Rivastigmina soluzione orale
Rivastigmina soluzione orale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rivastigmina soluzione orale: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Rivastigmina Sandoz 2 mg/ml soluzione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di soluzione contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 2 mg di rivastigmina. Eccipiente con effetto noto.
Ogni ml di soluzione contiene 1 mg di sodio benzoato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione orale.
Soluzione limpida di colore giallo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave. Trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer o della demenza associata alla malattia di Parkinson. La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida. La terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile un “caregiver” (colui che assiste abitualmente il paziente) che controlli regolarmente l’assunzione del medicinale da parte del paziente.
Posologia
La rivastigmina soluzione orale va somministrata due volte al giorno, a colazione e a cena. La quantità stabilita di soluzione deve essere prelevata dal contenitore utilizzando la siringa dosatrice per somministrazione orale fornita. La rivastigmina soluzione orale può essere assunta direttamente dalla siringa. La soluzione orale e le capsule di rivastigmina possono essere scambiate agli stessi dosaggi.
Dose iniziale
1,5 mg due volte al giorno.
Titolazione del dosaggio
La dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno. Se questa dose risulta ben tollerata per almeno due settimane di trattamento, potrà essere aumentata a 3 mg due volte al giorno. Successivi aumenti a 4,5 e poi a 6 mg due volte al giorno dovranno sempre basarsi sulla buona tollerabilità, per almeno due settimane, della dose in corso di somministrazione.
Se durante il trattamento compaiono reazioni avverse (es. nausea, vomito, dolore addominale, perdita dell’appetito), perdita di peso o peggioramento dei sintomi extrapiramidali (es. tremore) nei pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson, queste potrebbero rispondere alla sospensione di una o più dosi del medicinale. In caso di persistenza delle reazioni avverse la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedente ben tollerata, oppure può essere interrotto il trattamento.
Dose di mantenimento
La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato. La dose massima raccomandata è di 6 mg due volte al giorno.
Il trattamento di mantenimento può essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico. Pertanto il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, in particolare per i pazienti trattati con dosi inferiori a 3 mg due volte al giorno. Se dopo 3 mesi di terapia con la dose di mantenimento il peggioramento dei sintomi della demenza non viene influenzato positivamente, il trattamento deve essere interrotto. Anche nel caso in cui non sia più riscontrabile un effetto terapeutico, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
La risposta individuale alla rivastigmina non è prevedibile. Comunque maggiore effetto terapeutico è stato riscontrato nei pazienti con demenza di grado moderato con malattia di Parkinson. Alla stessa maniera un più ampio effetto è stato osservato nei pazienti con malattia di Parkinson con allucinazioni visive (vedere paragrafo 5.1).
Non è stato studiato l’effetto terapeutico in studi clinici controllati verso placebo della durata di oltre 6 mesi.
Reintroduzione della terapia
Se si interrompe il trattamento per tre giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno. La titolazione del dosaggio deve poi essere eseguita come descritto sopra.
Insufficienza renale e epatica
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con insufficienza renale o epatica lieve o moderata.
Tuttavia, a causa dell’aumentata esposizione al medicinale in questi pazienti la posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilità individuale, poiché i pazienti con insufficienza renale o epatica clinicamente significativa possono manifestare più reazioni avverse dose-dipendenti.
I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati; rivastigmina soluzione orale può comunque essere utilizzato in questa popolazione di pazienti purché siano attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di rivastigmina nella popolazione pediatrica nel trattamento della malattia di Alzheimer.
04.3 Controindicazioni
L’assunzione di questo medicinale è controindicata nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Precedenti episodi di reazioni al sito di applicazione verificatisi con rivastigmina cerotto, riconducibili a dermatite allergica da contatto (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta con le dosi più alte. Se si interrompe il trattamento per tre giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno per ridurre il rischio di reazioni avverse (es. vomito).
Con rivastigmina cerotto possono verificarsi reazioni cutanee al sito di applicazione, che solitamente sono di intensità leggera o moderata. Tali reazioni non sono di per sé indici di sensibilizzazione, tuttavia l’uso di rivastigmina cerotto può provocare dermatite allergica da contatto.
