risperidone
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
risperidone: ultimo aggiornamento pagina: 14/11/2020 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Risperidone Actavis 1 mg compresse rivestite con film Risperidone Actavis 2 mg compresse rivestite con film Risperidone Actavis 3 mg compresse rivestite con film Risperidone Actavis 4 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna compressa rivestita con film di Risperidone Actavis 1 mg contiene 1 mg di risperidone Ciascuna compressa rivestita con film di Risperidone Actavis 2 mg contiene 2 mg di risperidone Ciascuna compressa rivestita con film di Risperidone Actavis 3 mg contiene 3 mg di risperidone Ciascuna compressa rivestita con film di Risperidone Actavis 4 mg contiene 4 mg di risperidone
Eccipienti con effetti noti:
Ciascuna compressa rivestita con film di Risperidone Actavis 1 mg contiene 61 mg di lattosio anidro.
Ciascuna compressa rivestita con film di Risperidone Actavis 2 mg contiene 123 mg di lattosio anidro.
Ciascuna compressa rivestita con film di Risperidone Actavis 3 mg contiene 184 mg di lattosio anidro.
Ciascuna compressa rivestita con film di Risperidone Actavis 4 mg contiene 245 mg di lattosio anidro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Risperidone Actavis lmg compresse: bianche, ovali, biconvesse, compresse rivestite con film, con una linea di frattura, marcate “T1”, 8x5mm. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Risperidone Actavis 2mg compresse: bianche, ovali, biconvesse, compresse rivestite con film, con una linea di frattura, marcate “T2”, 10x5mm. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Risperidone Actavis 3mg compresse: bianche, ovali, biconvesse, compresse rivestite con film, con una linea di frattura, marcate “T3”, 11×6,5mm. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Risperidone Actavis 4mg compresse: bianche, ovali, biconvesse, compresse rivestite con film, con una linea di frattura, marcate “T4”, 14×7,5mm. La compressa può essere divisa in due metà uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Risperidone Actavis è indicato per il trattamento della schizofrenia.
Risperidone Actavis è indicato per il trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi associati a disturbi bipolari.
Risperidone Actavis è indicato per il trattamento a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer di grado da moderato a grave che non rispondono ad approcci non farmacologici, e quando esiste un rischio di nuocere a se stessi o agli altri.
Risperidone Actavis è indicato per il trattamento sintomatico a breve termine (fino a 6 settimane) dell’aggressività persistente nel disturbo della condotta in bambini dall’età di 5 anni e adolescenti con funzionamento intellettuale al di sotto della media o con ritardo mentale, diagnosticati in accordo ai criteri del DSM-IV, nei quali la gravità dei comportamenti aggressivi o di altri comportamenti dirompenti richieda un trattamento farmacologico.
Il trattamento farmacologico deve essere parte integrante di un programma terapeutico più completo, che comprenda un intervento psicosociale ed educativo. Si raccomanda la prescrizione di risperidone da parte di specialisti in neurologia infantile e in psichiatria infantile e adolescenziale, o da parte di medici esperti nel trattamento del disturbo comportamentale in bambini e adolescenti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti
Risperidone può essere somministrato una o due volte al giorno.
I pazienti devono iniziare con 2 mg/die di risperidone. La dose può essere portata a 4mg dal secondo giorno. Successivamente, la dose può rimanere invariata o essere ulteriormente personalizzata a seconda delle necessità del paziente. La maggior parte dei pazienti trarrà beneficio da una dose giornaliera compresa tra 4 e 6 mg. Per alcuni pazienti potrebbe essere più appropriato ricorrere a una titolazione più lenta e a una dose iniziale e di mantenimento inferiore.
La somministrazione di dosi superiori a 10 mg/die non ha mostrato un’efficacia superiore rispetto alle dosi più basse e potrebbe causare un incremento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali. La sicurezza di dosi superiori a 16 mg/die non è stata valutata, pertanto non sono raccomandati.
Anziani
Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5mg due volte al giorno.
Tale dose può essere adattata individualmente con incrementi di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1-2 mg due volte al giorno.
Popolazione pediatrica
Il risperidone non è raccomandato per l’uso nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni con schizofrenia, per la mancanza di dati sull’efficacia.
Episodi maniacali nel disturbo bipolare
Adulti
Risperidone Actavis deve essere somministrato una volta al giorno, iniziando con una dose di 2 mg di risperidone. Aggiustamenti delle dosi, se indicati, devono avvenire a intervalli non inferiori alle 24 ore e con incrementi di 1 mg/die. Il risperidone può essere somministrato in dosi flessibili in un intervallo di 1-6 mg al giorno per ottimizzare l’efficacia e la tollerabilità in ciascun paziente. In pazienti con episodi maniacali non sono state studiate dosi giornaliere superiori a 6 mg di risperidone.
Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di Risperidone Actavis deve essere valutato e giustificato periodicamente.
Anziani:
Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno.
Tale dose può essere adattata individualmente con incrementi posologici di 0,5 mg due volte al
giorno fino a 1-2 mg due volte al giorno. Dal momento che l’esperienza clinica negli anziani è limitata, occorre usare cautela.
Popolazione pediatrica
L’uso di risperidone non è raccomandato in bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni di età con mania bipolare per mancanza di dati sull’efficacia.
Aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave
Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg due volte al giorno. Tale dose potrà essere adattata individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,25 mg due volte al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è 0,5 mg due volte al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, potrebbero trarre beneficio da dosi fino a 1 mg due volte al giorno.
Risperidone Actavis non deve essere usato per più di 6 settimane nei pazienti con aggressività persistente nella demenza di Alzheimer. Nel corso del trattamento, i pazienti devono essere valutati frequentemente e regolarmente, e deve essere rivalutata la necessità di continuare la terapia .
Disturbo comportamentale
Bambini e adolescenti da 5 a 18 anni di età
Nei pazienti con peso ≥50 kg, si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg una volta al giorno. Tale dose può essere adattata individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,5 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è 1 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, potrebbero trarre beneficio da una dose di 0,5 mg/die, mentre per altri potrebbe essere necessaria una dose di 1,5 mg/die. Nei pazienti con peso <50 kg, si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,25 mg una volta al giorno. Tale dose può essere adattata individualmente, se necessario, con aumenti posologici di 0,25 mg una volta al giorno, esclusivamente a giorni alterni. Per la maggior parte dei pazienti, la dose ottimale è di 0,5 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti, tuttavia, potrebbero trarre beneficio da una dose di 0,25 mg/die, mentre per altri può essere necessaria una dose di 0,75 mg/die.
Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, l’uso continuo di Risperidone Actavis deve essere valutato e giustificato periodicamente.
Risperidone Actavis non è raccomandato in bambini di età inferiore a 5 anni, poiché non c’è esperienza nei bambini al di sotto dei 5 anni con questo disturbo.
Compromissione renale ed epatica
I pazienti con compromissione renale hanno una ridotta capacità di eliminazione della frazione antipsicotica attiva rispetto agli adulti con funzione renale normale. I pazienti con funzione epatica compromessa hanno aumenti della concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone. A prescindere dalle indicazioni, nei pazienti con compromissione renale o epatica, la dose iniziale e gli incrementi successivi devono essere dimezzati e la titolazione della dose deve avvenire più lentamente.
Risperidone Actavis deve essere impiegato con cautela in questi gruppi di pazienti.
Modo di somministrazione
Risperidone Actavis è per uso orale. Il cibo non influenza l’assorbimento di Risperidone Actavis.
In caso di interruzione della terapia, si raccomanda una sospensione graduale. Sintomi acuti da sospensione, che comprendono nausea, vomito, sudorazione e insonnia, sono stati segnalati molto raramente dopo brusca interruzione di elevate dosi di antipsicotici (vedere paragrafo 4.8). Potrebbe inoltre verificarsi la ricomparsa di sintomi psicotici, ed è stata segnalata la comparsa di disturbi di movimenti involontari (come acatisia, distonia e discinesia).
Passaggio da altri antipsicotici.
Qualora sia clinicamente appropriato, si raccomanda di sospendere gradualmente la terapia precedente, mentre si inizia quella con Risperidone Actavis. Analogamente, quando si ritenga clinicamente opportuno il passaggio da antipsicotici depot, iniziare il trattamento con Risperidone Actavis in sostituzione della successiva iniezione programmata. La necessità di continuare la somministrazione di farmaci anti-parkinson deve essere rivalutata periodicamente.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pazienti anziani con demenza:
Aumentata mortalità nei pazienti anziani con demenza
In una metanalisi di diciassette studi clinici controllati su antipsicotici atipici, compreso il Risperidone, è stato evidenziato un aumento della mortalità rispetto al placebo nei pazienti anziani con demenza, trattati con antipsicotici atipici. In studi clinici con risperidone controllati con placebo, condotti in questa popolazione, è stata osservata un’incidenza di mortalità del 4,0% nei pazienti trattati con risperidone rispetto al 3,1% nei pazienti che avevano ricevuto placebo. L’odds ratio (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 1,21 (0,7, 2,1). L’età media (intervallo) dei pazienti deceduti era di 86 anni (range 67-100). I dati provenienti da due grandi studi osservazionali hanno dimostrato che anche pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici convenzionali sono soggetti ad un modesto aumento del rischio di morte rispetto a coloro che non sono trattati. Non ci sono dati sufficienti per fornire una solida stima dell’entità precisa del rischio e la causa dell’incremento di rischio non è nota. L’entità con cui i risultati di un aumento della mortalità in studi osservazionali possono essere attribuiti al farmaco antipsicotico rispetto a qualche caratteristica dei pazienti non è chiara.
Uso concomitante di furosemide
In studi clinici sul risperidone controllati con placebo, condotti su pazienti anziani con demenza, è stata osservata una maggiore incidenza di mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone (7,3%; età media 89 anni, range 75-97), rispetto ai pazienti trattati solo con risperidone (3,1%; età media 84 anni, range 70-96) o solo con furosemide (4,1%; età media 80 anni, range 67- 90). L’aumento della mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone è stato osservato in due dei quattro studi clinici. L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici utilizzati a basse dosi), non è stato associato a osservazioni simili.
Non è stato identificato alcun meccanismo fisiopatologico che spieghi questa osservazione, né alcun motivo compatibile per le cause di morte osservate. Ciononostante, occorre prestare attenzione e considerare i rischi e i benefici di questa associazione, o di associazioni con altri potenti diuretici, prima di decidere di utilizzarla. Non è stato osservato alcun aumento nell’incidenza di mortalità fra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza con il risperidone. A prescindere dal trattamento, la disidratazione era un fattore di rischio globale di mortalità, e pertanto deve essere accuratamente evitata nei pazienti anziani con demenza.
Eventi avversi cerebrovascolari (EACV)
Un rischio circa 3 volte maggiore di eventi avversi cerebrovascolari è stato osservato in studi clinici randomizzati controllati con placebo nella popolazione con demenza trattata con alcuni antipsicotici atipici. I dati aggregati di sei studi clinici controllati con placebo condotti con risperidone principalmente in pazienti anziani (>65 anni) con demenza, hanno mostrato che gli EACV (gravi e non gravi, associati) avvenivano nel 3,3% (33/1009) dei pazienti trattati con risperidone e nell’1,2% (8/712) di quelli trattati con placebo. Il rapporto di probabilità, odds ratio, (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 2,96 (1,34, 7,50). Il meccanismo per questo aumento di rischio non è noto. Un aumento del rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti.
Il risperidone deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus.
Il rischio di EACV era significativamente più alto in pazienti con demenza vascolare o mista rispetto a quelli con demenza di Alzheimer. Pertanto, i pazienti con forme di demenza diverse dall’Alzheimer non devono essere trattati con risperidone.
Si raccomanda ai medici di valutare i rischi e i benefici dell’impiego di risperidone nei pazienti anziani con demenza, prendendo in considerazione i fattori di rischio predittivi di ictus nel singolo paziente. È necessario informare i pazienti/personale di assistenza di segnalare immediatamente segni e sintomi di potenziali EACV, come un’improvvisa debolezza o un intorpidimento di faccia, braccia o gambe, nonché problemi di eloquio o di vista. Devono essere tenute in considerazione senza ulteriori indugi tutte le alternative terapeutiche, inclusa la sospensione del risperidone.
Il risperidone deve essere impiegato solo nel breve termine per il trattamento dell’aggressività persistente in pazienti con demenza di Alzheimer da moderata a grave, come integrazione ad approcci non farmacologici, che hanno dimostrato un’efficacia limitata o sono risultati inefficaci e quando esiste un rischio potenziale per il paziente di nuocere a se stesso o agli altri.
