Copegus: effetti collaterali e controindicazioni

Copegus 400 mg compresse rivestite con film (Ribavirina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Copegus è indicato per il trattamento dell’epatite cronica C e deve essere usato solo nell’ambito di un regime di associazione con peginterferone alfa-2a o con interferone alfa-2a. Copegus non deve essere usato in monoterapia.

L’associazione di Copegus con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a è indicata in pazienti adulti che siano positivi per l’HCV-RNA del siero, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.4). L’associazione con peginterferone alfa-2a è indicata anche in pazienti che presentano una

co-infezione da HIV clinicamente stabile, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.3). Copegus, in associazione con peginterferone alfa-2a, è indicato nei pazienti mai trattati in precedenza e nei pazienti che abbiano fallito un precedente trattamento con interferone alfa (pegilato o non pegilato) in monoterapia o in associazione con ribavirina.

Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per le informazioni relative alla prescrizione dell’uno o dell’altro di questi prodotti.

Copegus 400 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Copegus 400 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Copegus 400 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Copegus 400 mg compresse rivestite con film: controindicazioni

Vedere le informazioni relative alla prescrizione del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per le controindicazioni riguardanti l’uno o l’altro di questi prodotti.

ipersensibilità alla ribavirina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

donne incinte (vedere paragrafo 4.4). Copegus non deve essere iniziato fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia.

donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

anamnesi di grave malattia cardiaca preesistente comprese le malattie cardiache instabili o non controllate, nei sei mesi precedenti.

grave disfunzione epatica o cirrosi epatica scompensata.

emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia a cellule falciformi).

l’utilizzo di peginterferone alfa-2a è controindicato in pazienti coinfettati HIV-HCV con cirrosi e punteggio di Child-Pugh ? 6 fatta eccezione se dovuta soltanto ad iperbilirubinemia indiretta causata da farmaci quali atazanavir e indinavir.

Copegus 400 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

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L’anemia emolitica, che si verifica entro le prime settimane di trattamento, rappresenta il problema di sicurezza più importante correlato alla ribavirina. L’anemia emolitica associata alla ribavirina può comportare il deterioramento della funzionalità cardiaca e/o il peggioramento di una cardiopatia preesistente. In associazione all’emolisi sono stati altresì osservati rialzi nei valori dell’acido urico e della bilirubina indiretta in alcuni pazienti (vedere di seguito e paragrafo 4.4).

Gli eventi avversi elencati nel presente paragrafo rappresentano segnalazioni derivanti da studi clinici e/o reazioni avverse al farmaco emerse da segnalazioni spontanee prevalentemente in relazione all’uso di Copegus in combinazione con interferone alfa-2a o peginterferone alfa-2a.

Gli eventi avversi segnalati nei pazienti in terapia con Copegus in combinazione con interferone alfa-2a sono essenzialmente gli stessi che si osservano con Copegus in combinazione con peginterferone alfa-2a.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Leggere anche l’RCP dei medicinali usati in combinazione con Copegus per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati segnalati per questi prodotti.

Epatite cronica C

Gli eventi avversi segnalati più di frequente con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a 180 mcg erano in gran parte di gravità da lieve a moderata e per la maggior parte potevano essere trattati senza sospendere la terapia.

Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi

Nel complesso il profilo di sicurezza di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata rispettivamente del 6% e del 7% nei bracci di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nei bracci di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata più elevata nei bracci di trattamento di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio.

In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000/mm³) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN <750/mm³) e trombocitopenia (il 13% ha manifestato una conta piastrinica <50000/mm³) (vedere paragrafo 4.4).

Co-infezione da epatite cronica C e virus dell’immunodeficienza umana

Nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, i profili degli eventi avversi clinici riportati in relazione al peginterferone alfa-2a, in monoterapia o in combinazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con sola infezione da HCV. In una percentuale ≥ 1% e ≤ 2% di pazienti co-infettati da HIV-HCV in terapia con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a sono stati riferiti altri effetti indesiderati: iperlattatemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità affettiva, apatia, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa-2a è stato associato nelle prime 4 settimane a una diminuzione della conta assoluta di cellule CD4+ non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La riduzione della conta di cellule CD4+ è risultata reversibile con la riduzione del dosaggio o la cessazione della terapia. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a non ha determinato un effetto negativo rilevabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow-up. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza nei pazienti co-infettati con conta di cellule CD4+ < 200/mcl (vedere l’RCP del peginterferone alfa-2a).