Si deve ipotizzare una dermatite allergica da contatto se le reazioni al sito di applicazione si espandono oltre le dimensioni del cerotto, se vi sono segni di una reazione locale più intensa (es. eritemi, edemi, papule, vescicole in aumento) e se i sintomi non migliorano in modo significativo entro 48 ore dalla rimozione del cerotto. In questi casi è necessario interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti in cui si verificano reazioni al sito di applicazione riconducibili a dermatite allergica da contatto dovuta a rivastigmina cerotto e che richiedono ancora il trattamento con rivastigmina devono passare alla somministrazione orale di rivastigmina solo dopo aver verificato la negatività al test allergologico e sotto stretto controllo medico. È possibile che alcuni pazienti sensibilizzati a rivastigmina in seguito all’esposizione a rivastigmina cerotto non siano in grado di assumerla in alcuna forma.
Dopo la commercializzazione sono stati segnalati rari casi di dermatite allergica (disseminata) indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, transdermica) di rivastigmina. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti e i “caregivers” (coloro che assistono abitualmente i pazienti) devono essere adeguatamente istruiti in merito.
Titolazione del dosaggio: subito dopo l’aumento della dose sono state osservate reazioni avverse (es. ipertensione e allucinazioni in pazienti con demenza di Alzheimer e peggioramento dei sintomi extrapiramidali, in particolare tremore, in pazienti con demenza associata a malattia di Parkinson).
Queste possono essere sensibili ad una riduzione della dose. In altri casi, la somministrazione di rivastigmina è stata interrotta (vedere paragrafo 4.8).
Disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea sono dose-dipendenti e si possono verificare in modo particolare all’inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni avverse si verificano più frequentemente nelle donne. I pazienti che mostrano segni o sintomi di disidratazione in seguito a vomito o diarrea prolungati possono essere trattati con fluidi endovena e con la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento, se riconosciuti e trattati tempestivamente. La disidratazione può essere associata ad eventi seri.
I pazienti con malattia di Alzheimer tendono a perdere peso. L’uso degli inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti. Durante la terapia il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.
Qualora si verificassero, in associazione al trattamento con rivastigmina, episodi di vomito di grado severo, si deve procedere con opportuni aggiustamenti della dose come raccomandato al paragrafo 4.2.
Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea
(vedere paragrafo 4.8). Tali episodi si sono verificati in particolare dopo incrementi del dosaggio di rivastigmina o dopo la somministrazione di alte dosi.
Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).
Rivastigmina può causare bradicardia che rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza di torsione di punta, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio. Si raccomanda cautela nei pazienti a maggior rischio di sviluppare torsione di punta; per esempio pazienti con insufficienza cardiaca scompensata, recente infarto miocardico, bradiaritmia, predisposizione all’ipokaliemia o all’ipomagnesiemia, oppure pazienti in terapia concomitante con medicinali noti per indurre prolungamento dell‘intervallo QT e/o torsione di punta (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
La rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni acide gastriche. È consigliabile particolare prudenza nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o in pazienti predisposti.
Gli inibitori delle colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con anamnesi positiva di asma o broncopneumopatia ostruttiva.
I colinomimetici possono causare o aggravare ostruzioni urinarie e crisi convulsiveSi raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a questo tipo di disturbi.
Uno degli eccipienti di Rivastigmina Sandoz soluzione orale è il sodio benzoato. L’acido benzoico è un lieve irritante per la pelle, gli occhi e le mucose.
L’impiego di rivastigmina in pazienti con grave demenza di Alzheimer o demenza associata alla malattia di Parkinson, in altri tipi di demenza, o in altri tipi di disturbi della memoria (es. declino cognitivo correlato all’età) non è stato oggetto di studio e pertanto si sconsiglia l’uso in queste popolazioni di pazienti.