I pazienti devono essere rivalutati periodicamente e occorre riesaminare la necessità di continuare il trattamento.
Ipotensione ortostatica:
In relazione all’attività alfa-bloccante di risperidone possono manifestarsi fenomeni di ipotensione (ortostatica), specialmente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Nel postmarketing è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antipertensivo. Il risperidone deve essere somministrato con cautela in pazienti affetti da malattie cardiovascolari note (ad esempio, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia, o patologie cerebrovascolari) e si raccomanda una graduale titolazione della dose secondo quanto raccomandato (si veda paragrafo 4.2). In caso di ipotensione, è necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.
Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi con l’utilizzo di agenti antipsicotici, incluso risperidone. Durante la sorveglianza post-marketing l’agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (<1/10.000 pazienti). I pazienti con un’anamnesi clinicamente significativa di bassa conta di globuli bianchi (WBC) o con una leucopenia/neutropenia farmaco indotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione l’ interruzione di Risperidone Actavis al primo segno di diminuzione del WBC clinicamente significativo in assenza di altri fattori causali. I pazienti con una neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente qualora si presentassero tali sintomi o segni. I pazienti con grave neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1 x109/L) devono interrompere Risperidone Actavis e il loro WBC deve essere seguito fino alla risoluzione.
Discinesia tardiva/Sintomi extrapiramidali (DT/SEP)
I farmaci con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici sono stati associati a induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, prevalentemente della lingua
e/o del viso. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di discinesia tardiva, deve essere considerata la possibilità di interrompere qualsiasi trattamento antipsicotico.
Sindrome neurolettica maligna (SNM)
Con la somministrazione di farmaci antipsicotici è stata segnalata l’insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli di creatinofosfochinasi sierica. Ulteriori segni potrebbero includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In questo caso, è necessario sospendere la somministrazione di tutti gli antipsicotici, incluso il risperidone.
Morbo di Parkinson e demenza a corpi di Lewy
Prima di prescrivere degli antipsicotici, compreso il risperidone, a pazienti affetti da morbo di Parkinson o demenza a corpi di Lewy (DLB), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio. Il morbo di Parkinson potrebbe peggiorare con il risperidone. Entrambi i gruppi di pazienti potrebbero essere maggiormente a rischio di sindrome neurolettica maligna, cosi come maggiormente sensibili ai farmaci antipsicotici; questi pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. L’aumento di tale sensibilità può manifestarsi con confusione, sedazione, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali.
Iperglicemia e diabete mellito
Durante il trattamento con risperidone, sono state segnalate iperglicemia, diabete mellito e esacerbazione di diabete preesistente. In alcuni casi è stato segnalato un precedente aumento del peso corporeo che può essere un fattore di predisposizione. L’associazione con la chetoacidosi è stata segnalata molto raramente con coma diabetico. Si consiglia di porre sotto adeguato monitoraggio clinico in accordo con le linee guida degli antipsicotici utilizzati. I pazienti trattati con un antipsicotico atipico, compreso Risperidone Actavis, devono essere monitorati per sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i
pazienti con diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per valutare il peggioramento del controllo glicemico.
Aumento di peso
È stato riportato un significativo aumento di peso con l’uso di risperidone. Il peso deve essere monitorato regolarmente.
Iperprolattinemia
Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Sebbene non sia stata finora dimostrata in studi clinici ed epidemiologici una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con pertinente storia clinica. Il risperidone deve essere usato con cautela in pazienti con preesistente iperprolattinemia e in pazienti con tumori potenzialmente prolattino-dipendenti.
Prolungamento dell’intervallo QT
Nella fase di postmarketing è stato segnalato molto raramente un prolungamento dell’intervallo QT. Come per gli altri antipsicotici, occorre osservare cautela quando il risperidone è prescritto a pazienti con patologie cardiovascolari note, anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT, bradicardia o squilibri elettrolitici (ipopotassiemia, ipomagnesiemia), poiché potrebbe aumentare il rischio di effetti aritmogenici, e nell’uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT.
Convulsioni
Risperidone Actavis deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di convulsioni o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva.
Priapismo
Con il risperidone potrebbe verificarsi priapismo, a causa della sua attività di blocco dei recettori alfa-adrenergici.
Termoregolazione corporea
I farmaci antipsicotici sono stati indicati come in grado di compromettere la capacità dell’organismo di ridurre la temperatura corporea interna. Si consiglia di prestare la dovuta cautela nel prescrivere il risperidone a pazienti che possono andare incontro a condizioni che potrebbero causare un aumento della temperatura corporea interna, ad esempio intensa attività fisica, esposizione a calore estremo, somministrazione concomitante di farmaci con attività anticolinergica, o predisposizione alla disidratazione.
Effetto antiemetico
Negli studi preclinici con risperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, può mascherare i segni ed i sintomi del sovradosaggio di alcuni medicinali o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale.
Compromissione renale ed epatica
I pazienti con compromissione renale hanno meno capacità di eliminare la frazione antipsicotica attiva rispetto agli adulti con funzionalità renale normale. I pazienti con compromissione epatica hanno un aumento della concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone (vedere paragrafo 4.2).
Tromboembolia venosa (VTE)
Casi di tromboembolia venosa (VTE) sono stati riportati con l’uso di farmaci antipsicotici. Poichè i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per il VTE, tutti i possibili fattori di rischio per il VTE dovrebbero essere identificati prima e durante il trattamento con risperidone e dovrebbero essere adottate opportune misure preventive.
Sindrome dell’iride a bandiera intraoperatoria
La sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera (IFIS) è stata osservata durante chirurgia della cataratta in pazienti trattati con medicinali ad effetto antagonista sui recettori alphala-adrenergici, incluso risperidone (vedere paragrafo 4.8).
L’IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l’operazione. L’uso corrente o passato di medicinali ad effetto antagonista sui recettori alphala-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione della terapia alfal bloccante prima dell’intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica.
Popolazione pediatrica
Prima di prescrivere il risperidone a un bambino o ad un adolescente con disturbo comportamentale, è necessario valutare accuratamente le cause fisiche e sociali del suo comportamento aggressivo, quali dolore o inappropriati stimoli ambientali.