La Tabella 4 illustra gli effetti indesiderati segnalati in pazienti trattati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a.

Tabella 4 Effetti indesiderati riportati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a nei pazienti con HCV
Sistema corporeo Molto comune≥1/10 Comune≥1/100 – <1/10 Non comune≥1/1000 – <1/100 Rara≥1/10000 – <1/1000 Molto rara <1/10000 Frequenza non nota*
Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex Infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite, infezioni delle vie urinarie, infezioni della cute Endocardite, otite esterna
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfoadenopatia Pancitopenia Anemia aplastica Aplasia pura dei globuli rossi
Disturbi del sistema immunitario Sarcoidosi, tiroidite Anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica Rigetto di trapianto di fegato e rene, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada
Patologie endocrine Ipotiroidismo, ipertiroidismo Diabete
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disidratazione
Disturbi psichiatrici Depressione, insonnia Alterazione dell’umore, disturbi emozionali, ansia, aggressività, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale Ideazione suicidaria, allucinazioni, rabbia Suicidio, disturbi psicotici Mania, disordini bipolari, ideazione omicidiaria
Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri, riduzione della concentrazione Diminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi notturni, sonnolenza Neuropatia periferica Coma, convulsioni, paralisi facciale Ischemia cerebrale
Patologie dell’occhio Visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia Emorragia retinica Neuropatia ottica, papilledema, patologia vascolare della retina, retinopatia, ulcera corneale Perdita della vista Distacco sieroso della retina
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini, otalgia, tinnito Perdita dell’udito
Patologie cardiache Tachicardia, palpitazioni, edema periferico Infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite
Patologie vascolari Vampate, ipotensione Ipertensione Emorragia cerebrale, vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, tosse Dispnea da sforzo, epistassi, rinofaringite, congestione dei seni nasali, congestione nasale, rinite, mal di gola Respiro sibilante Polmonite interstiziale con esito letale, embolia polmonare
Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea, dolore addominale Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, costipazione, secchezza delle fauci Emorragia gastrointestinale, cheilite, gengivite Ulcera peptica, pancreatite Colite ischemica, colite ulcerosa, pigmentazione della lingua
Patologie epatobiliari Disfunzione epatica Insufficienza epatica, colangite, steatosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea Rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari Miosite Rabdomiolisi
Patologie urinarie e renali Insufficienza renale e sindrome nefrotica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, brividi, dolore, astenia, affaticamento, irritabilità Dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete
Esami diagnostici Perdita di peso
Traumatismo e avvelenamento Sovradosaggio di sostanza

* Identificati nell’esperienza post-marketing.

Valori di laboratorio: In studi clinici su Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, la maggioranza dei casi di valori di laboratorio anormali è stata trattata modificando la dose (vedere paragrafo 4.2. Con il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2a e Copegus, fin nel 2% dei pazienti sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT, che hanno indotto a modificare la dose o a sospendere il trattamento.

L’emolisi è la tossicità dose limitante della terapia con ribavirina. Una diminuzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl è stata osservata fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con Copegus 1000/1200 mg in associazione con peginterferone alfa-2a e fin nel 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa-2a. Quando Copegus alla dose di 800 mg veniva associato con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una riduzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl. Nella maggior parte dei casi la diminuzione dell’emoglobina si è verificata precocemente nel periodo di trattamento e si è stabilizzata in concomitanza con un aumento compensatorio dei reticolociti.

La maggior parte dei casi di anemia, leucopenia e trombocitopenia era di lieve entità (grado 1 secondo l’OMS). Alterazioni dei valori di laboratorio di grado 2 secondo l’OMS sono state segnalate per quanto riguarda l’emoglobina (4% dei pazienti), i leucociti (24% dei pazienti) e le piastrine (2% dei pazienti). Una neutropenia modesta (conta neutrofila assoluta (CAN): 0,749-0,5×109/l) e una neutropenia grave (CAN: <0,5×109/l) è stata osservata nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti trattati con Copegus 1000/1200 mg per 48 settimane in associazione con peginterferone alfa-2a.

