnovo: 02 Marzo 2009

10.0 Data di revisione del testo

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Marzo 2010

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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