In questa popolazione è necessario tenere costantemente sotto controllo l’effetto sedativo del risperidone, per le possibili conseguenze sulla capacità di apprendimento. Cambiando il momento in cui il risperidone viene somministrato potrebbe migliorare l’impatto della sedazione sulle capacità di attenzione dei bambini e degli adolescenti.
Risperidone è stato associato a incrementi medi del peso corporeo e dell’indice di massa corporea (BMI). Si raccomanda la misurazione del peso di riferimento prima del trattamento e un regolare monitoraggio del peso.
Le variazioni dell’altezza, risultanti dalla fase di estensione in aperto degli studi a lungo termine, sono rientrate nei modelli previsti per l’età.
L’effetto del trattamento a lungo termine con risperidone sulla maturità sessuale e sull’altezza non è stato studiato adeguatamente.
A causa dei potenziali effetti di una prolungata iperprolattinemia sulla crescita e sulla maturazione sessuale di bambini ed adolescenti, deve essere presa in considerazione una valutazione clinica regolare della funzione endocrina, compreso l’esame dell’altezza, del peso, della maturazione sessuale, il monitoraggio della funzione mestruale e di altri effetti potenzialmente correlati alla prolattina.
Durante il trattamento con risperidone deve essere condotta regolarmente una valutazione dei sintomi extrapiramidali e di altri disturbi del movimento.
Per specifiche raccomandazioni posologiche in bambini e adolescenti, vedere paragrafo 4.2.
Eccipienti
Le compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Come con altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel prescrivere risperidone in associazione a farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali, antiaritmici (ad esempio, chinidina, disopiramide, procainamide, amiodarone, sotalolo), antidepressivi triciclici (ad es., amitriptilina), antidepressivi tetraciclici (ad es. maprotilina), alcuni antistaminici, altri antipsicotici, alcuni antimalarici (ad es, chinino e meflochina), e con farmaci che inducono squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia), bradicardia, o con quelli che inibiscono il metabolismo epatico di risperidone. Questo è un elenco indicativo e non esaustivo.
Potenziale capacità del risperidone di influire su altri farmaci
Risperidone deve essere usato con cautela in combinazione con altre sostanze che agiscono a livello centrale, includendo specialmente alcool, oppiacei, antistaminici e benzodiazepine a causa dell’aumentato rischio di sedazione.
Il risperidone potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se si ritiene necessaria questa associazione, particolarmente nella fase finale del morbo di Parkinson, deve essere prescritta la dose efficace più bassa di ciascun trattamento.
Nel postmarketing, con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antiipertensivo, è stata osservata ipotensione clinicamente significativa.
Il risperidone non mostra effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di litio, valproato, digossina o topiramato.
Potenziale capacità di altri farmaci di influire sul risperidone
È stato osservato che la carbamazepina riduce le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva del risperidone. Effetti simili potrebbero essere osservati ad es. con rifampicina,
fenitoina e fenobarbital, che sono anche induttori dell’enzima epatico CYP 3A4, come pure della glicoproteina P (P-gp). Il medico deve rivalutare la dose di risperidone quando viene iniziato o sospeso il trattamento con carbamazepina o con altri induttori dell’enzima epatico CYP 3A4/glicoproteina P (P-gp).
Fluoxetina e paroxetina, inibitori del CYP 2D6, aumentano la concentrazione plasmatica di risperidone, ma in maniera inferiore quella della frazione antipsicotica attiva. È atteso che altri inibitori del CYP 2D6, come la chinidina, potrebbero influenzare i livelli plasmatici di risperidone in maniera analoga. Il medico deve rivalutare la dose di risperidone quando viene iniziato o sospeso un trattamento concomitante con fluoxetina o paroxetina.
Il verapamil, un inibitore del CYP 3A4 e della P-gp, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone.
La galantamina e donepezil non mostrano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del risperidone e della frazione antipsicotica attiva.
Le fenotiazine, antidepressivi triciclici e alcuni beta-bloccanti potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. L’amitriptilina non incide sulla farmacocinetica del risperidone, né sulla frazione antipsicotica attiva. La cimetidina e la ranitidina aumentano la biodisponibilità del risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione antipsicotica attiva.
L’eritromicina, un inibitore del CYP 3A4, non altera la farmacocinetica del risperidone, né della frazione antipsicotica attiva.
L’associazione di psicostimolanti (ad esempio metilfenidato) con il risperidone in bambini e adolescenti non ha alterato la farmacocinetica e l’efficacia del risperidone.
Vedere il paragrafo 4.4 in relazione all’incremento della mortalità nei pazienti anziani con demenza, trattati in associazione con furosemide.
L’associazione del risperidone orale con paliperidone non è raccomandata, poiché il paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la loro associazione può comportare un’esposizione eccessiva alla frazione antipsicotica attiva.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione principalmente negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati sufficienti relativi all’impiego di risperidone in donne in gravidanza. Sulla base dei dati postmarketing, sono stati osservati sintomi extrapiramidali reversibili nel neonato con l’impiego di risperidone nell’ultimo trimestre di gravidanza. Di conseguenza, i neonati devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Il risperidone non ha evidenziato effetti teratogeni negli studi sugli animali, ma sono stati riscontrati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
I neonati esposti agli antipsicotici (incluso Risperidone Actavis) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che possono variare in gravità e durata in seguito al parto. Si sono verificate segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell’alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente.
Risperidone non deve pertanto essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario. Se si rende necessaria la sospensione durante la gravidanza, questa non deve essere effettuata in modo repentino.
Allattamento
Negli studi sugli animali, il risperidone e il 9-idrossi-risperidone vengono escreti nel latte materno. È stato dimostrato che il risperidone e il 9-idrossi-risperidone sono anche escreti in piccole quantità nel latte materno. Non ci sono dati disponibili sugli effetti avversi nei bambini allattati al seno. Pertanto, il vantaggio dell’allattamento al seno deve essere ponderato rispetto al potenziale rischio per il bambino.
Fertilità
Come per gli altri farmaci che antagonizzano i recettori della dopamina D2, Risperidone Actavis aumenta i livelli di prolattina.
L’iperprolattinemia può sopprimere il GnRH ipotalamico, risultando in una riduzione della secrezione di gonadotropina ipofisaria. Questo, a sua volta, può inibire la funzione riproduttiva compromettendo la steroidogenesi gonadica sia nelle pazienti femmine sia nei maschi.
