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Zeldox Iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zeldox Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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ZELDOX 20 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene ziprasidone mesilato corrispondente a 20 mg di ziprasidone. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile contiene 20 mg di ziprasidone.

Eccipienti con effetti noti: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (20 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente senza sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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e Solvente per soluzione iniettabile. Polvere bianca-biancastra.

Solvente chiaro incolore.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ziprasidone polvere e solvente per soluzione iniettabile è indicato per il controllo rapido dell’agitazione in pazienti affetti da schizofrenia, quando la terapia orale non è adeguata, per un trattamento della durata massima di 3 giorni consecutivi.

Non appena clinicamente adeguato, il trattamento con ziprasidone polvere e solvente per soluzione iniettabile deve essere interrotto e si dovrà avviare il trattamento con ziprasidone orale.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Per esclusivo uso intramuscolare.

La somministrazione endovenosa deve essere evitata.

Il trattamento con la formulazione intramuscolare deve essere utilizzato solo nei pazienti per i quali il trattamento con una formulazione orale non è ritenuto adeguato.

Adulti

La dose raccomandata è di 10 mg da somministrare al bisogno fino alla dose massima di 40 mg/die. Dosi di 10 mg possono essere somministrate ogni 2 ore. Alcuni pazienti possono avere bisogno di una dose iniziale di 20 mg, che può essere seguita da un’ulteriore dose di 10 mg dopo 4 ore. Successivamente, potranno essere somministrate dosi da 10 mg ogni 2 ore fino ad un massimo di 40 mg/die. La somministrazione intramuscolare di ziprasidone per più di 3 giorni consecutivi non è stata studiata.

Quando è indicata una terapia a lungo termine, appena possibile le capsule di ziprasidone cloridrato, fino ad un massimo di 80 mg due volte al giorno, dovranno sostituire la somministrazione intramuscolare.

Anziani

L’esperienza clinica con il trattamento per via intramuscolare nei pazienti anziani (> 65 anni) è limitata. Il trattamento intramuscolare non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4.).

Pazienti con compromissione renale

Ziprasidone intramuscolare deve essere impiegato con cautela nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, devono essere presi in considerazione dosi più basse (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Prolungamento accertato dell’intervallo QT. Sindrome congenita del QT lungo. Recente infarto acuto del miocardio. Scompenso cardiaco. Aritmie trattate con medicinali antiaritmici di classe IA e III.

Trattamento concomitante con medicinali che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di Classe IA e III, arsenico triossido, alofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tioridazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo o cisapride (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Intervallo QT

Ziprasidone causa un prolungamento lieve-moderato dell’intervallo QT correlato alla dose (vedere paragrafì

4.8 e 5.1). Ziprasidone non deve essere somministrato insieme ai medicinali che notoriamente causano un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). Si consiglia cautela in pazienti con bradicardia significativa. Gli squilibri elettrolitici, come ipopotassiemia e ipomagnesiemia, aumentano il rischio di aritmie maligne e quindi devono essere corretti prima di avviare il trattamento con ziprasidone. Prima di iniziare il trattamento con ziprasidone in pazienti con malattie cardiache stabili si raccomanda di effettuare un controllo ECG.

Se si verificano sintomi cardiaci come palpitazioni, vertigini, sincope o convulsioni, si deve prendere in considerazione la possibilità di un’aritmia cardiaca maligna e deve essere effettuata una valutazione cardiaca, incluso un ECG. Se l’intervallo QTc è > 500 msec, allora si raccomanda di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari episodi di torsione di punta in pazienti con molteplici fattori di rischio confondenti che assumevano ziprasidone.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ziprasidone per via intramuscolare non sono state valutate nei pazienti pediatrici e negli adolescenti.

Anziani (età >65 anni)

I pazienti anziani non sono stati inclusi negli studi clinici in numero sufficiente. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sulla posologia da utilizzare e in questi pazienti il trattamento intramuscolare non è raccomandato.

Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN)

La Sindrome Maligna da Neurolettici è una sindrome rara ma potenzialmente fatale che è stata segnalata in associazione ai medicinali antipsicotici, incluso ziprasidone. Il trattamento della Sindrome Maligna da Neurolettici deve includere la sospensione immediata di tutti i medicinali antipsicotici.

Reazioni avverse cutanee gravi

Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS Drug Reaction with Eosynophilia and Systemic Symptoms) associate all’esposizione a ziprasidone. La sindrome DRESS consiste nella combinazione di tre o più dei seguenti sintomi: reazione cutanea (ad esempio, rash cutaneo o dermatite esfoliativa), eosinofilia, febbre, linfoadenopatia e una o più complicazioni sistemiche, come epatite, nefrite, polmonite, miocardite e pericardite.

Sono state segnalate altre reazioni avverse cutanee gravi associate all’esposizione a ziprasidone, come la sindrome Stevens-Johnson.

Le reazioni avverse cutanee gravi sono talvolta fatali. Interrompere l’uso di ziprasidone se si verificano reazioni avverse cutanee gravi.

Malattie cardiovascolari

I pazienti con malattie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici in numero sufficiente. Pertanto, la sicurezza d’uso di ziprasidone intramuscolare in questi pazienti non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.3).

Pressione sanguigna

Capogiri, tachicardia ed ipotensione posturale non sono insoliti nei pazienti trattati con ziprasidone intramuscolare. Sono stati segnalati anche casi singoli di ipertensione. Si dovrà quindi prestare attenzione, soprattutto nei pazienti ambulatoriali.

Discinesia tardiva

Dopo trattamento a lungo termine ziprasidone può potenzialmente causare discinesia tardiva e altre sindromi extrapiramidali tardive. Se compaiono segni o sintomi di discinesia tardiva deve essere considerata una riduzione del dosaggio o una interruzione del trattamento con ziprasidone.

Convulsioni

Si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti con anamnesi di convulsioni.

Compromissione della funzionalità epatica

L’esperienza sui pazienti con grave insufficienza epatica è limitata e pertanto ziprasidone deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti affetti da demenza

Negli studi clinici randomizzati controllati verso placebo in pazienti affetti da demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. Il meccanismo di questo aumento di rischio non è noto. Un aumento di rischio non può essere escluso per altri farmaci antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Zeldox deve essere usato con cautela in pazienti che presentano fattori di rischio per l’ictus.

Aumento della mortalità in pazienti anziani affetti da demenza

I dati ottenuti da due grandi studi osservazionali hanno evidenziato un piccolo aumento del rischio di decesso negli anziani affetti da demenza in trattamento con antipsicotici rispetto a pazienti non trattati.

Non vi sono dati sufficienti per dare una stima esatta della grandezza precisa di tale rischio e la causa dell’aumento del rischio non è nota.

Zeldox non è autorizzato per il trattamento dei pazienti anziani con disturbi del comportamento correlati a demenza.

Tromboembolismo venoso

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV).

Prima e durante il trattamento con ziprasidone devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio di TEV e devono essere adottate misure di prevenzione poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso sviluppano fattori di rischio di tromboembolismo venoso,

Priapismo

Con l’uso di farmaci antipsicotici, compreso ziprasidone, sono stati riportati casi di priapismo. Questa reazione avversa, come con altri farmaci antipsicotici, non è sembrata essere dose-dipendente e non è risultata correlata alla durata del trattamento.

Report di mortalità post commercializzazione:

Come con altri antipsicotici intramuscolari, sono stati riportati casi fatali con l’uso di ziprasidone intramuscolare in pazienti con fattori di rischio confondenti multipli. Ziprasidone intramuscolare deve essere utilizzato con cautela sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra ziprasidone ed altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non può essere escluso un effetto additivo di ziprasidone e questi medicinali; pertanto, ziprasidone non deve essere somministrato in associazione ai farmaci che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di Classe IA e III, arsenico triossido, alofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tioridazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3).

