Metotrexate: effetti collaterali e controindicazioni
Metotrexato hospira soluzione iniettabile (Metotrexato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Il Metotrexato Hospira Soluzione Iniettabile è indicato nel trattamento delle malattie neoplastiche, quali i neoplasmi trofoblastici e le leucemie e nel controllo di gravi forme di psoriasi non rispondenti ad altre forme di terapia.
Il Metotrexato Hospira 5mg/2ml Soluzione Iniettabile è inoltre indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide nell’adulto. Il ricorso al Metotrexato Hospira è consigliato nel caso di risposta non favorevole o di intolleranza ai farmaci convenzionali.
Come tutti i farmaci, però, anche Metotrexato hospira soluzione iniettabile ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Metotrexato hospira soluzione iniettabile, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Metotrexato hospira soluzione iniettabile: controindicazioni
Ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi dei componenti elencati al paragrafo 6.1. Insufficienza renale.
Malattie epatiche come fibrosi, cirrosi, epatite acuta o attiva. Malattie infettive attive.
Sindrome da immunodeficienza.
Discrasie ematiche precedenti, quali ipoplasie del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia.
Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, malformazioni congenite, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza.
Nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto.
Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con metotrexato fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con metotrexato si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con metotrexato, la gravidanza deve essere evitata.
L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con metotrexato di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.
Il metotrexato viene ritrovato nel latte umano materno. Il metotrexato è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.
Il più alto rapporto tra le concentrazioni di metotrexato nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1.
I diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di metotrexato.
Il metotrexato non deve essere utilizzato nel trattamento dell’artrite reumatoide e della psoriasi se il paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa o in caso di gravidanza.
Metotrexato hospira soluzione iniettabile: effetti collaterali
Per informazioni sulle reazioni avverse associate a metotrexato, consultare i paragrafi pertinenti.
Gli effetti indesiderati più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti indesiderati frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni. I primissimi segni di tossicità sono in genere rappresentati da ulcerazioni della mucosa orale.
Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione.
Di seguito sono elencate altre possibili reazioni avverse, che sono state segnalate con metotrexato per sistemi e organi e per frequenza. Nel contesto oncologico, i trattamenti concomitanti e le malattie pre- esistenti rendono difficoltosa l’attribuzione specifica di una reazione a metotrexato. Vedere paragrafo
4.4 per specifici riferimenti a eventi a lungo termine e importanti da un punto di vista medico, tra cui quelli successivi a trattamento a lungo termine o ad alte dosi cumulative (es. tossicità epatica).
Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, <1/10), non comune (? 1/1.000, <1/100), rara (? 1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa |
|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |
| Rara | Sepsi |
| Non nota | Infezioni (setticemia, compresa sepsi fatale); polmonite; polmonite da Pneumocystis carinii; nocardiosi; istoplasmosi; criptococcosi; Herpes zoster; epatite da Herpes simplex; Herpes simplex disseminato; infezione da Citomegalovirus (compresa polmonite citomegalovirale); riattivazione dell’infezione da epatite B; peggioramento dell’infezione da epatite C; |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non comune | Linfoma (compreso linfoma reversibile) |
| Molto rara | Sindrome da lisi tumorale* |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | Insufficienza midollare; anemia; trombocitopenia |
| Molto rara | Anemia aplastica |
| Non nota | Agranulocitosi; pancitopenia; leucopenia; neutropenia; linfoadenopatia e disturbi linfoproliferativi (compresi quelli reversibili); eosinofilia; anemia megaloblastica |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa |
|---|---|
| Non comune | Reazioni anafilattoidi |
| Molto rara | Ipogammaglobulinemia |
| Non nota | Reazioni anafilattiche |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Rara | Diabete |
| Non nota | Anoressia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Rara | Alterazioni dell’umore; disfunzione cognitiva transitoria |
| Non nota | Strane sensazioni alla testa |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Parestesia |