Non sono stati osservati effetti rilevanti in studi non clinici.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Risperidone Actavis può interferire in forma lieve o moderata con la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, a causa dei potenziali effetti a carico del sistema nervoso e della vista (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati di non guidare, né di condurre macchinari, finché non sia nota la loro sensibilità individuale.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente segnalate (incidenza ≥10%) sono: parkinsonismo, sedazione/sonnolenza, cefalea e insonnia.
Le ADR che sembrano essere dose-correlate includono parkinsonismo e acatisia
Le seguenti sono tutte le ADR segnalate negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing con risperidone per categoria di frequenza stimata dagli studi clinici di Risperidone. Si applicano i seguenti termini e le relative frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) e molto raro (<1/10.000) All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
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Classificazione per sistemi e organi |
Reazioni avverse al farmaco | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Frequenza | |||||
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto Raro | |
| Infezioni ed infestationi |
polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, infezione del tratto urinario, infezione auricolare, influenza |
Infezione del tratto respiratorio, cistite, infezione oculare, tonsillite, onicomicosi, cellulite, infezione localizzata, infezione virale, acarodermatite | infezione | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia, Conta dei leucociti diminuita, trombocitopenia, anemia, Ematocrito ridotto, Conta eosinofila aumentata |
agranulocitosic | |||
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Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità | Reazione anafilattica c | |||
| Patologie endocrine | Iperprolattinemia a |
Secrezione inappropriata di ormone antidiuretico, |
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| Glucosio urinario presente | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Peso aumentato, appetito aumentato, appetito ridotto | diabete mellito b, iperglicemia, polidipsia, peso diminuito, anoressia, colesterolo ematico aumentato |
Intossicazione da acqua c, ipoglicemia, iperinsulinemiac, Trigliceridi ematici aumentati |
Chetoacidosi diabetica | |
| Disturbi psichiatrici | insonniad | Disturbo del sonno, agitazione, depressione, ansia | Mania, stato confusionale, libido diminuita, nervosismo, incubi | Depressione emotiva, anorgasmia | |
| Patologie del sistema nervoso | sedazione/ sonnolenza, parkinsonismod, cefalea | acatisiad, distoniad, capogiro, discinesia d, tremore |
Discinesia tardiva, ischemia cerebrale, non reattivo agli stimoli, perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza, convulsioned, sincope, iperattività psicomotoria, disturbo dell’equilibrio, coordinazione anormale, Capogiro posturale, Alterazione dell’attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia |
Sindrome maligna da neurolettici, disturbo cerebrovascolare, coma diabetico, Barcollamento | |
| Patologie dell’occhio | visione offuscata, congiuntivite | Fotofobia, occhio secco, Lacrimazione aumentata, iperemia oculare | Glaucoma, disturbo del movimento oculare, Occhio roteante, croste del margine palpebrale, sindrome dell’iride a bandiera (intraoperatoria)c | ||
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Vertigini, tinnito, Otalgia | ||||
| Patologie cardiache | Tachicardia |
Fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare, Disturbo di conduzione, prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma, bradicardia, elettrocardiogramma anormale, palpitazioni |
Aritmia sinusale | ||
|
Patologie vascolari |
Ipertensione | Ipotensione, ipotensione ortostatica, rossore | Embolia polmonare, trombosi venosa | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea, dolore faringolaringeo, tosse, epistassi, congestione nasale |
Polmonite da aspirazione, congestione del polmone, Congestione delle vie respiratorie, rantoli, sibilo, disfonia, patologia respiratoria |
Sindrome da apnea del sonno iperventilazione |
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| Patologie gastrointestinali |
Dolore addominale, fastidio addominale , vomito, nausea, costipazione, diarrea, dispepsia, Bocca secca, mal di denti |
Incontinenza fecale, fecaloma, gastroenterite, disfagia, flatulenza | Pancreatite, Ostruzione intestinale, lingua tumefatta, cheilite | Ileo | |
| Patologie epatobiliari |
Transaminasi aumentate, gammaglutamiltransferasi aumentata, Enzima epatico aumentato |
Ittero | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, eritema |
Orticaria, prurito, alopecia, ipercheratosi, eczema, cute secca, alterazione del colore della cute, acne, dermatite seborroica, patologie |
Eruzione da farmaci, forfora | angioedema |
| della cute, lesione della cute | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale, artralgia |
Creatinfosfochinasi ematica aumentata, postura anormale, rigidità articolare, Tumefazione articolare, debolezza muscolare, dolore al collo |
Rabdomiolisi | ||
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Patologie renali ed urinarie |
Incontinenza urinaria | Pollachiuria, Ritenzione di urina, disuria | |||
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Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali |
Sindrome da astinenza neonatalec | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, amenorrea, disturbi mestrualid, ginecomastia, galattorrea, disfunzione sessuale, dolore mammario, fastidio mammario, secrezione vaginale |
priapismoc, mestruazione ritardata, congestione mammaria, aumento di volume mammario, secrezione mammaria |
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| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne |
edemad, piressia, dolore toracico, astenia, affaticamento, dolore |
Edema facciale, brividi, temperatura corporea aumentata, andatura anormale, sete, fastidio al torace, malessere, sensazioni inconsuete, fastidio |
Ipotermia, temperatura corporea diminuita, sensazione di freddo alle estremità, sindrome da sospensione del farmaco, indurimento c |
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Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Caduta | Dolore procedurale |
a L’iperprolattinemia può portare in alcuni casi a ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea, galattorrea.
b In studi clinici controllati con placebo il diabete mellito è stato segnalato nello 0,18% dei soggetti trattati con risperidone rispetto allo 0,11% del gruppo placebo. L’incidenza complessiva di tutti gli studi clinici è stata dello 0,43% in tutti i soggetti trattati con risperidone.
c Non sono stati osservati negli studi clinici sul risperidone ma nel post-merketing con risperidone
d Possono verificarsi disordini extrapiramidali: Parkinsonismo (ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, scialorrea, rigidità a scatti, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anormale, tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), tremore, discinesia (discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia.
Distonia comprende distonia, ipertonia, , torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, ofistotono, spasmo orofaringeo, pleurotono, spasmo linguale e trisma. È importante notare che sono inclusi un più ampio spettro di sintomi, non necessariamente di origine extrapiramidale. Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia intermedia; Convulsione include: convulsioni da grande male; Disturbi mestruali include: mestruazione irregolare, oligomenorrea; Edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema plastico.