Medicinali che agiscono sul SNC/Alcol

A causa degli effetti primari di ziprasidone, si deve fare attenzione quando il farmaco viene assunto insieme ad altri medicinali ad azione centrale ed agli alcolici.

Effetti di ziprasidone su altri medicinali

Tutti gli studi di interazione sono stati condotti con ziprasidone orale.

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Uno studio in vivo con destrometorfano non ha evidenziato una marcata inibizione del CYP2D6 in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche inferiori del 50% a quelle ottenute con la somministrazione di ziprasidone 40 mg due volte al giorno. I dati in vitro indicano che ziprasidone può essere un moderato inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4. Tuttavia è improbabile che ziprasidone possa modificare in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati da queste isoforme del citocromo P450.

Contraccettivi orali – La somministrazione di ziprasidone non ha comportato alterazioni significative della farmacocinetica dei componenti degli estrogeni (etinilestradiolo, un substrato del CYP3A4) o del progesterone.

Litio – La somministrazione concomitante di ziprasidone e litio non ha causato alterazioni della farmacocinetica del litio.

Effetti di altri medicinali su ziprasidone

Il ketoconazolo (400 mg/die), inibitore del CYP3A4, ha aumentato le concentrazioni sieriche di ziprasidone in misura < 40%. Le concentrazioni sieriche di S-metil-diidroziprasidone e ziprasidone sulfossido, in corrispondenza del Tmax previsto di ziprasidone, sono aumentate rispettivamente del 55% e dell’8%. Non è stato osservato un ulteriore prolungamento dell’intervallo QTc. È improbabile che le alterazioni farmacocinetiche dovute alla somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 possano avere un’importanza clinica e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose.

La terapia con carbamazepina (200 mg b.i.d. per 21 giorni) ha causato una riduzione di circa il 35% nell’esposizione a ziprasidone.

Antiacidi – La somministrazione di dosi multiple di antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di cimetidina non ha alterato in maniera clinicamente significativa la farmacocinetica di ziprasidone a stomaco pieno.

Medicinali Serotoninergici

In casi isolati sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica associati dal punto di vista temporale all’uso terapeutico di ziprasidone in combinazione con medicinali serotoninergici come gli SSRI (vedere paragrafo 4.8). La sindrome serotoninergica può essere caratterizzata da: confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperreflessia, mioclono e diarrea.

Legame proteico

Ziprasidone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche. Il legame di ziprasidone alle proteine plasmatiche in vitro non è risultato alterato da warfarin o propranololo, due farmaci altamente legati alle proteine, né ziprasidone ha alterato il legame di questi farmaci nel plasma umano. Pertanto, la potenziale interazione di spiazzamento tra farmaci con ziprasidone è improbabile.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gli studi sulla tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti avversi a carico del processo riproduttivo ai dosaggi associati a tossicità materna e/o sedazione. Non sono stati riscontrati segni di teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi sulle donne in gravidanza. Pertanto, si deve consigliare alle donne in età fertile in trattamento con ziprasidone di fare uso di un adeguato metodo contraccettivo. Poiché l’esperienza clinica è limitata, si raccomanda di non somministrare ziprasidone durante la gravidanza a meno che i benefici previsti per la madre giustifichino i potenziali rischi per il feto.

Effetti di classe degli antipsicotici

I neonati esposti agli antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio o disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati dovrebbero essere attentamente monitorati.

Allattamento

Non è noto se ziprasidone venga escreto nel latte materno. Pertanto, le pazienti in trattamento con ziprasidone non dovranno allattare. Se il trattamento è necessario, l’allattamento dovrà essere sospeso.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La somministrazione di ziprasidone può causare sonnolenza e può influenzare la capacità di guidare e di usare macchinari. I pazienti che abitualmente guidano veicoli o utilizzano macchinari devono essere adeguatamente informati.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Ziprasidone intramuscolare

Nella tabella sottostante sono riportati gli eventi avversi per i quali è stata stabilita una correlazione possibile, probabile o sconosciuta con ziprasidone nel corso di studi clinici di fase 2/3. Le reazioni avverse più comuni sono state nausea, sedazione, capogiri, dolore nel sito di iniezione, cefalea e sonnolenza.