Come altri colinomimetici, la rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali. Un peggioramento (comprendente bradicinesia, discinesia, andatura anormale) ed un’aumentata incidenza o gravità del tremore sono stati osservati in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi possono, in alcuni casi, portare alla sospensione di rivastigmina (es. interruzione causata dal tremore nell’1,7% dei pazienti con rivastigmina verso 0% in placebo). Si raccomanda il monitoraggio clinico per queste reazioni avverse.
Popolazioni particolari
I pazienti con insufficienza renale o epatica clinicamente significativa possono manifestare più reazioni avverse (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilità individuale. I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati. La rivastigmina può comunque essere utilizzato in questi pazienti ed è necessario un attento monitoraggio.
I pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg possono manifestare più reazioni avverse e possono essere più facilmente costretti ad interrompere il trattamento a causa di reazioni avverse.
Rivastigmina Sandoz contiene sale e sodio benzoato
Questo medicinale contiene 1 mg di sodio benzoato per ogni ml di soluzione orale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni ml di soluzione orale, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l’anestesia. Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici. Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.
Per i suoi effetti farmacodinamici e i possibili effetti additivi, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche. Rivastigmina potrebbe interferire con l’attività di medicinali anticolinergici (es. ossibutinina, tolterodina).
Effetti additivi che portano a bradicardia (che può determinare sincope) sono stati riportati con l’uso combinato di diversi betabloccanti (compreso atenololo) e rivastigmina. I betabloccanti cardiovascolari dovrebbero essere associati a un rischio maggiore, ma sono state ricevute anche segnalazioni relative a pazienti in trattamento con altri betabloccanti. Pertanto, si raccomanda cautela quando rivastigmina è utilizzata in combinazione con betabloccanti e anche con altri agenti bradicardizzanti (es. antiaritmici di classe III, antagonisti del canale del calcio, glicoside digitalico, pilocarpina).
Poiché la bradicardia costituisce un fattore di rischio per l’insorgenza di torsione di punta, quando rivastigmina viene associata a medicinali che possono provocare torsione di punta come antipsicotici quali alcune fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamidi (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, aloperidolo, droperidolo, cisapride, citalopram, difemanile, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, metadone, pentamidina e moxifloxacina, si deve prestare cautela e può anche essere richiesto il monitoraggio clinico (ECG).
In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina. L’aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione di rivastigmina. Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.
Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri medicinali, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalle butirrilcolinesterasi.
04.6 Gravidanza e allattamento
In animali gravidi, rivastigmina e/o i suoi metaboliti hanno attraversato la placenta. Non è noto se questo accada nell’uomo. Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. In studi peri- postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione. Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento
Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte. Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.
Fertilità
Non sono stati osservati effetti avversi di rivastigmina sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Non sono noti gli effetti di rivastigmina sulla fertilità dell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere l’abilità di usare macchinari. Inoltre la rivastigmina può indurre vertigini e sonnolenza, soprattutto all’inizio del trattamento o in concomitanza con l’aumento della dose. Di conseguenza, rivastigmina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse (ADR) segnalate più frequentemente sono di natura gastrointestinale e comprendono nausea (38%) e vomito (23%), soprattutto durante la fase di titolazione. Negli studi clinici le donne sono risultate più sensibili degli uomini alle reazioni gastrointestinali e alla perdita di peso.
Elenchi delle reazioni avverse
Le reazioni avverse in Tabella 1 e in Tabella 2 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per classe di frequenza. Le classi di frequenza sono definite utilizzando i seguenti parametri convenzionali: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, si riferiscono a pazienti con demenza di Alzheimer trattati con rivastigmina.