Effetti indesiderati riportati con le formulazioni di paliperidone
Paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, pertanto, i profili delle razioni avverse di questi composti (includendo entrambe le formulazioni orale ed iniettabile) sono pertinenti gli uni agli altri.
In aggiunta alle reazioni avverse sopra menzionate, le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di prodotti a base di paliperidone e possono essere attese con Risperidone Actavis.
Patologie cardiache: sindrome da tachicardia ortostatica posturale.
Effetti di classe
Analogamente agli altri antipsicotici, con risperidone nella fase postmarketing sono stati segnalati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT. Altri effetti cardiaci relativi alla classe, riportati con antipsicotici che prolungano l’intervallo QT, comprendono aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, morte improvvisa, arresto cardiaco e torsades de pointes (torsione di punta).
Tromboembolismo venoso
Sono stati riportati con medicinali antipsicotici casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda (frequenza non nota).
Aumento ponderale
Dati aggregati da studi clinici controllati con placebo della durata di 6-8 settimane hanno confrontato le percentuali di pazienti adulti affetti da schizofrenia trattati con il risperidone e placebo, che soddisfacevano un criterio di aumento ponderale ≥7% del peso corporeo, rivelando una maggiore incidenza statisticamente significativa di incremento ponderale per il risperidone (18%), rispetto al placebo (9%). Dall’analisi dei dati aggregati di studi clinici controllati con placebo, della durata di 3 settimane, condotti in pazienti adulti con mania acuta, l’incidenza di incremento ponderale ≥7% all’endpoint era paragonabile fra i gruppi di trattamento con il risperidone (2,5%) e il placebo (2,4%), mostrandosi leggermente superiore nel gruppo di controllo con farmaco attivo (3,5%).
In studi clinici a lungo termine, in una polazione di bambini e adolescenti con disturbi della condotta e altri disturbi da comportamento dirompente, l’aumento ponderale è stato in media di 7,3 kg dopo 12 mesi di trattamento. L’aumento ponderale atteso in bambini normali di età compresa fra 5 e 12 anni, va da 3 a 5 kg l’anno. Da 12 a 16 anni, questa entità di aumento ponderale compresa fra 3 e 5 kg l’anno, si mantiene per le ragazze, mentre i ragazzi aumentano di circa 5 kg l’anno.
Ulteriori informazioni su popolazioni speciali di pazienti
Le reazioni avverse da farmaco, segnalate con maggiore incidenza nei pazienti anziani con demenza o nei pazienti pediatrici rispetto alle popolazioni di pazienti adulti, sono descritte qui di seguito:
Pazienti anziani con demenza
Nei pazienti anziani con demenza, l’attacco ischemico transitorio e l’accidente cerebrovascolare sono state segnalate come ADR negli studi clinici con una frequenza rispettivamente dell’1,4% e dell’1,5%. Inoltre, le seguenti ADR sono state segnalate con una frequenza ≥5% nei pazienti anziani con demenza e con almeno una frequenza doppia rispetto a quella osservata nelle altre popolazioni di adulti: infezione del tratto urinario, edema periferico, letargia e tosse.
Popolazione pediatrica
In generale, ci si aspetta che il tipo di reazioni avverse nei bambini sia simile a quello osservato negli adulti.
Le seguenti ADR sono state segnalate con una frequenza ≥5% nei pazienti pediatrici (da 5 a 17 anni) e con una frequenza almeno doppia rispetto a quella osservata negli studi clinici negli
adulti:sonnolenza/sedazione, affaticamento, cefalea, aumento dell’appetito, vomito, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, dolore addominale, capogiri, tosse, piressia, tremore, diarrea ed enuresi.
Non sono stati adeguatamente studiati gli effetti a lungo termine del trattamento con risperidone sulla maturazione sessuale e sull’altezza (vedere paragrafo 4.4 “Popolazione pediatrica”).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
In linea generale, i segni e i sintomi riportati sono stati quelli derivanti da un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di risperidone. Questi comprendono sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione e sintomi extrapiramidali. In sovradosaggio, sono stati segnalati prolungamento dell’intervallo QT e convulsioni.
Sono state segnalate torsioni di punta in associazione al sovradosaggio combinato di risperidone e paroxetina.
In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che siano coinvolti più farmaci.
Trattamento
Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Èopportuno considerare l’esecuzione di una lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente è in stato di incoscienza) e la somministrazione di carbone attivo insieme a un lassativo solo quando il farmaco è stato assunto da non più di un’ora. Occorre iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare che deve includere il monitoraggio elettrocardiografico continuo, per individuare possibili aritmie.
Non esiste un antidoto specifico al risperidone. Pertanto devono essere istituite appropriate misure di supporto. L’Ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi e.v. e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extrapiramidali gravi, occorre somministrare un farmaco anticolinergico. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilimento del paziente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antipsicotici, Codice ATC: N05AX08.
Meccanismo d’azione
Il risperidone è un antagonista selettivo monoaminergico con proprietà uniche. Possiede un’elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2 e per quelli dopaminergici D2. Il risperidone si lega inoltre ai recettori 1
-adrenergici e, con minore affinità, ai recettori H1
-istaminergici e
2
adrenergici. Risperidone non ha affinità per i recettori colinergici. Benchè risperidone sia un potente antagonista D2, ritenuto in grado di migliorare i sintomi positivi della schizofrenia, provoca
una minore depressione dell’attività motoria e induzione della catalessi rispetto ai classici antipsicotici. L’antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina può ridurre il rischio di effetti indesiderati extrapiramidali ed estendere l’attività terapeutica dei sintomi negativi e affettivi della schizofrenia.