Tutte le reazioni avverse sono elencate per classe e frequenza: (molto comune ≥1/10); comune (≥1/100

<1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, < 1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (frequenza non valutabile dai dati disponibili).

Le reazioni avverse elencate di seguito possono anche essere associate alla malattia di base e/o all’impiego di medicinali concomitanti.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune
≥ 1/10
Comune
≥ 1/100, < 1/10
Non comune
≥ 1/1.000,
< 1/100
Raro
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Frequenza non nota
(la frequenza non può essere definita sulla base
dei dati disponibili)
Disturbi del
sistema immunitario
Reazione
anafilattica, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici Agitazione, insonnia Mania, disturbo psicotico, comportamento
antisociale, tic
Ipomania
Patologie del sistema nervoso Distonia, disturbi extrapiramidali, acatisia, tremori, sonnolenza, cefalea, capogiri,
sedazione
Sincope, discinesia, parkinsonismo, rigidità a ruota dentata, disartria, disprassia, capogiro posturale Sindrome maligna da neurolettici, sindrome serotoninergica, flaccidità del volto, discinesia
tardiva
Patologie
dell’orecchio e del labirinto
Vertigini
Patologie
cardiache
Tachicardia Bradicardia Torsione di
punta
Patologie vascolari Ipertensione, ipotensione Ipotensione ortostatica,
arrossamento
Embolia venosa
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Laringospasmo
Patologie gastrointestinali Vomito, nausea, costipazione, bocca secca Diarrea, feci molli Disfagia
Classificazione per sistemi e organi Molto comune
≥ 1/10
Comune
≥ 1/100, < 1/10
Non comune
≥ 1/1.000,
< 1/100
Raro
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Frequenza non nota
(la frequenza non può essere definita sulla base
dei dati disponibili)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi, eruzione cutanea Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS),
angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Rigidità muscolare
Patologie renali e urinarie Disuria, incontinenza
urinaria
Enuresi
Condizioni di gravidanza, puerperio e
perinatali
Sindrome da astinenza da farmaco
neonatale
Patologie dell’apparato
riproduttivo e della mammella
Priapismo Galattorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazion e
Astenia, dolore in sede di iniezione, bruciore in sede di iniezione, affaticamento Sindrome da astinenza da farmaco, sindrome simil- influenzale, fastidio in sede di iniezione,
irritazione in sede di iniezione
Esami
diagnostici
Diminuzione della
pressione arteriosa, aumento degli enzimi epatici

Gli eventi avversi cardiovascolari più comuni segnalati con ziprasidone intramuscolare nel corso degli studi clinici con dosi fisse sono stati: capogiri (10 mg – 11%, 20 mg – 12%), tachicardia (10 mg – 4%, 20 mg –

4%) e capogiri posturali (10 mg – 2%, 20 mg – 2%), ipotensione ortostatica (20 mg – 5%) e ipotensione (10

mg – 2%).

Nel corso degli studi clinici registrativi con ziprasidone intramuscolare somministrato a dosi fisse sono stati riportati casi di aumento della pressione e di ipertensione nel 2,2% dei pazienti trattati con 10 mg e un aumento della pressione è stato osservato nel 2,8% dei pazienti trattati con 20 mg.

Negli studi clinici a breve termine e a lungo termine con ziprasidone sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza dei casi di convulsioni tonico-cloniche e di ipotensione è stata non comune e questi eventi si sono verificati in meno dell’1% dei pazienti trattati con ziprasidone.