| Non comune | Emiparesi; encefalopatia/leucoencefalopatia*; convulsioni*; cefalea |
| Rara | Paresi; disartria; afasia; sonnolenza |
| Molto rara | Disturbi dei nervi cranici |
| Non nota | Aumento della pressione del liquido cefalorachidiano; neurotossicità; aracnoidite; paraplegia; stupor; atassia; demenza; capogiri; dopo somministrazione intratecale sono state riscontrate convulsioni, paresi, sindrome di Guillan-Barrè e aumentata pressione del liquido cerebrospinale |
| Patologie dell’occhio | |
| Rara | Annebbiamento della vista; gravi alterazioni della vista |
| Molto rara | Cecità/perdita della vista temporanee; congiuntivite |
| Non nota | Irritazione oculare |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non nota | Tinnito |
| Patologie cardiache | |
| Rara | Ipotensione |
| Molto rara | Versamento pericardico; pericardite |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa |
|---|---|
| Patologie vascolari | |
| Rara | Eventi tromboembolici (comprese trombosi cerebrale, trombosi arteriosa, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, tromboflebite, trombosi della vena retinica) |
| Molto rara | Vasculite |
| Non nota | Emorragia a varia localizzazione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Polmonite interstiziale (acuta e cronica, spesso associata ad aumento degli eosinofili nel sangue, compresi decessi); versamento pleurico |
| Rara | Fibrosi polmonare; faringite; |
| Non nota | Pneumopatia interstiziale cronica; alveolite; dispnea; dolore toracico; ipossia; tosse: sindrome consistente in dolore e ispessimento pleurico in seguito ad alte dosi di Metotrexato; edema polmonare acuto dopo somministrazione orale e intratecale |
| Patologie gastrointestinali | |
| Non comune | Pancreatite; diminuzione dell’appetito; vomito; diarrea; stomatite |
| Rara | Ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale; melena; enterite; gengivite; |
| Molto rara | Ematemesi |
| Non nota | Perforazione intestinale; peritonite non infettiva; glossite; nausea; malassorbimento o a megacolon tossico. |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | Aumento degli enzimi epatici |
| Rara | Cirrosi e fibrosi cronica; epatite acuta; epatotossicità |
| Molto rara | Riduzione dell’albumina sierica |
| Non nota | Insufficienza epatica; atrofia acuta del fegato; necrosi; degenerazione grassa; fibrosi periportale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune | Necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); sindrome di Stevens-Johnson; alopecia |
| Rara | Eritema multiforme; rash eritematoso; erosione dolorosa delle placche psorisiache; fotosensibilità; ulcerazione cutanea; orticaria; acne; ecchimosi; disturbo della pigmentazione; prurito |
| Molto rara | Foruncolosi; teleangectasia |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa |
|---|---|
| Non nota |
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici; dermatite; petecchie; aggravamento delle lesioni da psoriasi a seguito dell’esposizione concomitante alle radiazioni ultraviolette; nei pazienti affetti da psoriasi è stata riportata ulcerazione della pelle. Il fenomeno del recall è stato riportato sulla pelle danneggiata sia dal sole che dalle radiazioni |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Rara | Artralgie/mialgia; osteoporosi; fratture da stress |
| Non nota | Osteonecrosi |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune | Insufficienza renale; nefropatia |
| Rara | Disuria |
| Molto rara | Ematuria; iperazotemia; cistite |
| Non nota | Proteinuria |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | |
| Non comune | Anomalie fetali |
| Rara | Aborto |
| Non nota | Morte fetale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Rara | Disfunzione mestruale |
| Molto rara | Alterazioni nell’ovogenesi o spermatogenesi; impotenza; infertilità; perdita della libido; oligospermia transitoria; perdite vaginali |
| Non nota | Disfunzione urogenitale; ulcere vaginali, vaginiti; sterilità |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Rara | Noduli |
| Molto rara | Morte improvvisa |
| Non nota | Piressia; brividi; malessere; spossatezza |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza
Metotrexato hospira soluzione iniettabile: avvertenze per l’uso
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Il metotrexato ha potenzialmente la capacità di indurre gravi reazioni tossiche, generalmente correlate al dosaggio.
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Deve essere prestata un’attenzione speciale al calcolo della dose.
Il prodotto quando iniettato per via intratecale viene trasportato nel sistema cardiovascolare e può dar luogo a tossicità sistemica. La tossicità sistemica del metotrexato può anche aumentare nei pazienti con disfunzioni renali, ascite o con altri versamenti per un prolungamento dell’emivita nel siero.
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi.