Effetti farmacodinamici Efficacia clinica Schizofrenia
L’efficacia di risperidone nel trattamento a breve termine della schizofrenia è stata stabilita in quattro studi clinici, della durata di 4-8 settimane, che hanno arruolato oltre 2500 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per la schizofrenia. In uno studio di 6 settimane, controllato con placebo, che comprendeva la titolazione di risperidone in dosi fino a 10 mg/die somministrate due volte al giorno, il risperidone si è dimostrato superiore a placebo nel punteggio totale della scala Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). In uno studio clinico controllato con placebo, della durata di 8 settimane, su quattro dosi fisse di risperidone (2, 6, 10, e 16 mg/die, somministrate due volte al di), tutti e quattro i gruppi in trattamento con risperidone hanno dimostrato una superiorità rispetto a placebo nel punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). In uno studio clinico di confronto della dose, della durata di 8 settimane, condotto su cinque dosi fisse di risperidone (1, 4, 8, 12, e 16 mg/die somministrate due volte al di), i gruppi di trattamento con 4, 8 e 16 mg/die di risperidone si sono dimostrati superiori al gruppo trattato con una dose di risperidone da 1 mg, nel punteggio totale della scala PANSS. In uno studio clinico di confronto del dosaggio, controllato verso placebo, della durata di 4 settimane condotto su due dosi fisse di risperidone (4 e 8 mg/die somministrato una volta al di), entrambi i gruppi di dosi trattati con risperidone si sono dimostrati superiori al placebo in diverse misurazioni della scala PANSS, compresa la scala PANSS totale e una misurazione della risposta (>20% di riduzione nel punteggio totale PANSS). In uno studio clinico a lungo termine, pazienti ambulatoriali principalmente rispondenti ai criteri DSM-IV per la schizofrenia e che erano rimasti clinicamente stabili per almeno 4 settimane con la somministrazione di un antipsicotico, sono stati randomizzati a risperidone in dosi da 2 a 8 mg/die o ad aloperidolo per 1-2 anni di osservazione, per osservare eventuali recidive. In questo arco di tempo, i pazienti trattati con risperidone hanno mostrato un tempo significativamente più a lungo alla recidiva, rispetto a quelli in terapia con aloperidolo.
Episodi maniacali nel disturbo bipolare
L’efficacia di risperidone in monoterapia nel trattamento acuto di episodi maniacali associati a disturbo bipolare I, è stata dimostrata in tre studi clinici in monoterapia, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in circa 820 pazienti con disturbo bipolare I, in base ai criteri DSM-IV. Nei tre studi, risperidone da 1 a 6 mg/die (dose iniziale da 3 mg in due studi e 2 mg nell’altro) si è dimostrata significativamente superiore a placebo nell’endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nel punteggio totale della scala YMRS (Young Mania Rating Scale) alla Settimana 3. Gli outcome di efficacia secondaria sono stati generalmente consistenti con gli outcome primari. La percentuale di pazienti con una riduzione ≥50% nel punteggio della scala YMRS dal basale all’endpoint della terza settimana è stata significativamente superiore per il gruppo risperidone rispetto a quello trattato con placebo.
Uno dei tre studi clinici comprendeva un braccio di trattamento con aloperidolo e una fase di mantenimento in doppio cieco della durata di 9 settimane. L’efficacia è stata mantenuta per tutto il periodo della terapia di mantenimento, durato 9 settimane. La variazione della scala totale YMRS rispetto al basale ha evidenziato un miglioramento continuo e paragonabile fra i due gruppi di trattamento con risperidone e aloperidolo alla settimana 12.
L’efficacia di risperidone in associazione a stabilizzanti dell’umore nel trattamento della mania acuta, è stata dimostrata in uno dei due studi clinici in doppio cieco, della durata di 3 settimane, condotti in circa 300 pazienti rispondenti ai criteri DSM-IV per il disturbo bipolare I. In uno studio clinico di 3 settimane, il risperidone da 1 a 6 mg/die, con dose iniziale di 2 mg/die, in associazione a litio o valproato, si è dimostrata superiore alla monoterapia con litio o valproato all’endpoint primario stabilito in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nel punteggio totale della
scala YMRS alla settimana 3. In un secondo studio della durata di 3 settimane, risperidone da 1 a 6 mg/die, con una dose iniziale di 2 mg/die, associato a litio, valproato o carbamazepina non si è dimostrato superiore alla monoterapia di litio, valproato, o carbamazepina nel ridurre il punteggio totale della scala YMRS. Una delle possibili spiegazioni dell’insuccesso di questo studio clinico è stata l’induzione della clearance di risperidone e di 9-idrossi-risperidone da parte della carbamazepina, che ha generato livelli subterapeutici di risperidone e di 9-idrossi-risperidone. Quando il gruppo di trattamento con carbamazepina è stato escluso in una post-hoc analisi, il risperidone in associazione a litio o valproato si è dimostrato superiore alla monoterapia con litio o con valproato nella riduzione del punteggio totale alla scala YMRS.
Aggressività persistente nella demenza
L’efficacia di risperidone nel trattamento dei sintomi comportamentali e psicologici della demenza (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia – BPSD), che comprendono disturbi comportamentali quali aggressività, agitazione, psicosi, attività e disturbi affettivi, è stata dimostrata in tre studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in 1150 pazienti anziani con demenza da moderata a grave. Uno degli studi comprendeva dosi fisse di risperidone da 0,5, 1, e 2 mg/die. Due studi a dose flessibile prevedevano gruppi di trattamento con dosi di risperidone comprese rispettivamente nell’intervallo di 0,5 – 4 mg/die e 0,5 – 2 mg/die. Il risperidone ha evidenziato un’efficacia terapeutica statisticamente significativa e clinicamente importante nel trattare l’aggressività e meno consistente per l’agitazione e la psicosi dei pazienti anziani con demenza (come misurato dalla scala Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease [BEHAVE-AD
-] e dalla Cohen Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). L’effetto terapeutico del risperidone è stato indipendente dal punteggio al test MMSE (Mini-Mental State Examination) (e dunque dalla gravità della demenza), dalle proprietà sedative del risperidone, dalla presenza o assenza di psicosi e dal tipo di demenza, Alzheimer, vascolare o mista (vedere anche paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Disturbo del comportamento
L’efficacia di risperidone nel trattamento a breve termine dei disturbi da comportamento dirompente è stata dimostrata in due studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in circa 240 pazienti di età compresa fra 5 e 12 anni, con una diagnosi di disturbo da comportamento dirompente (DBD) secondo i criteri DSM-IV e un funzionamento intellettivo borderline oppure, un ritardo mentale/disturbo dell’apprendimento di grado lieve o moderato. Nei due studi, il risperidone da 0,02 a 0,06 mg/kg/die era significativamente superiore al placebo all’endpoint primario specificato in precedenza, vale a dire, la variazione dal basale nella N-CBRF, sottoscala per il Problema di Condotta della Nisonger-Child Behaviour Rating Form, alla Settimana 6.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Il risperidone viene metabolizzato in 9-idrossi-risperidone con attività farmacologica simile a quella del risperidone (vedere biotrasformazione ed eliminazione).
