Rivaroxaban e Acido Acetilsalicilico Doc
Rivaroxaban e Acido Acetilsalicilico Doc (Rivaroxaban/Acido Acetilsalicilico)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rivaroxaban e Acido Acetilsalicilico Doc: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
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01.0 Denominazione del medicinale
RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 2,5 mg di rivaroxaban e 50 mg di acido acetilsalicilico.
Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 315,05 mg di lattosio, vedere paragrafo 4.4.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida (capsula).
Capsula di gelatina rigida bianca opaca di misura “00” (23,5 ± 0,4 mm) contenente due compresse rotonde, biconvesse con superficie liscia su entrambi i lati, di colore da bianco a biancastro, e polvere cristallina bianca.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC da solo o con clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti, ad alto rischio di eventi ischemici, che presentano coronaropatia (coronary artery disease, CAD) o arteriopatia periferica (peripheral artery disease, PAD) sintomatica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia La dose raccomandata è 2,5 mg due volte al giorno.
- SCA
I pazienti devono assumere una capsula di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC due volte al giorno da sola o in aggiunta a una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel oppure a una dose giornaliera standard di ticlopidina.
Il trattamento deve essere regolarmente valutato nel singolo paziente considerando da un lato il rischio di eventi ischemici e dall’altro i rischi di sanguinamento. Un prolungamento del trattamento oltre i 12 mesi deve essere valutato in base ad ogni singolo paziente, perché le esperienze fino ai 24 mesi sono limitate (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC deve iniziare il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA (procedure di rivascolarizzazione incluse); non prima di 24 ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale verrebbe normalmente sospesa.
- CAD/PAD
I pazienti devono assumere una capsula di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC due volte al giorno.
Nei pazienti sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (chirurgica o endovascolare, incluse procedure ibride) per PAD sintomatica, il trattamento non deve essere iniziato prima che sia stata raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).
La durata del trattamento deve essere regolarmente valutata nel singolo paziente considerando da un lato il rischio di eventi trombotici e dall’altro i rischi di sanguinamento
- SCA, CAD/PAD
Somministrazione concomitante di terapia antipiastrinica Nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare che necessitano di una doppia terapia antipiastrinica, la prosecuzione del trattamento con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC deve essere valutata in base al tipo di evento o procedura e al regime antipiastrinico.
Dimenticanza di una dose In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve proseguire con la dose regolare raccomandata secondo lo schema di assunzione stabilito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC Nei pazienti che passano dagli AVK a RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC, i valori dell’International Normalised Ratio (INR) possono essere falsamente elevati dopo l’assunzione di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC agli antagonisti della vitamina K (AVK) Durante la transizione da RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC può contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di rivaroxaban 2.5mg/acido acetilsalicilico, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).
Passaggio da RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC agli anticoagulanti parenterali Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando avrebbe dovuto essere somministrata la dose successiva di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC.
Popolazioni particolari
Compromissione renale I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15 – 29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Il rischio di compromissione renale e insufficienza renale acuta può essere ulteriormente aumentato dall’acido acetilsalicilico. L’uso di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 mL/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C È richiesto un attento monitoraggio medico quando i pazienti con compromissione epatica vengono trattati con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione anziana Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Il rischio emorragico aumenta con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4).
Peso corporeo Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Genere Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni.
Modo di somministrazione RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC è per uso orale. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule intere, è possibile aprirle e il contenuto della capsula può essere frantumato e mescolato con acqua immediatamente prima dell’uso e somministrato per via orale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri salicilati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Emorragie clinicamente significative in atto.
Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.
Diatesi emorragica.
Attacchi d’asma causati dalla somministrazione di salicilati o sostanze con effetto simile, in particolare farmaci antinfiammatori non steroidei.
Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min). Grave insufficienza cardiaca incontrollata.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento concomitante della SCA con terapia antipiastrinica in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus di qualsiasi tipo nel mese precedente (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento concomitante con metotrexato a una dose pari o superiore a 15 mg a settimana (vedere paragrafo 4.5). Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici ASA da solo o ASA più clopidogrel/ticlopidina.
Nei pazienti con CAD/PAD ad alto rischio di eventi ischemici, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban sono state studiate in associazione con ASA. Nei pazienti recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici ASA da solo o ASA più clopidogrel a breve termine. Laddove necessaria, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere a breve termine; la doppia terapia antipiastrinica a lungo termine deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento in associazione con altri agenti antipiastrinici, ad es. prasugrel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato.
Si raccomanda la sorveglianza clinica secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento.
È richiesto un attento monitoraggio medico in particolare nei seguenti casi:
- Ipersensibilità ad altri analgesici/farmaci antinfiammatori/farmaci antireumatici o ad altre sostanze allergeniche
(vedere paragrafo 4.3)
- Altre allergie (ad es. reazioni cutanee, prurito, orticaria)
- Asma bronchiale, febbre da fieno, gonfiore della mucosa nasale (polipi nasali) o disturbi respiratori cronici
- Anamnesi di ulcere o sanguinamento gastrointestinale
- Pazienti con compromissione epatica
- Pazienti con compromissione renale o ridotta circolazione cardiovascolare (ad es. malattia nefrovascolare,
insufficienza cardiaca congestizia, perdita di volume, interventi chirurgici maggiori, sepsi o gravi episodi emorragici): il rischio di compromissione renale e insufficienza renale acuta può essere ulteriormente aumentato dall’acido acetilsalicilico
- Prima di un intervento chirurgico (anche per procedure minori, come estrazioni dentarie): la tendenza al
sanguinamento può essere aumentata
- Pazienti con grave deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi: l’acido acetilsalicilico può indurre emolisi o
anemia emolitica. Il rischio di emolisi può essere aumentato da fattori quali dosi elevate, febbre o infezioni acute. A basse dosi, l’acido acetilsalicilico riduce l’escrezione di acido urico. Questo può scatenare un attacco di gotta nei pazienti a rischio.
Rischio emorragico Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC dev‘essere sospesa in caso di grave emorragia (vedere paragrafo 4.9).
Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genitourinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban in aggiunta a una terapia antipiastrinica singola o doppia. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti.
Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato. Pertanto, l’uso di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC in associazione a una doppia terapia antipiastrinica in pazienti notoriamente a maggior rischio di sanguinamento deve essere valutato in considerazione del beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici. Inoltre, tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.
Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può aumentare il rischio emorragico. Il rischio di grave compromissione renale può essere ulteriormente aumentato dall’acido acetilsalicilico. L’uso di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) che stanno assumendo altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban, RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni con altri medicinali L’uso di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera dell’apparato gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
I pazienti trattati con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio emorragico e si deve consigliare loro di consultare il medico se stanno assumendo RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC e hanno intenzione di assumere FANS, come ibuprofene e naprossene.
In caso di trattamento anticoagulante concomitante è necessario un attento monitoraggio medico.
Altri fattori di rischio emorragico Come con altri antitrombotici, RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico, come in caso di:
- disturbi emorragici congeniti o acquisiti
- ipertensione arteriosa grave non controllata
- altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze
emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)
- retinopatia vascolare
- bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare
Deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con SCA e CAD/PAD:
- ≥ 75 anni di età se somministrato insieme a clopidogrel o ticlopidina. Il rapporto beneficio-rischio del
trattamento deve essere valutato regolarmente su base individuale.
- con peso corporeo ridotto (< 60 kg) se somministrato insieme a clopidogrel o ticlopidina.
- pazienti CAD con grave scompenso cardiaco sintomatico. I dati dello studio indicano che tali pazienti possono
ottenere un beneficio minore dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con cancro Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genitourinario sono stati associati con un aumento del rischio di sanguinamento. In pazienti con neoplasie maligne, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).
Pazienti con protesi valvolari RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC non deve essere usato per la tromboprofilassi nei pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC non è consigliato in questi pazienti.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. Nei pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con pregresso ictus e/o TIA Pazienti con SCA RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC è controindicato per il trattamento della SCA nei pazienti con pregresso ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati alcuni pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento con rivaroxaban.