Ziprasidone causa un prolungamento lieve-moderato e dose correlato dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici sulla schizofrenia è stato osservato un incremento di 30-60 msec nel 12,3% (976/7941) dei tracciati ECG relativi ai pazienti in trattamento con ziprasidone e nel 7,5% (73/975) dei tracciati ECG dei pazienti in trattamento con placebo. Un prolungamento >60 msec è stato osservato nell’1,6% (128/7941) e nell’1,2% (12/975) dei tracciati dei pazienti trattati rispettivamente con ziprasidone e

placebo. L’incidenza del prolungamento dell’intervallo QTc > 500 msec si è verificato in 3 pazienti su un totale di 3266 pazienti (0,1%) trattati con ziprasidone e in 1 paziente su un totale di 538 pazienti (0,2%) in trattamento con placebo. Dati sovrapponibili sono stati osservati negli studi clinici sulla mania bipolare.

Nel corso degli studi clinici sulla schizofrenia sulla terapia di mantenimento a lungo termine, i livelli di prolattina nei pazienti in trattamento con ziprasidone sono talvolta aumentati, ma nella maggior parte dei casi si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Inoltre, le possibili manifestazioni cliniche (p.es. ginecomastia e ingrossamento del seno) si sono verificate solo raramente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza con casi di sovradosaggio di ziprasidone è limitata. L’assunzione della massima dose singola accertata di ziprasidone orale è pari a 12.800 mg. In questo caso, sono stati segnalati sintomi extrapiramidali ed un intervallo QTc di 446 msec (senza conseguenze a livello cardiaco). In generale, i sintomi segnalati con maggiore frequenza a seguito di sovradosaggio sono sintomi extrapiramidali, sonnolenza, tremore ed ansia.

La possibilità di ottundimento, convulsioni o reazione distonica del capo e del collo in seguito a sovradosaggio può comportare un rischio di aspirazione con l’emesi indotta. Il monitoraggio cardiovascolare deve iniziare immediatamente ed includere il monitoraggio elettrocardiografico continuo per poter rilevare le eventuali aritmie. Non è disponibile un antidoto specifico per ziprasidone.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici, derivati indolici, Codice ATC N05AE04

Ziprasidone possiede un’elevata affinità per i recettori dopaminergici di tipo 2 (D2) ed un’affinità notevolmente maggiore per i recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A). Con la tomografia ad emissione di positroni (PET), 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 40 mg, è stato rilevato un blocco dei recettori maggiore dell’80% per i recettori serotoninergici di tipo 2A e superiore al 50% per i recettori dopaminergici di tipo D2. Ziprasidone interagisce anche con i recettori serotoninergici 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A e la sua affinità per questi siti è uguale o maggiore a quella per i recettori D2. Ziprasidone possiede un’affinità moderata per i trasportatori neuronali di serotonina e noradrenalina e per i recettori istaminici H 1 ed adrenergici 

1. Ziprasidone presenta un’affinità trascurabile per i recettori muscarinici M1.

È stato dimostrato che ziprasidone è un antagonista dei recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A) e di quelli dopaminergici di tipo 2 (D2). Si pensa che l’attività antipsicotica sia in parte mediata da questa combinazione di attività antagoniste. Ziprasidone possiede anche una forte attività antagonista nei confronti dei recettori 5HT2C e 5HT1D, una forte attività agonista per il recettore 5HT1A ed inibisce il reuptake neuronale di noradrenalina e serotonina.

Ulteriori informazioni sugli studi clinici

Gli studi clinici hanno dimostrato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione intramuscolare di ziprasidone e del proseguimento della terapia per via orale.