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, il risperidone è assorbito completamente, raggiungendo il picco di concentrazione plasmatica entro 1-2 ore. La biodisponibilità orale assoluta di risperidone è del 70% (CV=25%). La biodisponibilità orale relativa di risperidone da una compressa è del 94% (CV=10%) rispetto a quella di una soluzione. L’assorbimento non è influenzato dal cibo, pertanto risperidone può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario (steady-state) del risperidone è raggiunto entro 1 giorno. Lo stato stazionario (steady-state) del 9-idrossirisperidone è raggiunto entro 4-5 giorni dalla dose.
Distribuzione
Risperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione è 1-2 l/kg. Nel plasma il risperidone si lega all’albumina e ad alfa1-glicoproteina acida. Il legame del risperidone con le proteine plasmatiche è pari al 90%, mentre quello di 9-idrossi-risperidone, è pari al 77%.
Biotrasformazione ed eliminazione
Il risperidone viene metabolizzato dal CYP 2D6 in 9-idrossi-risperidone, con attività farmacologica simile a quella del risperidone. Il risperidone e il 9-idrossi-risperidone formano la frazione antipsicotica attiva. Il CYP2D6 è soggetto a polimorfismo genetico. I metabolizzatori estensivi del CYP 2D6 convertono rapidamente il risperidone a 9-idrossi-risperidone, mentre gli scarsi metabolizzatori lo convertono molto più lentamente. Sebbene i metabolizzatori estensivi abbiano concentrazioni più basse di risperidone e più alte di 9-idrossi-risperidone rispetto ai metabolizzatori, le farmacocinetiche di risperidone e 9-idrossi-risperidone combinati (i.e. la frazione antipsicotica attiva), dopo singola dose e dosi multiple, sono simili nei metabilizzatori estensivi e scarsi del CYP 2D6.
Un’altra via metabolica del risperidone è la N-dealchilazione. Studi in vitro sui microsomi epatici umani hanno mostrato che il risperidone, ad una concentrazione clinicamente rilevante, non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 e CYP
3A5. Una settimana dopo la somministrazione di risperidone orale, il 70% della dose viene escreto nelle urine e il 14% nelle feci. Nelle urine, il risperidone e il 9-idrossi-risperidone rappresentano il 35-45% della dose. La restante parte è rappresentata da metaboliti inattivi. Dopo somministrazione orale a pazienti psicotici, il risperidone viene eliminato con un’emivita di circa 3 ore. L’emivita di eliminazione del 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva è di 24 ore.
Linearità/ non linearità
Le concentrazioni plasmatiche di risperidone sono proporzionali alla dose all’interno del range di dosaggio terapeutico.
Pazienti anziani, insufficienza epatica e insufficienza renale
Uno studio a dose singola ha mostrato in media concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate del 43%, un’emivita più lunga del 38% e una clearance della frazione antipsicotica attiva ridotta del 30% negli anziani. Sono state osservate in pazienti con insufficienza renale concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate e una clearance ridotta della frazione antipsicotica in media del 60%. Le concentrazioni plasmatiche di risperidone erano normali nei pazienti con insufficienza epatica, anche se la frazione libera media di risperidone nel plasma era aumentata di circa il 35%.
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica del risperidone, del 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva nei bambini era simile a quella degli adulti.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto apparente di sesso, razza o fumo sul profilo farmacocinetico di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In alcuni studi di tossicità (sub)cronica, in cui la somministrazione della dose era iniziata nei ratti e nei ratti e cani sessualmente immaturi, sono stati osservati effetti dose-dipendenti a carico dell’apparato genitale femminile e maschile e della ghiandola mammaria. Tali effetti erano riconducibili a un incremento dei livelli di prolattina sierica, derivanti dall’attività antagonista per i recettori dopaminergici D2 del risperidone. Inoltre, studi su colture tissutali suggeriscono che la
crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani potrebbe essere stimolata dalla prolattina. Il risperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti effettuati con risperidone, sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento dei genitori e sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. L’esposizione intrauterina al risperidone è stata associata a deficit cognitivi nell’età adulta nei ratti. Altri antagonisti della dopamina, quando sono stati somministrati ad animali in stato di gravidanza, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. In una batteria di test, risperidone non si è dimostrato genotossico. Negli studi di carcinogenesi del risperidone nei ratti e nei topi, sono stati osservati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (topi), adenomi endocrini del pancreas (ratti) e adenomi mammari (entrambe le specie). Questi tumori sono stati correlati a una prolungata attività antagonista per i recettori D2 dopaminergici e a iperprolattinemia. Non è nota l’importanza di queste osservazioni di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo.
Sia in vitro che in vivo, i modelli animali mostrano che dosi elevate risperidone potrebbe causare un prolungamento dell’intervallo QT, che è stato associato con un aumento del rischio teorico di torsioni di punta nei pazienti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Lattosio anidro
Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Ipromellosa Macrogol
Titanio diossido (E 171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Compresse 1 mg, 2 mg, 3mg, 4 mg:
4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (Al/ PVC/PVDC) 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 e 100 compresse
Flacone HDPE con essiccante: 100 e 500 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjördur , Islanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 6 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875010 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 10 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875022 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875034 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875046 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875059 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 50 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875061 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 60 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875073 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 98 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875085 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875097 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 037875109 Risperidone Actavis lmg compresse rivestite con film, 500 compresse in flacone HDPE AIC n. 037875111 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 6 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875123 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 10 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875135 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875147 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875150 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875162 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 50 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875174 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 60 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875186 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 98 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875198 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875200 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 037875212 Risperidone Actavis 2mg compresse rivestite con film, 500 compresse in flacone HDPE AIC n. 037875224 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 6 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875236 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 10 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875248 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875251 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875263 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875275 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 50 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875287 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 60 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875299 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 98 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875301 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875313 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 037875325 Risperidone Actavis 3mg compresse rivestite con film, 500 compresse in flacone HDPE AIC n. 037875337 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 6 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875349 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 10 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875352 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 20 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875364 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875376 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 30 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875388 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 50 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875390 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 60 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875402 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 98 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875414 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 100 compresse in blister Al/PVC/PVDC AIC n. 037875426 Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 037875438
Risperidone Actavis 4mg compresse rivestite con film, 500 compresse in flacone HDPE AIC n. 037875440
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
16-04-2008/07-12-2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-