Pazienti con CAD/PAD I pazienti affetti da CAD/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus ischemico non lacunare nel mese precedente, non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3). I pazienti sottoposti a recenti procedure di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a causa di PAD sintomatica con precedente ictus o TIA non sono stati studiati. Il trattamento con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC deve essere evitato in questi pazienti sottoposti a doppia terapia antipiastrinica.
Anestesia o puntura spinale/epidurale In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è esperienza clinica riguardo l’utilizzo di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC in queste situazioni. RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC potrebbe richiedere l’interruzione del trattamento poiché gli inibitori dell’aggregazione piastrinica in genere aumentano il rischio di sanguinamento e il tempo di sanguinamento può essere prolungato. Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 12 ore prima dell’intervento. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento chirurgico elettivo e non si desidera un effetto antipiastrinico, RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC deve essere interrotto poiché gli inibitori dell’aggregazione piastrinica potrebbero causare un prolungamento del tempo di sanguinamento e una maggiore tendenza al sanguinamento. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti avversi dei FANS, incluso l’acido acetilsalicilico, in particolare sanguinamento e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Qualora sia necessaria una terapia prolungata, i pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Reazioni dermatologiche Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di StevensJohnson / necrolisi epidermica tossica e la sindrome di DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad esempio diffusa, intensa e / o vesciche), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.
Informazioni sugli eccipienti RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi di interazione con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC. Poiché RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC contiene rivaroxaban e acido acetilsalicilico, qualsiasi interazione identificata con questi agenti singolarmente può verificarsi con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC.
Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere max causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’uso di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della C . L’interazione con la claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può max essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).
L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della C media di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina non è max clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C in confronto ai soggetti max con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la C media. L’interazione con il fluconazolo non è clinicamente max rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4).
A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC deve essere evitata.
Anticoagulanti/Agenti trombolitici RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC può aumentare il rischio di sanguinamento se assunto prima della terapia trombolitica. Pertanto, è necessario prestare attenzione ai segni di sanguinamento esterno o interno (ad esempio, lividi) nei pazienti che devono ricevere una terapia trombolitica. Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). FANS/Farmaci antinfiammatori e antireumatici Prestare attenzione se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con FANS e antiaggreganti piastrinici, poiché questi medicinali in genere aumentano il rischio di sanguinamento e il tempo di sanguinamento può essere prolungato (vedere paragrafo 4.4). I farmaci antinfiammatori e antireumatici contenenti salicilati aumentano il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali. L’uso concomitante (nello stesso giorno) di alcuni FANS, come ibuprofene e naprossene, può indebolire l’effetto antiaggregante irreversibile dell’acido acetilsalicilico. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota. La somministrazione di alcuni FANS come ibuprofene o naprossene a pazienti con aumentato rischio cardiovascolare può limitare l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.4). Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando somministrato contemporaneamente. In uno studio in cui una singola dose di 400 mg di ibuprofene è stata assunta 8 ore prima o 30 minuti dopo la somministrazione di un prodotto a base di acido acetilsalicilico a rilascio rapido (81 mg), l’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica è risultato ridotto. Tuttavia, a causa dei dati limitati disponibili e delle incertezze nell’estrapolazione dei dati ex vivo alla situazione clinica, non è possibile trarre conclusioni definitive sull’uso regolare di ibuprofene. È improbabile che l’uso occasionale di ibuprofene causi un’interazione clinica rilevante.
Antiaggreganti piastrinici È stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo la somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico e antiaggreganti piastrinici, ad esempio ticlopidina, clopidogrel. Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di Pselectina o del recettore GPIIb/IIIa.
Glucocorticoidi sistemici I glucocorticoidi sistemici (ad eccezione dell’idrocortisone come terapia sostitutiva per il morbo di Addison) hanno aumentato il rischio di sanguinamento gastrointestinale e ulcere, se somministrati in concomitanza con acido acetilsalicilico.
Alcol L’alcol ha aumentato il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinale se somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico.
Digossina e litio L’acido acetilsalicilico compromette l’escrezione renale di digossina e litio, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina e litio all’inizio e alla fine del trattamento con acido acetilsalicilico. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.
Farmaci antidiabetici, ad esempio sulfoniluree e insulina I salicilati possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici. Pertanto, potrebbe essere opportuno un aggiustamento al ribasso del dosaggio dell’antidiabetico in caso di assunzione di dosi elevate di salicilati. Si raccomanda un controllo più attento della glicemia.
Metotrexato L’acido acetilsalicilico aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della ridotta clearance renale del metotrexato causata dall’acido acetilsalicilico. Pertanto, l’uso concomitante di metotrexato (a dosi >15 mg/settimana) con acido acetilsalicilico è controindicato. A dosi <15 mg/settimana, si raccomanda di effettuare controlli emocromocitometrici settimanali durante le prime settimane di terapia combinata. Un monitoraggio più approfondito deve essere effettuato in presenza di funzionalità renale anche lievemente compromessa, così come negli anziani (vedere paragrafo 4.3).
Ciclosporina, tacrolimus L’uso concomitante di FANS e ciclosporina o tacrolimus può aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. La funzionalità renale deve essere monitorata in caso di uso concomitante di questi agenti e acido acetilsalicilico.
Acido valproico È stato riportato che l’acido acetilsalicilico riduce il legame del valproato all’albumina sierica, aumentando così le sue concentrazioni plasmatiche libere allo stato stazionario.
Fenitoina Il salicilato riduce il legame della fenitoina all’albumina plasmatica. Ciò può portare a una riduzione dei livelli plasmatici totali di fenitoina, ma a un aumento della frazione di fenitoina libera. La concentrazione non legata, e quindi l’effetto terapeutico, non sembrano essere significativamente alterati.
Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide) Possono causare grave acidosi e aumento della tossicità per il sistema nervoso centrale.
SSRI/SNRI Come avviene con altri anticoagulanti, i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sanguinamenti in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine.
Warfarin La transizione dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e HepTest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50 % dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie concomitanti Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della Pgp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
È stato osservato un indebolimento dell’effetto quando l’acido acetilsalicilico è stato somministrato in concomitanza con antagonisti dell’aldosterone (spironolattone e canrenoato), diuretici dell’ansa (ad es. furosemide), agenti antipertensivi (in particolare ACE inibitori), agenti uricosurici (ad es. probenecid, benzbromarone). Se usato in concomitanza, il metamizolo può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. Pertanto, il metamizolo deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC per la cardioprotezione. Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come prevedibile per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi con rivaroxaban sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere un effetto negativo sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale. I dati provenienti da studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, deformità cardiache e gastroschisi a seguito dell’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante le prime fasi della gravidanza.
Per la potenziale tossicità riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco, l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, l’aumentato rischio di aborto spontaneo, di deformità cardiache e di gastroschisi, RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC.
Allattamento La sicurezza e l’efficacia di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Piccole quantità del principio attivo acido acetilsalicilico e dei suoi metaboliti vengono escrete nel latte materno.
Pertanto, di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento od interrompere/rinunciare alla terapia, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono stati condotti studi specifici nell’uomo con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC per valutarne gli effetti sulla fertilità. In uno studio di fertilità maschile e femminile nei ratti non sono stati osservati effetti con la somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.3).
L’acido acetilsalicilico appartiene a un gruppo di medicinali (FANS) che possono compromettere la fertilità nelle donne. Questo effetto è reversibile con l’interruzione del farmaco.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) sono state riportate durante il trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano queste reazioni avverse non devono guidare veicoli e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con le capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg, tuttavia la bioequivalenza delle capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg con rivaroxaban e acido acetilsalicilico somministrati in concomitanza è stata dimostrata attraverso uno studio clinico PK/PD (studio clinico PAO-P8-022) (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate per le capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg durante lo studio clinico PAO-P8-022 sono risultate coerenti con i profili di sicurezza noti di rivaroxaban e acido acetilsalicilico quando somministrati come medicinali separati. In questo studio, 67 soggetti sani hanno ricevuto le capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg e le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea (7,3%) e stipsi (4,4%).
Rivaroxaban
La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici studi pivotal di fase III. Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69 608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III.