Un aumento dei valori relativi dell’acido urico e della bilirubina indiretta associati all’emolisi è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Copegus impiegato in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e i valori sono tornati ai livelli basali entro 4 settimane dopo la conclusione della terapia. In casi rari (2/755) questo aumento era associato a manifestazioni cliniche (gotta acuta).

Valori di laboratorio per pazienti con co-infezione da HIV-HCV

Benché le tossicità ematologiche di neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti con HIV-HCV, è stato possibile gestirne la maggior parte mediante correzione del dosaggio e somministrazione di fattori di crescita, e raramente si è resa necessaria l’interruzione prematura del trattamento. Una riduzione della CAN al di sotto delle 500 cellule/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Una riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Uno stato anemico (emoglobina < 10 g/dl) è stato riferito rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in terapia di combinazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Copegus 400 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso

Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: durante il trattamento con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, quale ideazione omicidiaria), disordini bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. I pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi si presentano, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestano manie suicide, si raccomanda di interrompere la terapia con Copegus e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.

Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell’affezione psichiatrica in questione.

Pazienti che fanno uso/abuso di sostanze stupefacenti:

i pazienti con infezione da HCV che hanno un disturbo concomitante di abuso di sostanze (alcol, cannabis, ecc) hanno un aumentato rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o esacerbazione di disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Se il trattamento con interferone alfa viene ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze deve essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che includa un assistente sanitario d’igiene mentale o uno specialista di tossicodipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce in caso di ricomparsa o di sviluppo di disturbi psichiatrici e utilizzo di sostanze stupefacenti.

Crescita e sviluppo (bambini ed adolescenti): nel corso della terapia fino a 48 settimane nei pazienti con età compresa tra i 5 e i 17 anni, sono comuni la perdita di peso e l’inibizione della crescita (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

A 2 anni dal trattamento con Pegasys, il 16% dei pazienti in età pediatrica sono rimasti al di sotto della loro curva di peso al basale di 15 o più percentili e l’11% al di sotto della curva di altezza al basale di 15 o più percentili.

A 2 anni dal trattamento con Pegasys, il 16% dei pazienti in età pediatrica sono rimasti al 15° percentile o più al di sotto della loro curva di peso al basale e l’11% sono rimasti al 15° percentile o più al di sotto della loro curva di altezza al basale.

Valutazione rischio/beneficio nei bambini, caso per caso

Il beneficio atteso dal trattamento deve essere attentamente valutato alla luce degli eventi avversi osservati in bambini ed adolescenti nel corso degli studi clinici (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

– E’ importante considerare che la terapia di associazione induce una inibizione della crescita

Questo rischio deve essere valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino, quali evidenza di progressione di malattia (specialmente la fibrosi), co-morbidità che possono influenzare negativemente la progression di malattia (come la co-infezione da HIV), così come fattori prognostici di risposta (genotipo di HCV e carica virale).

Quando possibile, il bambino deve essere trattato al completamento dello sviluppo puberale, per ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine sullo sviluppo sessuale.

Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori avvertenze e precauzioni per l’uno o l’altro di questi prodotti.

Tutti i pazienti inclusi negli studi sull’epatite cronica C sono stati sottoposti ad una biopsia epatica prima dell’inclusione nello studio, ma, in certi casi (cioè pazienti con genotipo 2 o 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Le attuali linee-guida di trattamento devono essere consultate per stabilire se sia necessaria una biopsia epatica prima di iniziare il trattamento.

In pazienti con valori dell’ALT nella norma, la progressione della fibrosi è generalmente più lenta che nei pazienti con valori dell’ALT elevati. Questo dato deve essere incluso tra i fattori che influenzano la decisione di iniziare o meno il trattamento, insieme a genotipo HCV, età, manifestazioni extraepatiche, rischio di trasmissione, ecc.

Rischio teratogeno: Vedere paragrafo 4.6.