A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche (che possono essere fatali) il metotrexato deve essere
usato solo in casi di neoplasie con rischio di morte.
Sono stati riportati casi di morte con l’uso di metotrexato nel trattamento di neoplasie maligne. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico.
Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto. Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con metotrexato fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con metotrexato si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con metotrexato, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con metotrexato di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.3). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.
I diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di metotrexato.
Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.
Prima di iniziare o ripristinare, dopo un periodo di riposo, il trattamento con metotrexato, bisogna valutare attentamente la funzionalità renale, epatica ed ematica.
I pazienti sottoposti a terapia con metotrexato devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l’uso di metotrexato in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.
Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un’appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Il metotrexato viene escreto principalmente attraverso i reni. La terapia con il metotrexato in pazienti con insufficienza renale deve essere intrapresa con estrema cautela e a regimi di dosaggio ridotti, poiché una funzione renale danneggiata diminuisce l’eliminazione del metotrexato. Il suo uso, in presenza di alterata funzionalità renale, può provocare un pericoloso aumento dei livelli serici del farmaco e, di conseguenza, un ulteriore aggravamento del danno renale preesistente. Lo stato renale del paziente deve essere determinato prima e durante la terapia con metotrexato procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finchè la funzione renale non migliori.
Il metotrexato causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente soltanto dopo un uso protratto.
Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi sono di norma transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. Dopo un uso prolungato la biopsia epatica spesso mostra alterazioni istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione affetta da psoriasi.
Sono stati riportati casi di morte dopo l’uso del metotrexato nel trattamento della psoriasi.
Nel trattamento della psoriasi, il metotrexato deve essere limitato alle sole forme gravi ricalcitranti non rispondenti alla terapia tradizionale e solo dopo diagnosi accertata con biopsia e/o consultazione dermatologica specialistica.
Per pazienti affetti da psoriasi in trattamento a lungo termine sono generalmente raccomandate biopsie
epatiche periodiche. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nella popolazione affetta da artrite reumatoide.
Il metotrexato ha causato la riattivazione dell’infezione da epatite B o il peggioramento dell’infezione da epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell’epatite B si sono verificati dopo l’interruzione di metotrexato. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B e C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con metotrexato potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.
Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.
Il metotrexato è legato parzialmente, dopo assorbimento, all’albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l’acido para-amino- benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con il metotrexato, finchè non venga stabilita l’importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al metotrexato fino alla sua completa neutralizzazione.
L’eliminazione di metotrexato dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con metotrexato e monitorarne i livelli plasmatici.
Il metotrexato dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l’interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale.
Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un’infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l’uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di depressione dell’attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.
Come altri farmaci citotossici, il metotrexato può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto generale e farmacologico possono prevenire o alleviare questa complicanza.
Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di metotrexato (di solito ad alte dosi) e FANS.
La malattia polmonare indotta da metotrexato, comprese polmonite interstiziale acuta o cronica interstiziale (spesso associata ad aumento degli eosinofili nel sangue) ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a bassi dosaggi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. I pazienti con artrite reumatoide sono soggetti al rischio di sviluppare malattia polmonare da artrite reumatoide spesso associata a pneumopatia interstiziale. Sintomi polmonari (specialmente una tosse secca, non-produttiva, dispnea), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame.
È stato rilevato che il metotrexato può esplicare un’azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l’uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale.
È necessario seguire i pazienti in trattamento con metotrexato molto attentamente. Il metotrexato può causare gravi tossicità. In ogni caso, quando il metotrexato viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l’utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere paragrafo 4.9). Se necessario, tali cure possono comprendere l’uso del calcio folinato e/o l’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con metotrexato viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità.
Da tenere presente che nel corso di una terapia con metotrexato ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5.
Il metotrexato può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con metotrexato devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose.
In pazienti che ricevono metotrexato a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con metotrexato, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima metotrexato e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.
Il metotrexato, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.
Il metotrexato deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6- 7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole depressione.
Il metotrexato, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Il metotrexato deve essere usato solo da medici che hanno un’esperienza nel campo degli antimetaboliti.
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell’uso di metotrexato (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con metotrexato.
Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del metotrexato.
Tollerabilità
Apparato gastrointestinale
Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, occorre istituire una terapia di supporto ed il metotrexato deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.