Le reazioni avverse più comunemente segnalate nei pazienti trattati con rivaroxaban sono state le emorragie (vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” di seguito). Le emorragie più comunemente segnalate sono state epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse segnalate con rivaroxaban e acido acetilsalicilico, sia in monoterapia che in associazione, sono riportate di seguito nella Tabella 1, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10) non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) molto raro (< 1/10 000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Riepilogo delle reazioni avverse segnalate con il trattamento con rivaroxaban e acido acetilsalicilico, sia in monoterapia che in combinazione
| Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota | ||||||||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||||||||||||
| Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio)a | Trombocitosi (incluso aumento della conta piastrinica)a,b, trombocitopeniaa | Emorragia (inclusi sanguinamenti dal naso, sanguinamento delle gengive, sanguinamento della pelle o sanguinamento del tratto genitourinario con possibile prolungamento del tempo di sanguinamento)c | Emolisic, anemia emolitica | |||||||||||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||||||||||||
| Reazione allergicaa, dermatite allergicaa, angioedema ed edema allergicoa | Ipersensibilità (incluse reazioni di ipersensibilità della pelle, del tratto respiratorio, del tratto gastrointestinale e del sistema | Reazioni anafilatti- che incluso shock anafilatticoa |
| cardiovascolare, in particolare negli asmatici)c | ||||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Capogiroa, cefaleaa | Emorragia cere- brale e intracranicaa,c, sincopea | |||
| Patologie dell’occhio | ||||
| Emorragia dell’occhio (incl. emorragia della congiuntiva) a | ||||
| Patologie cardiache | ||||
| Tachicardia | ||||
| Patologie vascolari | ||||
| Ipotensionea, ematomaa | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| Epistassia, emottisia | Polmonite eosinofilaa | |||
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Sanguinamento gengivalea, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale) a,c, dolori gastrointestinali e addominalia,c, dispepsiaa,c, nauseaa,c, stipsia,b, diarreaa,c, vomitoa,b,c, bruciore di stomacoc | Bocca seccaa, ulcera gastrointestinalec, emorragia gastrointestinalec, anemia sideropenicac, infiammazione gastrointestinalec | |||
| Patologie epatobiliari | ||||
| Transaminasi aumentatea | Compromissione epaticaa, bilirubina aumentataa, fosfatasi alcalina ematica aumentataa,b, GGT aumentataa,b | Itteriziaa, bilirubina coniugata aumentata (con o senza contemporaneo aumento della ALT)a, colestasia, epatite (incluso traumatismo epatocellulare)a | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
| Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato) a, eruzione cutaneaa, ecchimosia, emorragia cutanea e sottocutaneaa | Orticariaa, reazione cutanea (incl. casi molto rari di eritema multiforme)c | Sindrome di Ste- vens-John- son/Necrolisi Epi- dermica Tossicaa, Sindrome DRESSa | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
| Dolore a un artoa,b | Emartrosia | Emorragia muscolarea | Sindrome compartimental e secondaria a sanguinamentoa | |
| Patologie renali e urinarie |
| Emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiad)a, compromissione renale (incl. creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata) a | Insufficienza renale acutac, Compromissione renalec | Insufficienza renale/insufficie nza renale acuta secondaria a sanguinamento tale da causare ipoperfusionea, Nefropatia da anticoagulantia | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
| Febbrea,b, edema perifericoa, riduzione delle forze e dell’energia (incl. stanchezza e astenia)a | Sensazione di star poco bene (incl. malessere) a | Edema localizzatoa,b | ||
| Esami diagnostici | ||||
| LDH aumentataa,b, lipasi aumentataa,b, amilasi aumentataa,b | ||||
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | ||||
| Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia della ferita) a, contusionea, secrezione della feritaa | Pseudoaneurisma vascolarea,e | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
| Ipoglicemiac, escrezione frazionata di acido uricoc, gottac |
a: osservato con rivaroxaban quando co-somministrato con acido acetilsalicilico b: osservato con rivaroxaban quando co-somministrato con acido acetilsalicilico nella prevenzione della TEV in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca o del ginocchio c: osservato con acido acetilsalicilico in monoterapia d: osservato con rivaroxaban quando co-somministrato con acido acetilsalicilico nel trattamento di TVP, di EP e nella prevenzione delle recidive, come molto comune nelle donne di età < 55 anni e: osservato come non comune con rivaroxaban quando co-somministrato con acido acetilsalicilico nella prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo una SCA (a seguito di intervento coronarico percutaneo)
Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di rivaroxaban può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamenti occulti o conclamati in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione delle emorragie”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o tumefazioni di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Con rivaroxaban sono state segnalate le note complicanze del sanguinamento grave, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Sono stati segnalati rari o molto rari casi di sanguinamento grave associato all’uso di acido acetilsalicilico, come emorragia cerebrale, soprattutto in pazienti con ipertensione non controllata e/o sottoposti a trattamento anticoagulante concomitante, che in casi isolati può essere pericoloso per la vita. Sono stati segnalati casi di emolisi e anemia emolitica in pazienti con grave deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, durante il trattamento con acido acetilsalicilico.
Sanguinamento, come epistassi, sanguinamento gengivale, sanguinamento cutaneo o sanguinamento del tratto genitourinario, con possibile prolungamento del tempo di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Questo effetto può persistere per 4-8 giorni dopo la somministrazione di acido acetilsalicilico.
In caso di pregresso danno alla mucosa intestinale, possono svilupparsi molteplici membrane nel lume intestinale, potenzialmente seguite da stenosi dopo la somministrazione di acido acetilsalicilico. In caso di comparsa di feci nere o vomito sanguinolento (segni di grave emorragia gastrica), è necessario contattare immediatamente un medico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Rivaroxaban
Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio di rivaroxaban fino a 1 960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato attentamente per complicanze emorragiche o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione del emorragie”). Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.
Gestione dell’emorragia Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine. Se l’emorragia non può essere controllata con le misure descritte, si deve considerare o la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (rFVIIa). Tuttavia ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Si deve considerare l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, aggiustando la dose in base al miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1). Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.
Acido acetilsalicilico
Si distingue tra sovradosaggio cronico da acido acetilsalicilico con disturbi prevalentemente del sistema nervoso centrale come sonnolenza, vertigini, confusione o nausea (“salicilismo”) e intossicazione acuta. Un grave squilibrio acido-base è la caratteristica predominante dell’intossicazione acuta da acido acetilsalicilico. Anche all’interno dell’intervallo di dose terapeutico, si verifica alcalosi respiratoria dovuta a un aumento della frequenza respiratoria. Questa viene compensata dall’aumentata escrezione renale di bicarbonato, in modo che il pH del sangue sia normale. A dosi tossiche, tale compensazione non è più sufficiente e il pH e le concentrazioni di bicarbonato nel sangue diminuiscono. La concentrazione plasmatica di PCO2 può talvolta essere normale. Il quadro sembrerebbe essere quello di un’acidosi metabolica. Tuttavia, in realtà si tratterà di una combinazione di acidosi respiratoria e metabolica. Le cause sono: difficoltà respiratorie dovute a dosi tossiche, accumulo di acidi, in parte dovuto alla ridotta escrezione renale (acido solforico e fosforico, nonché acido salicilico, acido lattico, acido acetoacetico, tra gli altri) dovuta a un metabolismo dei carboidrati alterato. Ne consegue uno squilibrio elettrolitico. Si perdono maggiori quantità di potassio.
Sintomi di intossicazione acuta Sintomi da livelli più lievi di intossicazione acuta (200-400 µg/mL): oltre a disturbi dell’equilibrio acido-base ed elettrolitico (ad es. perdita di potassio), ipoglicemia, eruzioni cutanee e sanguinamento gastrointestinale, sono stati segnalati iperventilazione, ronzio nelle orecchie, nausea, vomito, disturbi della vista e dell’udito, mal di testa, vertigini e confusione. In caso di intossicazione grave (oltre 400 µg/mL), possono verificarsi delirio, tremore, dispnea, sudorazione, essiccosi, ipertermia e coma. Se l’intossicazione si rivela fatale, l’insufficienza respiratoria è solitamente la causa del decesso.