Prima di iniziare il trattamento con ribavirina, il medico deve informare in maniera approfondita la paziente del rischio teratogeno della ribavirina, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza qualora si dovesse verificare durante il trattamento con ribavirina. Per il monitoraggio della gravidanza tramite test di laboratorio fare riferimento al paragrafo Esami di laboratorio.

Cancerogenicità: La ribavirina è risultata mutagena in alcune prove di genotossicità in vivo ed in vitro.

Non si può escludere un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina (vedere paragrafo 5.3).

Emolisi e sistema cardiovascolare: E’ stata osservata una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con 1.000/1.200 mg di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a e fino al 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa- 2a. Quando 800 mg di Copegus erano associati con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl. Il rischio di sviluppare un’anemia è più elevato nella popolazione femminile. Sebbene la ribavirina non abbia alcun effetto cardiovascolare diretto, l’anemia associata a Copegus può provocare un deterioramento della funzione cardiaca o un’esacerbazione dei sintomi di malattia coronarica o entrambi. Quindi, Copegus deve essere somministrato con cautela a pazienti con preesistente malattia cardiaca. Le condizioni cardiache devono essere valutate prima di iniziare la terapia e tenute sotto controllo clinico durante la terapia; se si verifica un peggioramento, sospendere la terapia (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, e/o disturbi aritmici pregressi o attuali devono essere tenuti strettamente sotto controllo. Si raccomanda di sottoporre ad un elettrocardiogramma i pazienti con preesistenti anormalità cardiache prima e durante il corso del trattamento. Le aritmie cardiache (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere la sospensione della terapia.

In letteratura, la comparsa di pancitopenia e di soppressione midollare è stata descritta verificarsi entro 3 – 7 settimane dopo l’assunzione di ribavirina ed interferone peghilato in associazione con azatioprina. Tale mielotossicità è risultata reversibile entro 4 – 6 settimane dalla sospensione sia della terapia anti-HCV e sia della contemporanea azatioprina e non è riapparsa dopo reintroduzione di uno solo dei due trattamenti (vedere paragrafo 4.5).

L’uso della terapia di associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a nei pazienti affetti da epatite cronica C che hanno fallito un trattamento precedente non è stato adeguatamente studiato nei pazienti che

hanno interrotto la terapia precedente a causa di eventi avversi ematologici. I medici che prendono in considerazione il trattamento in questi pazienti devono soppesare attentamente i rischi e i benefici del ritrattamento.

Ipersensibilità acuta: Se si verifica una reazione di ipersensibilità acuta (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Copegus deve essere sospeso immediatamente e deve essere praticata una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l’interruzione del trattamento.

Funzionalità epatica: In pazienti che sviluppino evidenze di scompenso epatico durante il trattamento, Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o con interferone alfa-2a deve essere sospeso. Quando l’aumento dei livelli di ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, oppure se è accompagnato da un aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere sospesa.

Alterazione renale: La farmacocinetica della ribavirina è alterata in pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzione renale di tutti i pazienti prima di iniziare la somministrazione di Copegus, preferibilmente determinando la clearance della creatinina del paziente. In pazienti con creatininemia >2 mg/dl o con clearance della creatinina <50 ml/minuto si osservano sostanziali aumenti delle concentrazioni plasmatiche della ribavirina al regime posologico raccomandato. Vi sono dati insufficienti riguardanti la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di Copegus in questi pazienti per poter confermare specifiche raccomandazioni di un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). La terapia con Copegus non deve essere iniziata (o continuata se l’alterazione renale dovesse verificarsi durante il trattamento) in questi pazienti, in emodialisi o meno, a meno che non sia considerata essenziale. È necessaria un’estrema cautela. Le concentrazioni di emoglobina devono essere controllate intensivamente durante il trattamento e devono essere adottate misure correttive, se necessario (vedere paragrafo 4.2).

Alterazioni oculari: Copegus è utilizzato in terapia di combinazione con interferoni alfa. In casi rari, con la terapia di combinazione con interferoni alfa sono state segnalate retinopatia, inclusa emorragia retinica, essudati cotonosi, papilloedema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale.