Tabella 1
Infezioni ed infestazioni Molto raro |
Infezioni urinarie |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Comune Non nota |
Anoressia Diminuzione dell’appetito Disidratazione |
Disturbi psichiatrici Comune Comune Comune Comune Non comune Non comune Molto raro Non nota |
Agitazione Confusione Ansia Incubi Insonnia Depressione Allucinazioni Aggressività, irrequietezza |
Patologie del sistema nervoso Molto comune Comune Comune Comune Non comune Raro Molto raro |
Capogiri Cefalea Sonnolenza Tremori Sincope Crisi convulsive Sintomi extrapiramidali (incluso un peggioramento della malattia di Parkinson). |
Patologie cardiache Raro Molto raro Non nota |
Angina pectoris Aritmia cardiaca (es. bradicardia, blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia) Sindrome del nodo del seno |
Patologie vascolari Molto raro |
Ipertensione |
Patologie gastrointestinali Molto comune Molto comune Molto comune Comune Raro Molto raro Molto raro Non nota |
Nausea Vomito Diarrea Dolore addominale e dispepsia Ulcera gastrica e duodenale Emorragia gastrointestinale Pancreatite Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedi paragrafo 4.4) |
Patologie epatobiliari Non comune Non nota |
Alterazione dei test di funzionalità epatica Epatite |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Raro Non nota |
Iperidrosi Rash cutaneo Prurito, dermatite allergica (disseminata) |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Comune Non comune |
Fatica ed astenia Malessere Cadute |
Esami diagnostici Comune |
Perdita di peso |
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con rivastigmina cerotti transdermici: delirio, piressia, diminuzione dell’appetito, incontinenza urinaria (comune), iperattività psicomotoria (non comune), eritemi, orticaria, vescicole, dermatite allergica (non nota).
La Tabella 2 mostra le reazioni avverse segnalate in studi clinici condotti pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson e trattati con rivastigmina capsule.
Tabella 2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Comune |
Diminuzione dell’appetito Disidratazione |
Disturbi psichiatrici Comune Comune Comune Comune Comune Non nota |
Insonnia Ansia Irrequietezza Allucinazioni visive Depressione Aggressività |
Patologie del sistema nervoso Molto comune Comune Comune Comune Comune Comune Comune Comune Comune Non comune |
Tremori Capogiri Sonnolenza Cefalea Malattia di Parkinson (peggioramento) Bradicinesia Discinesia Ipocinesia Rigidità a ruota dentata Distonia |
Patologie cardiache Comune Non comune Non comune Non nota |
Bradicardia Fibrillazione atriale Blocco atrioventricolare Sindrome del nodo del seno |
Patologie vascolari Comune Non comune |
Ipertensione Ipotensione |
Patologie gastrointestinali Molto comune Molto comune Comune Comune Comune |
Nausea Vomito Diarrea Dolore addominale e dispepsia Ipersecrezione salivare |
Patologie epatobiliari Non nota |
Epatite |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Non nota |
Iperidrosi Dermatite allergica (disseminata) |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Comune Comune Comune |
Cadute Fatica ed astenia Disturbi all’andatura Andatura parkinsoniana |
La seguente ulteriore reazione avversa è stata osservata durante uno studio condotto in pazienti con demenza associata al morbo di Parkinson trattati con rivastigmina cerotti transdermici: agitazione (comune).
Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson e trattati con rivastigmina, in cui si sono verificati eventi avversi predefiniti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani.
Tabella 3
Eventi avversi predefiniti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson |
Rivastigmina N (%) | Placebo N (%) |
Totale pazienti studiati Totale pazienti con eventi avversi predefiniti |
362 (100) 99 (27,3) |
179 (100) 28 (15,6) |
Tremore Cadute Malattia di Parkinson (peggioramento) |
37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) |
7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) |
Ipersecrezione salivare | 5 (1,4) | 0 |
Discinesia | 5 (1,4) | 1 (0,6) |
Parkinsonismo | 8 (2,2) | 1 (0,6) |
Ipocinesia | 1 (0,3) | 0 |
Disturbi del movimento | 1 (0,3) | 0 |
Bradicinesia | 9 (2,5) | 3 (1,7) |
Distonia | 3 (0,8) | 1 (0,6) |
Andatura anormale | 5 (1,4) | 0 |
Rigidità muscolare | 1 (0,3) | 0 |
Disturbi dell’equilibrio | 3 (0,8) | 2 (1,1) |
Rigidità muscolo-scheletrica | 3 (0,8) | 0 |
Irrigidimento | 1 (0,3) | 0 |
Disfunzioni motorie | 1 (0,3) | 0 |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina 24 ore dopo l’episodio di sovradosaggio.