Trattamento dell’intossicazione Le opzioni per il trattamento dell’intossicazione da acido acetilsalicilico dipendono dall’entità, dallo stadio e dai sintomi clinici dell’intossicazione. Sono coerenti con le consuete misure per ridurre l’assorbimento del principio attivo e controllare l’equilibrio idroelettrolitico e la regolazione della temperatura e della respirazione. Le misure per accelerare la clearance e riportare l’equilibrio acido-base ed elettrolitico alla normalità sono prioritarie. Oltre all’uso di soluzioni per infusione di bicarbonato di sodio e cloruro di potassio, vengono somministrati anche diuretici. L’urina deve avere una reazione basica in modo che il livello di ionizzazione dei salicilati aumenti e la velocità di ri-diffusione nei tubuli diminuisca. Si raccomanda vivamente il controllo delle concentrazioni ematiche (pH, PCO2, bicarbonato, potassio, ecc.). Nei casi gravi può essere necessaria l’emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, inibitori dell’aggregazione piastrinica esclusa l’eparina, codice ATC: B01AF51
Le capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg combinano due agenti antitrombotici per prevenire eventi aterotrombotici.
Meccanismo d’azione
Rivaroxaban
Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non ne è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Acido acetilsalicilico
L’acido acetilsalicilico ha un effetto antiaggregante piastrinico irreversibile. Questo effetto è ottenuto mediante l’acetilazione della ciclossigenasi. La formazione di trombossano A2 (una prostaglandina che promuove l’aggregazione piastrinica e ha effetti vasocostrittori) nelle piastrine viene quindi inibita irreversibilmente. Si tratta di un effetto permanente che di solito dura per l’intera durata di vita di una piastrina, pari a 8 giorni. Paradossalmente, l’acido acetilsalicilico inibisce anche la formazione di prostaciclina (una prostaglandina con effetti antiaggreganti ma vasodilatatori) nelle cellule endoteliali delle pareti vascolari. Questo effetto è temporaneo. Una volta che l’acido acetilsalicilico è stato eliminato dal sangue, la prostaciclina viene nuovamente prodotta dalle cellule endoteliali nucleate. Di conseguenza, a basse dosi giornaliere (<100 mg/die), l’acido acetilsalicilico blocca il trombossano A2 nelle piastrine senza compromettere in modo significativo la produzione di prostaciclina.
Effetti farmacodinamici Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9). Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono raccomandati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-fattore Xa quantitativo opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg capsule rigide, tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg capsule rigide con rivaroxaban e acido acetilsalicilico somministrati in concomitanza (studio clinico PAO-P8-022) (per i parametri farmacocinetici vedere paragrafo 5.2). La dimostrazione dell’effetto farmacodinamico di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg capsule rigide si è basata su un marcatore surrogato, ovvero l’inibizione della sintesi del trombossano B2 (TxB2), che è considerato un surrogato ampiamente accettato per l’aggregazione piastrinica e anche per l’efficacia nella prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari.
Equivalenza PD di capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg con compresse di rivaroxaban e acido acetilsalicilico somministrate in concomitanza (studio clinico PAO-P8-022) L’obiettivo farmacodinamico primario (PD) di questo studio era dimostrare l’equivalenza, a seguito di somministrazioni orali multiple, tra le capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg e la singola compressa di Acido acetilsalicilico somministrata in concomitanza con Rivaroxaban, sulla base dei livelli del marcatore surrogato trombossano B2 (TxB2). In questo studio, 41 soggetti sani sono stati trattati con il prodotto in esame (1 capsula rigida di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg) somministrata due volte al giorno (a circa 12 ore di distanza) per 8 giorni consecutivi (per un totale di 16 somministrazioni). 42 soggetti sani (di cui 10 obesi) sono stati trattati con il prodotto di Riferimento 1 (1 compressa rivestita con film da 2,5 mg di Rivaroxaban (Xarelto®)) somministrato BID per 8 giorni consecutivi, al mattino e alla sera (a circa 12 ore di distanza), per un totale di 16 somministrazioni e con il Riferimento 2 (1 compressa da 100 mg di acido acetilsalicilico (Aspirina®)) somministrato una volta al giorno (QD) al mattino per 8 giorni consecutivi, per un totale di 8 somministrazioni. Per le somministrazioni mattutine, il Riferimento 1 e il Riferimento 2 sono stati somministrati contemporaneamente.
I seguenti parametri PD sono stati stimati dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi, per dimostrare l’equivalenza terapeutica:
- Concentrazione di TxB2 dopo 24 ore (C24) (Tabella 2)
- Area sotto la curva concentrazione-tempo di TxB2 dal tempo zero a 24 ore (AUC0-24) (Tabella 2)
- Risposta dei soggetti al trattamento (test o riferimento) (Tabella 3)
Tabella 2. Confronto dei risultati statistici per TxB2 dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi (PAO P8-022)
| Parameter | Medie geometriche (LS)a | Intervalli di confidenza del 95% (%) |
| Trattamento 3 Trattamento 4 (Test) (Riferimento) N=38 N=40 | Rapporto (%) Inferiore Superiore | |
| C 24 | 2,41 4,45 | 54,19 49,07 59,86 |
| AUC 0-24 | 25,54 41,48 | 61,56 55,00 68,91 |
a: le unita sono ng/ml per C24 e ng·h/ml per AUC24
La stima del limite di equivalenza si è basata sull’intervallo terapeutico target del marcatore surrogato TxB2 (da 1 ng/mL a 10 ng/mL), che corrisponde a un’inibizione di TxB2 > 97%. Dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi, il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% calcolato dall’esponenziale dei parametri trasformati in ln C nel gruppo Test e nel gruppo di Riferimento rientrava nell’intervallo terapeutico target (<10 ng/mL) con valori rispettivamente di 2,59 ng/mL e 4,77 ng/mL (vedere Tabella 2).
Dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi, i rapporti Test/Riferimento (IC al 95%) sono pari al 54,19% (49,0759,86%) per C24 e al 61,56% (55,00-68,91%) per AUC24. I risultati statistici indicano che i rapporti Test/Riferimento delle medie minime geometriche e l’intervallo di confidenza al 95% di C24 e AUC0-24 rientravano nei margini di equivalenza (vedere Tabella 2). Sulla base di risultati comparabili dei livelli del marcatore surrogato TxB2, il prodotto in esame è ritenuto terapeuticamente equivalente al prodotto di riferimento somministrato a digiuno a soggetti adulti sani e a soggetti obesi.
È stata inoltre valutata e categorizzata la risposta dei soggetti al trattamento (test o di riferimento). I soggetti sono stati classificati come responder (inibizione come trattamento efficace: I >97%, responder con inibizione incompleta: I ≥95% e ≤97%) o non responder (inibizione come fallimento del trattamento: I <95%) (Tabella 3). 24 24
La Tabella 3 presenta il riepilogo della risposta dei soggetti all’ASA dopo 8 giorni di somministrazione orale del prodotto FDC (Test – somministrato BID) e la co-somministrazione di Xarelto® (BID) e Aspirina® (100 mg QD) in base alle categorie di inibizione del marcatore surrogato TxB2.
Tabella 3. Riepilogo della risposta dei soggetti all’ottavo giorno dopo la somministrazione di dosi multiple – Popolazione farmacodinamica (PAO P8-022)
| Trattamento | ||||
| Trattamento-3 (Test) N=42 | Trattamento-4 (Riferimento) N=42 | |||
| Reattività | n | (%) | n | (%) |
| Reattività (I > 97%) 24 Responder incompleto (I ≥ 95% and ≤ 9 24 Non-responder (I < 95%) 24 | 40 0 0 | 100,00 0,00 0,00 | 41 1 0 | 97,62 2,38 0,00 |
Dopo 8 giorni di somministrazione del trattamento, tutti i soggetti (100%) hanno risposto al prodotto di prova (I >97%) e 41 soggetti su 42 (97,62%) hanno risposto al prodotto di riferimento (I >97%), suggerendo un grado 24 24 di inibizione equivalente tra le formulazioni di prova e di riferimento (vedere Tabella 3).
RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC ha dimostrato di fornire un effetto terapeutico simile per quanto riguarda la prevenzione degli eventi aterotrombotici (tramite il marcatore surrogato TxB2), rispetto al trattamento standard, ovvero la co-somministrazione di rivaroxaban e ASA, nonostante la differenza nel dosaggio del componente ASA (BID vs QD).