Ogni paziente con diminuzione o perdita della vista deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti a esami oftalmologici periodici durante la terapia con interferoni alfa. Il trattamento di combinazione con interferoni alfa deve essere interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.

Trapianto: La sicurezza e l’efficacia del trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus non sono state stabilite in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. In corso di terapia con peginterferone alfa-2a, da solo o in associazione con Copegus, sono stati riportati casi di rigetto del trapianto di fegato o rene.

Coinfezione da HIV/HCV: In caso di somministrazione concomitante di medicinali antiretrovirali e terapia anti-HCV, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli farmaci per informazioni sulle tossicità specifiche di ciascun farmaco, sulla loro gestione e sulle possibili tossicità cumulative con il peginterferone alfa-2a associato o non associato a ribavirina. Nello studio NR15961, i pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone, con o senza ribavirina, hanno fatto registrare un’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica pari al 3% (12/398).

Nei pazienti con epatite cronica C e co-infezione da HIV sottoposti a terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy), il rischio di eventi avversi gravi (quali acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite) può essere più elevato.

Nei pazienti coinfettati e con cirrosi avanzata sottoposti a HAART e trattati con Copegus in combinazione con interferoni, può essere più elevato anche il rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte. Le variabili basali che possono associarsi a scompenso epatico nei pazienti coinfettati e con cirrosi includono: bilirubina sierica elevata, emoglobina ridotta, fosfatasi alcalina elevata o ridotta conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI). Pertanto bisogna usare cautela quando si aggiungono peginterferone alfa-2a e Copegus alla terapia HAART (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).

Durante il trattamento, i pazienti con coinfezione devono essere strettamente monitorati per la rilevazione di eventuali segni e sintomi di scompenso epatico (compresa ascite, encefalopatia, sanguinamento delle varici, insufficienza della funzione di sintesi del fegato; per es. Child-Pugh score pari o superiore a 7). Il punteggio di Child-Pugh può essere influenzato da fattori correlati al trattamento (per es., iperbilirubinemia indiretta, ridotti valori di albumina) e non necessariamente attribuibile allo scompenso epatico. Il trattamento con Copegus in associazione a peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con scompenso epatico.

La somministrazione concomitante di Copegus e didanosina non è raccomandata a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante di Copegus e stavudina deve essere evitata per limitare il rischio di sovrapposizione della tossicità mitocondriale.

Esami di laboratorio: In tutti i pazienti prima di iniziare la terapia devono essere eseguiti esami ematologici ed ematochimici standard (emocromo completo e formula leucocitaria, conta piastrinica, elettroliti, creatininemia, prove di funzionalità epatica, acido urico). I seguenti valori di base possono essere considerati come una linea-guida prima di iniziare la somministrazione di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a:

emoglobina ³ 12 g/dl (femmine); ³ 13 g/dl (maschi)

piastrine ³ 90.000/mm3

conta dei neutrofili ³ 1.500/mm3

Nei pazienti che presentano una co-infezione da HIV-HCV, sono disponibili solo pochi dati sulla sicurezza e l’efficacia in soggetti con una conta dei CD4 inferiore a 200 cellule/µl. È quindi necessaria una certa cautela nel trattare pazienti con una bassa conta dei CD4.

Gli esami di laboratorio devono essere eseguiti alla seconda ed alla quarta settimana di terapia e, in seguito, periodicamente a seconda delle esigenze cliniche.

Per donne in età fertile: le pazienti devono essere sottoposte ogni mese ad un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 4 mesi successivi. Le partner femminili di pazienti maschi devono essere sottoposte ogni mese ad un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 7 mesi successivi.

L’acido urico può aumentare con Copegus a causa dell’emolisi e, pertanto, i pazienti predisposti devono essere accuratamente controllati per lo sviluppo di gotta.

Disordini dentali e periodontali: Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Copegus e peginterferone alfa-2a in terapia di combinazione. Inoltre, durante il trattamento a lungo termine con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulla mucosa orale. I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari

visite dentistiche. Inoltre, in alcuni pazienti potrebbero verificarsi episodi di vomito. Se si verifica tale reazione, si deve consigliare di sciacquare accuratamente la bocca dopo ogni episodio.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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