È stata segnalata tossicità colinergica con sintomi muscarinici che si osservano in caso di moderato avvelenamento, come miosi, vampate di calore, disturbi digestivi inclusi dolore addominale, nausea, vomito e diarrea, bradicardia, broncospasmo e aumento delle secrezioni bronchiali, iperidrosi, minzione e/o defecazione involontarie, lacrimazione, ipotensione e ipersecrezione salivare.
Nei casi più gravi si possono sviluppare effetti nicotinici come debolezza muscolare, fascicolazioni, convulsioni e arresto respiratorio con possibile esito fatale.
Inoltre dopo la commercializzazione sono stati riportati episodi di capogiri, tremore, cefalea, sonnolenza, stato confusionale, ipertensione, allucinazioni e malessere.
Trattamento
Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 1 ora e la durata dell’inibizione dell’acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di non somministrare altre dosi di rivastigmina nelle successive 24 ore. Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l’uso di antiemetici. In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico.
Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina. Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg per via intravenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica. È sconsigliato l’uso di scopolamina come antidoto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, anticolinesterasici, codice ATC: N06DA03
La rivastigmina è un inibitore dell’acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l’inattivazione della acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri. La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer e alla malattia di Parkinson.
La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. Nei giovani volontari sani, una dose orale di 3 mg riduce l’attività dell’acetilcolinesterasi (AChE) a livello del liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione. L’attività dell’enzima ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell’effetto inibitorio massimo. Nei pazienti con malattia di tipo Alzheimer, l’inibizione dell’AChE a livello del liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrata due volte al giorno, che è stata la massima dose testata. In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina l’inibizione dell’attività della butirrilcolinesterasi a livello del liquido cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l’AChE.
Studi clinici nella demenza di Alzheimer
La valutazione dell’efficacia di rivastigmina è stata effettuata mediante l’uso di tre strumenti di valutazione indipendenti e dominio specifici, verificati ad intervalli regolari durante periodi di trattamento della durata di 6 mesi. Questi strumenti sono la ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, una valutazione della capacità cognitiva), la CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, una valutazione globale del paziente da parte del medico considerando quanto riportato anche dal “caregiver”), e la PDS (Progressive Deterioration Scale, una valutazione effettuata dal “caregiver” delle normali attività quotidiane quali l’igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di effettuare faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell’ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro, ecc.).
I pazienti studiati avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24.
I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa, emersi dall’analisi combinata di due degli studi, a dose flessibile, su tre studi pivotal multicentrici della durata di 26 settimane, condotti in pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di grado lieve o moderatamente grave sono indicati nella Tabella 4, riportata di seguito. In questi studi era stato definito a priori quale miglioramento rilevante dal punto di vista clinico un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, un miglioramento della CIBIC-Plus o un miglioramento di almeno il 10% della PDS.
Viene inoltre fornita, nella stessa tabella, una definizione a posteriori della risposta. La definizione secondaria della risposta richiedeva un miglioramento di 4 punti o più della ADAS-Cog, con nessun peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS. La dose media nei responder del gruppo 6-12 mg, corrispondente a questa definizione, era di 9,3 mg. È importante notare che le scale utilizzate in questa indicazione variano e il confronto diretto dei risultati per agenti terapeutici differenti non è valido.