Rivaroxaban
SCA Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione della morte cardiovascolare (CV), dell’infarto del miocardio (IM) o dell’ictus nei soggetti con SCA recente (IM con sopraslivellamento ST [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], IM senza sopraslivellamento ST [non-STelevation myocardial infarction, NSTEMI] o angina instabile [unstable angina, UA]). Nello studio cardine in doppio cieco ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15.526 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1:1 a uno dei tre gruppi di trattamento: rivaroxaban 2,5 mg per via orale due volte al giorno, 5 mg per via orale due volte al giorno o placebo due volte al giorno, co-somministrato con ASA da sola o con ASA più una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). Pazienti con SCA e con meno di 55 anni di età dovevano avere o diabete mellito o un precedente IM. Il tempo mediano di trattamento è stato di 13 mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di circa 3 anni. Il 93,2 % dei pazienti ha ricevuto congiuntamente ASA più tienopiridina e il 6,8 % solo ASA. Dei pazienti trattati con doppia terapia antipiastrinica, il 98,8% ha ricevuto clopidogrel, lo 0,9 % ha ricevuto ticlopidina e lo 0,3 % ha ricevuto prasugrel. I pazienti hanno ricevuto la prima dose di rivaroxaban non prima di 24 ore e fino a 7 giorni (media 4,7 giorni) dopo il ricovero in ospedale, ma il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA, procedure di rivascolarizzazione incluse, e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale sarebbe stata sospesa.
Entrambi i regimi di rivaroxaban, 2,5 mg due volte al giorno e 5 mg due volte al giorno, sono stati efficaci in termini di ulteriore riduzione dell’incidenza di eventi CV in aggiunta a un trattamento antipiastrinico standard. Il regime di 2,5 mg due volte al giorno ha ridotto la mortalità e vi sono evidenze di un minor rischio emorragico correlato alla dose più bassa: pertanto, rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno, somministrato insieme con il solo acido acetilsalicilico (ASA) o con ASA e una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina), è consigliato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo SCA con biomarcatori cardiaci elevati.
In confronto al placebo, rivaroxaban ha ridotto in misura significativa l’endpoint primario composito di morte CV, IM o ictus. Il beneficio era determinato da una riduzione di morte CV ed IM che era precocemente evidente e con un effetto costante del trattamento che si manteneva per tutto il periodo del trattamento stesso (vedere Tabella 5 e figura 1). Anche il primo endpoint secondario (morte per qualsiasi causa, IM o ictus) è stato ridotto in misura significativa. Un’ulteriore analisi retrospettiva ha evidenziato una riduzione nominalmente significativa dei tassi di incidenza della trombosi dello stent in confronto al placebo (vedere Tabella 4). I tassi di incidenza dell’outcome primario di sicurezza (eventi emorragici maggiori non correlati a Bypass aorto coronarico (CABG) TIMI) sono stati più elevati nei pazienti trattati con rivaroxaban in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (vedere Tabella 6). Tuttavia, i tassi di incidenza sono stati analoghi con rivaroxaban e con placebo in termini di eventi emorragici fatali, ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi e interventi chirurgici per emorragie persistenti.
Nella Tabella 5 sono riportati i risultati di efficacia in pazienti sottoposti ad un intervento coronarico percutaneo (PCI). I risultati di sicurezza in questo sottogruppo di pazienti erano paragonabili con i risultati di sicurezza complessivi. Pazienti con biomarker elevati (troponina o CK-MB) e senza un pregresso ictus/TIA costituivano l’80 % della popolazione dello studio. Anche i risultati di questa popolazione di pazienti erano in linea con i risultati complessivi di efficacia e sicurezza.
Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51
| Popolazione in studio | Pazienti con recente sindrome coronarica acutaa) | |
| Dose durante il trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, N=5 114 n (%) rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR) (IC 95 %) p- valueb) | Placebo N=5 113 n (%) |
| Morte cardiovascolare, IM o ictus | 313 (6,1 %) 0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020* | 376 (7,4 %) |
| Morte per qualsiasi causa, IM o ictus | 320 (6,3 %) 0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016* | 386 (7,5 %) |
| Morte cardiovascolare | 94 (1,8 %) 0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002** | 143 (2,8 %) |
| Morte per qualsiasi causa | 103 (2,0 %) 0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002** | 153 (3,0 %) |
| IM | 205 (4,0 %) 0,90 (0,75, 1,09) p = 0,270 | 229 (4,5 %) |
| Ictus | 46 (0,9 %) 1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562 | 41 (0,8 %) |
| Trombosi dello stent | 61 (1,2 %) 0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033** | 87 (1,7 %) |
a) analisi della popolazione intent to treat modificata (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) b) vs placebo; Log-Rank p-value * statisticamente superiore ** nominalmente significativo
Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51 in pazienti sottoposti a PCI
| Popolazione in studio | Pazienti con recente sindrome coronarica acuta sottoposti a PCIa) | |
| Dose durante il trattamento | Rivaroxaban 2.5 mg, due volte al giorno, N=3114 n (%) HR (95% CI) p-valueb) | Placebo N=3096 n (%) |
| Morte cardiovascolare, IM o ictus | 153 (4.9 %) 0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572 | 165 (5,3 %) |
| Morte cardiovascolare | 24 (0,8 %) 0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013** | 45 (1,5 %) |
| Tutte le cause di morte | 31 (1,0 %) 0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053 | 49 (1,6 %) |
| IM | 115 (3,7 %) 1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829 | 113 (3,6 %) |
| Ictus | 27 (0,9 %) 1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360 | 21 (0,7 %) |
| Trombosi dello stent | 47 (1,5 %) 0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026** | 71 (2,3 %) |
a) analisi della popolazione intent to treat modificata (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) b) vs placebo; Log-Rank p-value * nominalmente significativo
Tabella 6: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51
Popolazione in studio Pazienti con recente sindrome coronarica acutaa)
| Dose durante il trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, N=5 115 n (%) HR (95% CI) p-value b) | Placebo N=5 125 n (%) |
| Evento emorragico maggiore non CABG TIMI | 65 (1,3%) 3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001* | 19 (0,4%) |
| Evento emorragico fatale | 6 (0,1%) 0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450 | 9 (0,2%) |
| Emorragia intracranica sintomatica | 14 (0,3%) 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037 | 5 (0,1%) |
| Ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi | 3 (0,1%) | 3 (0,1%) |
| Intervento chirurgico per emorragia persistente | 7 (0,1%) | 9 (0,2%) |
| Trasfusione di 4 o più unità di sangue in 48 ore | 19 (0,4%) | 6 (0,1%) |
a) popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento b) vs placebo; Log-Rank p-value * statisticamente significativo
Figura 1: tempo al primo evento dell’endpoint primario di efficacia (morte CV, IM o ictus)
CAD/PAD Lo studio COMPASS di fase III (27 395 pazienti, 78,0% uomini, 22,0% donne) ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban per la prevenzione dell’esito composito di morte CV, IM, e ictus in pazienti ad alto rischio di eventi ischemici, con CAD o PAD sintomatica. I pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 23 mesi e un massimo di 3,9 anni.
I soggetti che non avevano continuamente bisogno del trattamento con un inibitore della pompa protonica sono stati randomizzati a pantoprazolo o placebo. Tutti i pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno/ASA 100 mg una volta al giorno, a rivaroxaban 5 mg due volte al giorno o al solo ASA 100 mg una volta al giorno, e ai relativi placebo. I pazienti con CAD presentavano CAD multivasale e/o pregresso IM. Nei pazienti di età < 65 anni dovevano essere presenti aterosclerosi in almeno due letti vascolari o almeno due ulteriori fattori di rischio cardiovascolare.
I pazienti con PAD erano già stati sottoposti a interventi quali bypass o angioplastica transluminale percutanea o amputazione di un arto o di un piede a causa della vasculopatia arteriosa o presentavano claudicatio intermittens con indice pressorio caviglia/braccio < 0,90 e/o stenosi significativa delle arterie periferiche o pregressa rivascolarizzazione carotidea o stenosi asintomatica dell’arteria carotide ≥ 50%.