Risultati di uno studio di sicurezza post-marketing

Per determinare se l’effetto di ziprasidone sull’intervallo QTc sia associato ad un aumento del rischio di mortalità non correlata al suicidio è stato condotto uno studio randomizzato post-registrativo su 18.239 pazienti affetti da schizofrenia con un follow-up osservazionale di 1 anno. In questo studio, condotto in condizioni di normale pratica clinica, non sono state rilevate differenze nel tasso di mortalità complessiva non correlata al suicidio tra i pazienti in trattamento con ziprasidone e quelli trattati con olanzapina (end- point primario). Inoltre, lo studio non ha evidenziato differenze negli end-point secondari rappresentati dalla mortalità per tutte le cause, mortalità correlata al suicidio e mortalità dovuta a morte improvvisa; tuttavia nel gruppo in trattamento con ziprasidone è stata riscontrata un’incidenza di mortalità cardiovascolare non statisticamente superiore. Nel gruppo in trattamento con ziprasidone è stata osservata anche un’incidenza superiore statisticamente significativa delle ospedalizzazioni per tutte le cause, principalmente correlata alla differenza nel numero di ricoveri psichiatrici.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La biodisponibilità di ziprasidone somministrato per via intramuscolare è del 100%. Dopo somministrazione intramuscolare di dosi singole, le concentrazioni di picco sierico si raggiungono generalmente entro circa 30- 60 minuti dalla somministrazione. L’esposizione al farmaco aumenta in modo proporzionale alla dose e dopo 3 giorni di somministrazione intramuscolare si osserva un accumulo minimo del farmaco.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 1,1 l/kg. Ziprasidone si lega alle proteine plasmatiche sieriche per oltre il 99%.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita media terminale al terzo giorno di trattamento varia da 8 a 10 ore.

L’emivita media terminale di ziprasidone dopo somministrazione endovenosa è di 6 ore. La clearance media di ziprasidone somministrato per via endovenosa è di 5 ml/min/kg. Circa il 20% della dose viene escreta nelle urine e circa il 66% viene eliminato nelle feci.

Ziprasidone viene ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale e solo una piccola percentuale viene escreta nelle urine (<1%) o nelle feci (<4%) sotto forma di farmaco immodificato. Ziprasidone viene eliminato principalmente attraverso tre ipotizzate vie metaboliche che portano alla formazione di quattro principali metaboliti in circolo: benzisotiazol-piperazina (BITP) sulfossido, BITP sulfone, ziprasidone sulfossido e S-metil-diidroziprasidone. Ziprasidone immodificato rappresenta circa il 44% della concentrazione sierica totale correlata al farmaco.

Ziprasidone viene metabolizzato principalmente attraverso due vie: mediante riduzione e metilazione con formazione di S-metil-diidroziprasidone, che rappresenta circa i due terzi del metabolismo, e mediante metabolismo ossidativo per il restante terzo. Gli studi in vitro che utilizzano frazioni subcellulari epatiche umane indicano che l’S-metil-diidroziprasidone viene generato in due fasi. Questi studi indicano che la prima tappa è mediata principalmente dalla riduzione chimica del glutatione e dalla riduzione enzimatica da parte dell’aldeide ossidasi. La seconda tappa è la metilazione mediata dalla tiolo metiltransferasi. Gli studi in vitro suggeriscono che il CYP3A4 è il principale citocromo P450 che catalizza il metabolismo ossidativo di ziprasidone , con un potenziale minore contributo del CYP1A2.

Quando testati in vitro, ziprasidone e i metaboliti S-metil-diidroziprasidone e ziprasidone sulfossido presentano alcune proprietà in comune che possono portare ad ipotizzare un prolungamento dell’intervallo QTc.

Il metabolita S-metil-diidroziprasidone viene eliminato principalmente nelle feci, presumibilmente attraverso l’escrezione biliare, con un contributo minimo del metabolismo catalizzato dal CYP3A4. Lo ziprasidone sulfossido viene eliminato attraverso l’escrezione renale e dal metabolismo secondario catalizzato dal CYP3A4.

Popolazioni particolari di pazienti

Lo screening farmacocinetico dei pazienti trattati con ziprasidone orale non ha rilevato alcuna differenza farmacocinetica significativa tra fumatori e non fumatori.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di ziprasidone orale tra soggetti di diversa età o sesso.