Tabella 4
Pazienti con risposta clinicamente significativa (%) | ||||
Intent to Treat | Ultima osservazione effettuata | |||
Misurazione della risposta |
Rivastigmina 6-12 mg N=473 |
Placebo N=472 |
Rivastigmina 6-12 mg N=379 |
Placebo N=444 |
ADAS-Cog: miglioramento di almeno 4 punti | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
CIBIC-Plus:miglioramento | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
PDS: miglioramento di almeno il 10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
Miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog senza peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS |
10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson
L’efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata nella fase in doppio cieco di uno studio multicentrico, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane e nella sua estensione in aperto della durata di 24 settimane. I pazienti arruolati in questo studio avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24. La valutazione dell’efficacia è stata effettuata mediante l’uso di due scale indipendenti, valutate ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento della durata di 6 mesi, come riportato nella sottostante Tabella 5: la ADAS-Cog (una scala di valutazione della capacità cognitiva) e la valutazione generale ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabella 5
Demenza associata con la malattia di Parkinson |
ADAS-Cog Rivastigmina |
ADAS-Cog Placebo |
ADCS-CGIC Rivastigmina |
ADCS-CGIC Placebo |
ITT + popolazione RDO | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
Media Basale ± DS | 23,8 ± 10,2 | 24,3 ± 10,5 | n/a | n/a |
Variazione media alla | ||||
24ma settimana ± DS | 2,1 ± 8,2 | -0,7 ± 7,5 | 3,8 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
Differenza a terapia | ||||
accomodata | 2,881 | n/a | ||
P rispetto a placebo | <0,001¹ | 0,007² | ||
ITT – popolazione | (n=287) | (n=154) | (n=289) | (n=158) |
LOCF | ||||
Media Basale ± DS | 24,0 ± 10,3 | 24,5 ± 10,6 | n/a | n/a |
Variazione media alla | ||||
24ma settimana ± DS | 2,5 ± 8,4 | -0,8 ± 7,5 | 3,7 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 |
Differenza a terapia accomodata P rispetto a placebo |
3,54¹ <0,0011 |
n/a <0,0012 |
1 In base all’ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell’ADAS-Cog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento.
2 Valori medi presentati per comodità, analisi per categorie eseguita con test di van Elteren ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward Sebbene l’effetto del trattamento sia stato dimostrato nella totalità della popolazione studiata, i dati suggeriscono che un effetto più ampio relativo al placebo è stato visto nel sottogruppo di pazienti con demenza di grado moderato associata alla malattia di Parkinson. Allo stesso modo è stato osservato un effetto più importante del trattamento in quei pazienti con allucinazioni visive (vedere Tabella 6).
Tabella 6
Demenza associata con la malattia di Parkinson |
ADAS-Cog Rivastigmina |
ADAS-Cog Placebo |
ADAS-Cog Rivastigmina |
ADAS-Cog Placebo |
Pazienti con allucinazioni visive | Pazienti senza allucinazioni visive | |||
ITT + popolazione | (n=107) | (n=60) | (n=220) | (n=101) |
RDO | ||||
Media Basale ± DS | 25,4 ± 9,9 | 27,4 ± 10,4 | 23,1 ± 10,4 | 22,5 ± 10,1 |
Variazione media alla | ||||
24ma settimana ± DS | 1,0 ± 9,2 | -2,1 ± 8,3 | 2,6 ± 7,6 | 0,1 ± 6,9 |
Differenza a terapia accomodata P rispetto a placebo |
4,27¹ 0,002¹ |
2,09¹ 0,015¹ |
Demenza associata con la malattia di Parkinson |
ADAS-Cog Rivastigmina |
ADAS-Cog Placebo |
ADAS-Cog Rivastigmina |
ADAS-Cog Placebo |
Pazienti con demenza di grado moderato (MMSE 10-17) |
Pazienti con demenza di grado lieve (MMSE 18-24) |
|||
ITT – popolazione | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
RDO | ||||
Media Basale ± DS | 32,6 ± 10,4 | 33,7 ± 10,3 | 20,6 ± 7,9 | 20,7 ± 7,9 |
Variazione media alla | ||||
24ma settimana ± DS | 2,6 ± 9,4 | -1,8 ± 7,2 | 1,9 ± 7,7 | -0,2 ± 7,5 |
Differenza a terapia accomodata P rispetto a placebo |
4,73¹ 0,0021 |
2,14¹ 0,010¹ |
1 In base all’ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell’ADAS- Cog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento.