I criteri di esclusione includevano la necessità di una doppia terapia antipiastrinica o altra terapia antipiastrinica diversa da ASA o terapia anticoagulante orale e i pazienti con elevato rischio emorragico o scompenso cardiaco con frazione di eiezione < 30% o classe III o IV secondo la New York Heart Association, o ictus ischemico non lacunare entro 1 mese o anamnesi di ictus emorragico o lacunare.
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno è stato superiore ad ASA 100 mg nella riduzione dell’esito composito primario di morte CV, IM e ictus (vedere Tabella 7 e Figura 2).
È stato osservato un aumento significativo dell’esito primario di sicurezza (eventi emorragici maggiori secondo i criteri ISTH modificati) nei pazienti trattati con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno in confronto ai pazienti che hanno ricevuto ASA 100 mg (vedere Tabella 8).
Per il risultato primario di efficacia, il beneficio osservato di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più ASA 100 mg una volta al giorno in confronto ad ASA 100 mg una volta al giorno è stato HR 0,89 (IC 95% 0,7-1,1) nei pazienti ≥75 anni (incidenza: 6,3% vs 7,0%) e HR=0,70 (IC 95% 0,6-0,8) nei pazienti < 75 anni (3,6 % vs 5,0%).Per le emorragie maggiori secondo i criteri ISTH modificati, l’aumento del rischio osservato è stato HR 2,12 (IC 95% 1,5-3,0) nei pazienti ≥75 anni (5,2% vs 2,5%) e HR=1,53 (IC 95% 1,2-1,9) nei pazienti < 75 anni (2,6% vs 1,7%).
L’uso di 40 mg di pantoprazolo una volta al giorno in aggiunta alle terapie antitrombotiche in studio nei pazienti che non necessitavano di una terapia con inibitore della pompa protonica non ha mostrato alcun beneficio nella prevenzione degli eventi del tratto gastrointestinale superiore (ad es. endpoint composito di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, ulcerazione del tratto gastrointestinale superiore, o ostruzione o perforazione del tratto gastrointestinale superiore); il tasso di incidenza degli eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore era di 0,39/100 anni paziente nel gruppo pantoprazolo 40 mg una volta al giorno e di 0,44/100 anni paziente nel gruppo placebo una volta al giorno.
Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio di fase III COMPASS
| Popolazione in studio | Pazienti con CAD/PADa) | |||||
| Dose durante il trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od N=9 152 | ASA 100 mg od N=9 126 | ||||
| Pazienti con eventi | KM % | Pazienti con eventi | KM % | HR (95% CI) | p-value b) | |
| Ictus, IM o morte CV | 379 (4,1%) | 5,20% | 496 (5,4%) | 7,17% | 0,76 (0,66;0,86) | p = 0,00004* |
| – Ictus | 83 (0,9%) | 1,17% | 142 (1,6%) | 2,23% | 0,58 (0,44;0,76) | p = 0,00006 |
| – IM | 178 (1,9%) | 2,46% | 205 (2,2%) | 2,94% | 0,86 (0,70;1,05) | p = 0,14458 |
| – morte CV | 160 (1,7%) | 2,19% | 203 (2,2%) | 2,88% | 0,78 (0,64;0,96) | p = 0,02053 |
| Mortalità per qualsiasi causa | 313 (3,4%) | 4,50% | 378 (4,1%) | 5,57% | 0,82 (0,71;0,96) | |
| Ischemia acuta dell’arto | 22 (0,2%) | 0,27% | 40 (0,4%) | 0,60% | 0,55 (0,32;0,92) |
a) analisi della popolazione intention to treat, analisi primarie b) vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value * La riduzione del risultato primario di efficacia è stata statisticamente superiore. bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; KM %: stime di Kaplan-Meier del rischio di incidenza cumulativa calcolato a 900 giorni; CV: cardiovascolare; IM: infarto miocardico; od: una volta al giorno
Tabella 8: Risultati di sicurezza dello studio di fase III COMPASS
| Popolazione in studio | Pazienti con CAD/PAD a) | ||
| Dose durante il trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od, N=9 152 n (rischio cum. %) | ASA 100 mg od N=9 126 n (rischio cum. %) | Rapporto di rischio (95 % CI) p-value b) |
| Emorragie maggiori secondo i criteri ISTH modificati | 288 (3,9%) | 170 (2,5%) | 1,70 (1,40;2,05) p < 0,00001 |
| – Evento emorragico fatale | 15 (0,2%) | 10 (0,2%) | 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164 |
| – Emorragia sintomatica in organi critici (non fatale) | 63 (0,9%) | 49 (0,7%) | 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679 |
| – Emorragia nel sito chirurgico che richiede un nuovo intervento (non fatale, non in organi critici) | 10 (0,1%) | 8 (0,1%) | 1,24 (0,49;3,14) p = 0,65119 |
| – Emorragia che richiede il ricovero (non fatale, non in organi critici, che non richiede un nuovo intervento) | 208 (2,9%) | 109 (1,6%) | 1,91 (1,51;2,41) p < 0,00001 |
| – Con ricovero fino al giorno successivo | 172 (2,3%) | 90 (1,3%) | 1,91 (1,48;2,46) p < 0,00001 |
| – Senza ricovero fino al giorno successivo | 36 (0,5%) | 21 (0,3%) | 1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983 |
| Emorragia gastrointestinale maggiore | 140 (2,0%) | 65 (1,1%) | 2,15 (1,60;2,89) p < 0,00001 |
| Emorragia intracranica maggiore | 28 (0,4%) | 24 (0,3%) | 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858 |
a) analisi della popolazione intention to treat, analisi primarie. b) vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; rischio cum: rischio di incidenza cumulativa (stime di Kaplan-Meier) a 30 mesi; ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis; od: una volta al giorno
Figura 2: Tempo alla prima comparsa di un esito di efficacia primario (ictus, infarto miocardico, morte cardiovascolare) in COMPASS Pazienti recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica Nello studio VOYAGER PAD, uno studio pivotal di fase III in doppio cieco, 6 564 pazienti recentemente sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (chirurgica o endovascolare, incluse procedure ibride) per PAD sintomatica sono stati assegnati casualmente, in rapporto 1:1, ad uno di due gruppi di trattamento antitrombotico: rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno, oppure ASA 100 mg una volta al giorno. Ai pazienti era consentito ricevere in aggiunta una dose standard di clopidogrel una volta al giorno per un massimo di 6 mesi. L’obiettivo dello studio era di dimostrare l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban più ASA nella prevenzione di infarto miocardico, ictus ischemico, morte CV, ischemia acuta dell’arto o amputazione maggiore a eziologia vascolare in pazienti recentemente sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica. Sono stati inclusi pazienti di età ≥50 anni con PAD aterosclerotica sintomatica dell’arto inferiore da moderata a grave documentata sia clinicamente (ossia da limitazioni funzionali), sia anatomicamente (ossia da evidenza di imaging di PAD localizzata distalmente rispetto all’arteria iliaca esterna), sia emodinamicamente (indice pressorio caviglia-braccio [ankle-brachial-index, ABI] ≤0,80 o indice pressorio alluce-braccio [toe-brachial-index, TBI] ≤0,60 per i pazienti senza storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto oppure ABI ≤0,85 o TBI ≤0,65 per i pazienti con storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto). Sono stati esclusi i pazienti con necessità di doppia terapia antipiastrinica di durata >6 mesi o di qualsiasi altra terapia antipiastrinica diversa da ASA e clopidogrel o di terapia anticoagulante orale, nonché i pazienti con storia di emorragia intracranica, ictus o TIA, e quelli con eGFR <15 mL/min.
La durata media del follow-up è stata di 24 mesi, la sua durata massima 4,1 anni. I pazienti arruolati avevano mediamente 67 anni e il 17% della popolazione di pazienti era di età >75 anni. Il tempo mediano trascorso dal momento della procedura indice di rivascolarizzazione all’inizio del trattamento sperimentale è stato di 5 giorni nella popolazione totale (6 giorni dopo la rivascolarizzazione chirurgica e 4 giorni dopo la rivascolarizzazione endovascolare incluse le procedure ibride). Complessivamente il 53,0% dei pazienti ha ricevuto una terapia di background a breve termine con clopidogrel, della durata mediana di 31 giorni. In base al protocollo di studio, il trattamento sperimentale poteva essere iniziato non appena possibile, ma non oltre 10 giorni dalla riuscita procedura di rivascolarizzazione rispondente ai requisiti richiesti e non prima di aver assicurato il raggiungimento dell’emostasi.