In accordo al fatto che la clearance renale contribuisce in maniera esigua alla clearance totale, non è stato osservato un aumento dell’esposizione a ziprasidone quando somministrato in soggetti con diversi gradi di funzionalità renale. L’esposizione in soggetti con compromissione lieve (clearance della creatinina 30-60 ml/min), moderata (clearance della creatinina 10-29 ml/min) e grave (tale da richiedere l’emodialisi) è stata pari al 146 %, 87 % e 75 % di quella rilevata in soggetti sani (clearance della creatinina > 70 ml/min) a seguito di somministrazione orale di 20 mg BID per sette giorni. Non è noto se le concentrazioni sieriche dei metaboliti aumentino in questi pazienti.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve-moderata (Punteggio Child-Pugh A o B) causata da cirrosi, è stato riscontrato un incremento del 30% delle concentrazioni sieriche dopo somministrazione orale ed un prolungamento di circa 2 ore dell’emivita terminale rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani. Non si conosce l’effetto della malattia epatica sulle concentrazioni sieriche dei metaboliti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici di sicurezza su ziprasidone orale non hanno messo in evidenza particolari rischi per l’uomo come dimostrato dagli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale carcinogeno. Negli studi sulla riproduzione condotti su ratti e conigli, la somministrazione di ziprasidone non ha mostrato evidenze di teratogenicità. Gli eventi avversi a carico della fertilità e la riduzione del peso corporeo dei piccoli sono stati osservati con dosi che causano tossicità materna, come ad esempio una riduzione dell’aumento di peso. L’aumento della mortalità perinatale e la riduzione dello sviluppo funzionale della prole si sono verificati in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche materne ritenute simili per estrapolazione alle massime concentrazioni raggiunte nell’uomo con l’impiego di dosi terapeutiche.

Negli studi condotti con la somministrazione di ziprasidone per via parenterale non sono stati rilevati eventi avversi rilevanti per l’uso clinico del prodotto.

In uno studio di teratogenesi sul coniglio, condotto per valutare l’impiego dell’eccipiente sulfobutil etere beta-ciclodestrina sodica (SBECD), sono state rilevate alcune alterazioni a carico dello scheletro, ma non sono state osservate malformazioni.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polvere: Sulfobutil etere beta-ciclodestrina sodica. Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.

 

06.2 Incompatibilità

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Questo farmaco non deve essere mischiato con altri medicinali o solventi ad accezione dell’acqua per preparazioni iniettabili indicata nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

La stabilità chimica e fisica del prodotto ricostituito è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura massima di 25°C e per 7 giorni alla temperatura di 2-8°C. Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, il

prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità di chi utilizza il farmaco e generalmente il prodotto non dovrebbe essere conservato per oltre 24 ore alla temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche validate e controllate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore a 30°C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno. Non congelare.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcini di vetro di tipo 1 contenenti la polvere (ziprasidone mesilato). I flaconcini sono sigillati con stopper di gomma butilica liofila e con sigilli di alluminio a scatto.

Fiale di vetro di tipo 1 contenenti il solvente (Acqua per preparazioni iniettabili). Contenuto della confezione: 1 flaconcino ed una fiala per confezione.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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del medicinale utilizzato o dei rifiuti derivati da tale medicinale

Il contenuto del flaconcino (polvere) deve essere ricostituito con l’aggiunta di 1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili (solvente) contenuta nella confezione. In tal modo si ottiene una concentrazione di ziprasidone pari a 20 mg/ml che dovrà poi essere agitata fino a completa dissoluzione. Si dovranno utilizzare solo le soluzioni trasparenti e prive di particelle visibili. Solo una dose (0,5 ml corrispondenti a 10 mg di ziprasidone, o 1 ml corrispondente a 20 mg di ziprasidone) dovrà essere estratta da ogni flaconcino e la soluzione non utilizzata dovrà essere eliminata.

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07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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PFIZER ESTABLISHED MEDICINE ITALY S.r.l.

Via Isonzo, 71

04100 Latina Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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ZELDOX 20 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile – un flaconcino ed una fiala per confezione – AIC n. 034935700

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 15 gennaio 2008 Data del rinnovo più recente: 01 agosto 2010

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Zeldox – im 1 fl 20 mg/ml+1 F (Ziprasidone Mesilato)
Classe C: A totale carico del cittadinoNota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: N05AE04 AIC: 034935700 Prezzo: 28 Ditta: Pfizer Established Med.it.srl


 


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