ITT: Intent-To-Treat: RDO: Retrieved Drop Outs
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivastigmina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della demenza di Alzheimer e per il trattamento della demenza in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La rivastigmina viene assorbita in modo rapido e completo. Il picco delle concentrazioni nel plasma viene raggiunto entro 1 ora circa. Come conseguenza dell’interazione tra la rivastigmina ed il suo enzima bersaglio, l’aumento della biodisponibilità è circa 1,5 volte superiore rispetto a quello atteso con l’aumento della dose. Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta del 36% 13% circa. L’assunzione di rivastigmina soluzione orale con il cibo ritarda l’assorbimento (tmax) di 74’, riduce i valori di Cmax del 43% ed aumenta l’AUC di circa il 9%.
Distribuzione
Circa il 40% di rivastigmina si lega alle proteine plasmatiche. Attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.
Biotrasformazione
La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi. In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell’acetilcolinesterasi (<10%).
In base agli studi in vitro, non sono previste interazioni farmacocinetiche con i medicinali metabolizzati dai seguenti isoenzimi citrocromici: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. In base agli studi sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina. Dopo somministrazione intravenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione intravenosa di 2,7 mg.
Eliminazione
Non è stata rilevata la rivastigmina immodificata nell’urina; l’escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione. Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l’eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore. Meno dell’1% della dose somministrata viene escreto nelle feci. Non si evidenzia alcun accumulo di rivastigmina o del metabolita decarbamilato in pazienti con malattia di tipo Alzheimer.
Un’analisi di farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che l’uso di nicotina aumenta la clearance orale di rivastigmina del 23% in pazienti con malattia di Alzheimer (n=75 fumatori e 549 non fumatori) dopo somministrazione orale di rivastigmina capsule a dosi fino a 12 mg/die.
Popolazione anziana
Sebbene la biodisponibilità della rivastigmina sia maggiore nei soggetti anziani rispetto a volontari sani giovani, gli studi condotti su pazienti Alzheimer di età compresa fra 50 e 92 anni non hanno segnalato nessuna modifica della biodisponibilità con l’età.
Compromissione della funzionalità epatica
I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono rispettivamente del 60% circa e più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.
I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte superiori nei soggetti con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani: tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con insufficienza renale grave non sono modificati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti, topi e cani hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’eccessiva azione farmacologica. Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio. A causa della sensibilità dei modelli animali usati non sono stati raggiunti margini di sicurezza relativi all’esposizione nell’uomo.
La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani alla dose di 104 volte la massima dose somministrata in clinica. Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo. Anche il principale metabolita NAP226-90 non ha mostrato potenziale genotossico.
Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi in topi, ratti alla dose massima tolleratasebbene l’esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore rispetto all’esposizione nell’uomoSe rapportata alla superficie corporea, l’esposizione alla rivastigmina ed ai suoi metaboliti è risultata approssimativamente equivalente alla dose massima giornaliera consigliata nell’uomo di 12 mg; tuttavia, in confronto alla dose massima nell’uomo, nell’animale è stato raggiunto un valore multiplo di circa 6 volte.
Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte. Studi per via orale in ratti e conigli gravidi non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina. Negli studi in cui rivastigmina è stata somministrata per via orale a ratti maschi e femmine, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva sia nei genitori che nella prole.
In uno studio condotto nel coniglio rivastigmina è stata identificata potenzialmente in grado di provocare una lieve irritazione di occhi/mucose.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio benzoato Acido citrico Sodio citrato Chinolina gialla solubile in acqua (E104) Acqua depurata
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni Rivastigmina Sandoz soluzione orale va usato entro 1 mese dall’apertura del flacone.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Non refrigerare o congelare. Conservare in posizione verticale.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Bottiglia di vetro ambrato di tipo III, con copertura di sicurezza a prova di bambino e tubicino di pescaggio collegato al tappo di chiusura del flacone inserito nel collo della bottiglia. Bottiglia da 50 ml o 120 ml. Nella confezione della soluzione orale è presente una siringa dosatrice per somministrazione orale contenuta in un tubo di plastica.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La quantità stabilita di soluzione deve essere prelevata dalla bottiglia utilizzando la siringa dosatrice per somministrazione orale fornita.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austria
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/09/599/017 EU/1/09/599/018
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 11/12/2009 Data del primo rinnovo: 11/07/2014
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 17/11/2023