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno è risultato superiore in termini di riduzione dell’endpoint primario composito di infarto miocardico, ictus ischemico, morte CV, ischemia acuta dell’arto e amputazione maggiore a eziologia vascolare rispetto al solo ASA (vedere Tabella 9). L’endpoint primario di sicurezza relativo agli eventi emorragici maggiori secondo i criteri TIMI è risultato aumentato nei pazienti trattati con rivaroxaban e ASA, senza aumento delle emorragie fatali o intracraniche (vedere Tabella 10). Gli endpoint secondari di efficacia sono stati esaminati secondo un ordine gerarchico pre-specificato (vedere Tabella 9).
Tabella 9: Risultati di efficacia dello studio di fase III VOYAGER PAD
| Popolazione in studio | Pazienti recentemente sottoposti a procedure di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomaticaa) | ||
| Posologia durante il trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in associazione con ASA 100 mg od N = 3 286 n (rischio cum. %)c) | ASA 100 mg od N=3 278 n (rischio cum. %)c) | Rapporto di rischio (HR) (IC 95%) d) |
| Endpoint primario di efficaciab) | 508 (15,5%) | 584 (17,8%) | 0.85 (0,76;0,96) p = 0,0043 e)* |
| – IM | 131 (4,0%) | 148 (4,5%) | 0.88 (0,70;1,12) |
| – Ictus ischemico | 71 (2,2%) | 82 (2,5%) | 0.87 (0,63;1,19) |
| – Morte CV | 199 (6,1%) | 174 (5,3%) | 1.14 (0,93;1,40) |
| – Ischemia acuta dell’artof) | 155 (4,7%) | 227 (6,9%) | 0,67 (0,55;0,82) |
| – Amputazione maggiore a eziologia vascolare | 103 (3,1%) | 115 (3,5%) | 0,89 (0,68;1,16) |
| Endpoint secondario di efficacia | |||
| Rivascolarizzazione dell’arto indice non pianificata per ischemia ricorrente dell’arto | 584 (17,8%) | 655 (20,0%) | 0.88 (0,79;0,99) p = 0,140 e)* |
| Ricovero in ospedale per causa coronarica o periferica (interessante un arto inferiore) di natura trombotica | 262 (8,0%) | 356 (10,9%) | 0.72 (0,62;0,85) p < 0,0001 e)* |
| Mortalità per qualsiasi causa | 321 (9,8%) | 297 (9,1%) | 1,08 (0,92;1,27) |
| Eventi di TEV | 25 (0,8%) | 41 (1,3%) | 0,61 (0,37;1,00) |
a) set di analisi intention to treat, analisi primarie; attestazione ICAC b) composito di IM, ictus ischemico, morte CV (morte CV e morte per causa sconosciuta), ALI e amputazione maggiore a eziologia vascolare c) viene considerato solo il primo verificarsi dell’evento dell’endpoint in analisi nell’ambito dei dati relativi ad un soggetto d) il rapporto di rischio (HR) (IC 95%) è basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel in associazione con il trattamento come unica covariata. e) Il valore della p ad una coda è basato sul log-rank test stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel con il trattamento come fattore. f) L’ischemia acuta dell’arto è definita come significativo e improvviso peggioramento della perfusione dell’arto, con un nuovo deficit del polso o necessità di intervento terapeutico (vale a dire trombolisi o trombectomia oppure rivascolarizzazione urgente) e con conseguente ricovero in ospedale. * La riduzione dell’endpoint di efficacia è stata statisticamente superiore. ALI:acute limb ischemia, ischemia acuta dell’arto; bid: due volte al giorno; od: una volta al giorno; IC:
intervallo di confidenza; IM: infarto miocardico; CV: cardiovasculare; ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, commissione indipendente di attestazione clinica
Tabella 10: Risultati di sicurezza dello studio di fase III VOYAGER PAD
| Popolazione in studio | Pazienti recentemente sottoposti a procedure di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica a) | ||
| Posologia durante il trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in associazione con ASA 100 mg od N = 3 256 n (rischio cum. %)b) | ASA 100 mg od N=3 248 n (rischio cum. %)b) | Rapporto di rischio (HR) (IC 95%)c) p-valued) |
| Emorragia maggiore secondo i criteri TIMI (correlata a CABG / non-CABG) | 62 (1,9%) | 44 (1,4%) | 1,43 (0,97;2,10) p = 0,0695 |
| – Emorragia fatale | 6 (0,2%) | 6 (0,2%) | 1,02 (0,33;3,15) |
| – Emorragia intracranica | 13 (0,4%) | 17 (0,5%) | 0,78 (0,38;1,61) |
| – Sanguinamenti evidenti associati a calo Hb ≥5 g/dL / Hct ≥15% | 46 (1,4%) | 24 (0,7%) | 1,94 (1,18;3,17) |
| Emorragia maggiore secondo i criteri ISTH | 140 (4,3%) | 100 (3,1%) | 1,42 (1,10;1,84) p = 0.0068 |
| – Emorragia fatale | 6 (0,2%) | 8 (0,2%) | 0,76 (0,26;2,19) |
| – Emorragia in organi critici non fatale | 29 (0,9%) | 26 (0,8%) | 1,14 (0,67;1,93) |
| Emorragia non maggiore ma clinicamente rilevante secondo i criteri ISTH | 246 (7,6%) | 139 (4,3%) | 1,81 (1,47;2,23) |
a) Set di analisi di sicurezza (tutti i 28 soggetti randomizzati con almeno una dose del farmaco sperimentale), ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, commissione indipendente di attestazione clinica b) n = numero di soggetti con eventi, N = numero di soggetti a rischio, % = 100 * n/N, n/100 anni paziente = rapporto tra numero di soggetti con eventi incidenti / tempo cumulativo a rischio c) Il rapporto di rischio (HR) (IC 95%) è basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel in associazione con il trattamento come unica covariata d) Il valore p a due code è basato sul test dei ranghi logaritmici stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel con il trattamento come fattore.
Scompenso cardiaco e CAD Lo studio COMMANDER HF ha coinvolto 5 022 pazienti con scompenso cardiaco e coronaropatia (coronary artery disease, CAD) significativa, recentemente ospedalizzati per riacutizzazione dello scompenso cardiaco (Heart Failure, HF); tali pazienti sono stati randomizzati a uno dei due gruppi in trattamento: rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno (N=2 507) o corrispondente placebo (N=2 515), rispettivamente. La durata mediana del trattamento complessivo nello studio è stata di 504 giorni. I pazienti dovevano presentare HF sintomatica per almeno 3 mesi e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤ 40% entro un anno dall’ arruolamento. Al basale, la frazione di eiezione mediana era del 34% (IQR: 28%-38%) e il 53% dei soggetti presentava una classe NYHA III o IV.
L’analisi primaria per l’efficacia (composito di mortalità per qualsiasi causa, IM, o ictus) non ha dimostrato alcuna differenza, statisticamente significativa, tra il gruppo rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e il gruppo placebo con HR=0,94 (IC 95% 0,84 – 1,05), p=0,270. Relativamente all’incidenza di mortalità per tutte le cause non vi è stata alcuna differenza tra rivaroxaban e placebo nel numero di eventi (tasso di eventi per 100 anni-pazienti; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98%; IC 95% 0,87 – 1,10; p=0,743). Il tasso di eventi per IM per 100 anni-pazienti (rivaroxaban vs placebo) è stato 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; IC 95% 0,63 – 1,08; p=0,165) e per l’ictus il tasso degli eventi per 100 pazienti-anni è stato di 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; IC 95% 0,47 – 0,95; p=0,023). Il risultato principale in termini di sicurezza (composito di emorragia fatale o di sanguinamento in un’area critica con un potenziale di invalidità permanente), si è verificato in 18 (0,7%) pazienti del gruppo trattato con rivaroxaban 2,5mg due volte al giorno e in 23 (0,9%) pazienti del gruppo placebo, rispettivamente (HR=0,80; IC 95% 0,43 – 1,49; p=0,484). Si è verificato un aumento, statisticamente significativo, di sanguinamento maggiore secondo i criteri ISTH nel gruppo rivaroxaban rispetto al placebo (tasso dell’evento per 100 anni-paziente: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; IC 95% 1,18 – 2,39; p=0,003).
Nel sottogruppo dello studio COMPASS in pazienti con lieve e moderato scompenso cardiaco, gli effetti del trattamento erano simili a quelli dello studio sull’intera popolazione (vedere paragrafo CAD/PAD).
Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi aterotrombotici (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Uno studio crossover a dose singola e multipla ha valutato la farmacocinetica e la farmacodinamica di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg capsule rigide assunte due volte al giorno, rispetto a compresse singole di rivaroxaban da 2,5 mg assunte due volte al giorno e di acido acetilsalicilico da 100 mg assunte una volta al giorno in soggetti sani e in soggetti obesi (vedere paragrafo 5.1).
Lo studio ha dimostrato che la farmacocinetica della dose singola del componente rivaroxaban delle capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg è bioequivalente a quella di rivaroxaban somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico (ASA) come singoli medicinali. L’equivalenza PD tra le capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg e la singola compressa di acido acetilsalicilico somministrata in concomitanza con Rivaroxaban è presentata nel paragrafo 5.1.
Le seguenti informazioni riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi delle capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg.
Assorbimento
Rivaroxaban Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2 – 4 ore dopo l’assunzione. L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg è elevata (80 – 100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce sulla AUC o sulla C di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg possono max essere assunte con o senza cibo.
La farmacocinetica di rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30 % e il 40 %.
L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una riduzione del 29% e 56% di AUC e C in confronto alla compressa quando rivaroxaban granulato viene rilasciato max nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento di rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.
La biodisponibilità (AUC and C ) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come max compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico di rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban. Acido acetilsalicilico A seconda della formulazione galenica, l’acido acetilsalicilico viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale. La porzione acetilica residua dell’acido acetilsalicilico subisce una parziale scissione idrolitica durante il passaggio attraverso le mucose del tratto gastrointestinale. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte rispettivamente dopo 10-20 minuti (acido acetilsalicilico) e 0,3-2 ore (salicilato totale).
Distribuzione
Rivaroxaban Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92 %-95 %. La componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Acido acetilsalicilico Il legame proteico nel plasma umano è dipendente dalla concentrazione; sono stati riscontrati valori dal 49% a oltre il 70% (acido acetilsalicilico) e dal 66% al 98% (acido salicilico). L’acido salicilico può essere rilevato nel liquido cerebrospinale e nel liquido sinoviale dopo somministrazione orale di acido acetilsalicilico. L’acido salicilico attraversa la placenta e passa nel latte materno.
Biotrasformazione ed eliminazione
Rivaroxaban Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale, come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva. Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina-P) e Bcrp (breast cancer resistance protein). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 – 9 ore nei soggetti giovani e di 11
- 13 ore negli anziani.
Acido acetilsalicilico L’acido acetilsalicilico viene convertito nel suo metabolita principale, l’acido salicilico, prima, durante e dopo l’assorbimento. I metaboliti vengono escreti principalmente per via renale. Oltre all’acido salicilico, i principali metaboliti dell’acido acetilsalicilico sono il coniugato di glicina dell’acido salicilico (acido salicilurico), i glucuronidi eteri ed esteri dell’acido salicilico (glucuronide salicilfenolico e glucuronide salicilacetil) e l’acido gentisico prodotto dall’ossidazione dell’acido salicilico e del suo coniugato di glicina.
La cinetica di eliminazione dell’acido salicilico è ampiamente dose-dipendente, poiché la capacità di metabolizzazione dell’acido salicilico è limitata (l’emivita di eliminazione oscilla tra 2 e 30 ore). L’emivita di eliminazione dell’acido acetilsalicilico è di soli pochi minuti; l’emivita di eliminazione dell’acido salicilico è di 2 ore dopo una dose di 0,5 g di acido acetilsalicilico e di 4 ore dopo 1 g; aumenta a 20 ore dopo una singola dose di 5 g.
Popolazioni particolari
Genere Studi hanno dimostrato che non vi sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica e nella farmacodinamica del rivaroxaban tra pazienti di genere maschile e femminile.
Popolazione anziana I pazienti anziani hanno mostrato concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con valori medi di AUC circa 1,5 volte superiori, principalmente a causa della ridotta clearance totale (apparente) e renale sulla base dei risultati di uno studio condotto. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Categorie di peso I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25 %). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Differenze interetniche Sulla base dei risultati degli studi condotti, non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi per quanto riguarda la farmacocinetica e la farmacodinamica del rivaroxaban.
Compromissione epatica I risultati degli studi hanno dimostrato che i pazienti cirrotici con compromissione epatica lieve (classificati come Child Pugh A) hanno mostrato solo lievi variazioni nella farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché sovrapponibili al gruppo di controllo sano corrispondente. Nei pazienti cirrotici con compromissione epatica moderata (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è aumentata significativamente di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco libero è aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti hanno anche mostrato una ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, simile a quella dei pazienti con compromissione renale moderata. Non ci sono dati nei pazienti con compromissione epatica grave. L’inibizione dell’attività del fattore Xa è aumentata di un fattore di 2,6 nei pazienti con compromissione epatica moderata rispetto ai volontari sani; il prolungamento del PT è aumentato analogamente di un fattore di 2,1. I pazienti con compromissione epatica moderata sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente maggiore correlazione farmacocinetica/farmacodinamica tra concentrazione e PT. Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, inclusi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale Uno studio ha dimostrato che un aumento dell’esposizione a rivaroxaban è correlato a una riduzione della funzionalità renale, valutata tramite misurazioni della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. I corrispondenti aumenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa è aumentata rispettivamente di 1,5, 1,9 e 2,0 volte rispetto ai volontari sani; il prolungamento del PT è aumentato analogamente di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non ci sono dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4).
Dati farmacocinetici nei pazienti Nei pazienti con SCA trattati con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno per la prevenzione di eventi aterotrombotici, la concentrazione media geometrica (intervallo di previsione del 90%) 2-4 ore e circa 12 ore dopo la dose (che rappresenta approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dose) era rispettivamente di 47 (13-123) e 9,2 (4,4-18) mcg/L, come dimostrato da uno studio condotto.
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stata valutata in uno studio condotto dopo la somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 mcg/L). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia delle capsule rigide di RIVAROXABAN E ACIDO ACETILSALICILICO DOC 2,5 mg/50 mg non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni di età.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Studi con rivaroxaban su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. I dati provenienti da animali indicano che rivaroxaban viene secreto nel latte. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nei ratti, non sono stati osservati effetti con la somministrazione di rivaroxaban.
Il profilo tossicologico di sicurezza di rivaroxaban e acido acetilsalicilico è stato stabilito in esperimenti su animali e nell’uomo sulla base di un’ampia esperienza clinica. Non ci sono nuovi dati preclinici rilevanti che si aggiungano ai dati già presentati in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Lattosio Cellulosa microcristallina (E460) Sodio laurilsolfato Poloxamer Croscarmellosa sodica Magnesio stearato (E470b)
Involucro della capsula Biossido di titanio (E171) Acqua purificata Gelatina
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Blister in alluminio-OPA/alluminio/PVC:
18 mesi
Flaconi in HDPE:
2 anni Dopo la prima apertura del flacone: 2 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezioni unitarie contenenti 56 capsule rigide e confezioni multiple da 196 (4 confezioni da 49) capsule rigide in blister in Alluminio-OPA/Al/PVC. Flaconi in HDPE con essiccante e chiusura a prova di bambino in PP contenenti 56 capsule rigide.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
La capsula deve essere rimossa dalla tasca del blister con cautela, dopo aver strappato la pellicola di alluminio vicino al bordo della tasca sul lato inferiore del blister, come mostrato nelle immagini sottostanti.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
DOC Generici Srl Via Turati 40 20121 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
052629019 2,5 mg /50 mg capsule rigide – 56 capsule in AL-OPA/AL/PVC 052629021 2,5 mg /50 mg capsule rigide 196 (4X49) capsule in AL-OPA/AL/PVC 052629033 2,5 mg /50 mg capsule rigide 56 capsule in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