Sistema ematopoietico
Il metotrexato può sopprimere l’emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Il metotrexato deve essere utilizzato con cautela, nei pazienti con deficit emopoietico preesistente (vedere paragrafo 4.5). Il nadir dei leucociti, dei neutrofili e delle piastrine circolanti è raggiunto in genere 5-13 giorni dopo la somministrazione di una dose e.v. in bolo (con recupero in 14-28 giorni). I leucociti e i neutrofili possono talvolta mostrare due riduzioni: la prima in 4-7 giorni e il secondo nadir dopo 12-21 giorni, con successivo recupero. È possibile che si manifestino postumi clinici quali febbre, infezioni ed emorragia da diverse sedi. Nel trattamento delle neoplasie la somministrazione di metotrexato deve proseguire solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione. Nella psoriasi e nell’artrite reumatoide, metotrexato deve essere immediatamente interrotto in caso di un calo significativo nella conta delle cellule ematiche.
Sistema epatico
Il metotrexato causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cerrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l’uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con psoriasi, l’epatotossicità appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da alcolismo, obesità, diabete ed età avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la somministrazione di metotrexato e di solito non rappresentano un motivo per modificare il trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell’albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica.
In caso di psoriasi, prima della somministrazione, occorre eseguire ripetutamente i test di funzionalità e di danno epatico, compreso il dosaggio dell’albumina sierica ed il tempo di protrombina. I valori dei test di funzionalità epatica risultano spesso nella norma durante lo sviluppo di fibrosi o cirrosi.
Queste lesioni possono essere rilevate solo con la biopsia. Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica:
prima di iniziare il trattamento o subito dopo l’inizio della terapia (2-4 mesi);
al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g;
dopo ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g.
In caso di fibrosi moderata o di qualsiasi tipo di cirrosi interrompere il trattamento. Per una fibrosi lieve normalmente si suggerisce di ripetere la biopsia in 6 mesi. Modificazioni istologiche più lievi come steatosi epatica e infiammazione portale di basso grado sono relativamente comuni prima di iniziare la terapia. Nonostante questi lievi cambiamenti non rappresentino solitamente una ragione di sospensione o di non prescrizione del trattamento con metotrexato, il farmaco deve essere utilizzato con cautela.
Nell’artrite reumatoide, l’età del paziente al momento della prima somministrazione di metotrexato e la durata della terapia, sono state riportate come fattori di rischio di epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nella popolazione affetta da artrite reumatoide. Nei pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento con metotrexato, i test di funzionalità epatica devono essere effettuati al basale e ad intervalli di 4-8 settimane.
Prima del trattamento deve essere effettuata una biopsia epatica in pazienti con anamnesi di eccessivo consumo di alcool; valori basali dei test di funzionalità epatica persistentemente anomali o epatite cronica di tipo B o C. Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti anomalie nei test di funzionalità epatica o nel caso in cui i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali (nell’ambito di un’artrite reumatoide ben controllata).
Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con metotrexato può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con metotrexato deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o
IV).
Stati immunologici
Il metotrexato deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni attive ed è generalmente controindicato in pazienti con sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da esami di laboratorio.
Immunizzazione
Durante la terapia con metotrexato le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L’immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione vaccinica disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento con metotrexato.
Infezioni
Si può verificare polmonite, (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con metotrexato possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, specialmente le polmoniti da Pneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Penumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione.
Sistema nervoso
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di metotrexato in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di metotrexato somministrato per via endovenosa (1 g/m2). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Metotrexato con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano metotrexato per via orale. La sospensione di metotrexato non sempre porta a completa guarigione.
Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali, compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta.
Dopo l’uso intratecale di metotrexato, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, spasticità, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello del sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l’irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di metotrexato aumenta l’incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di metotrexato.
La somministrazione intratecale ed endovenosa di metotrexato può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale.
I pazienti che ricevono methotrexato intratecale devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio.
Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di metotrexato intratecale.
Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla cefalea alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato
Mehotrexato in combinazione con citarabina.
Apparato respiratorio
Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con metotrexato possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l’interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. E’ necessario escludere un’infezione (compresa la polmonite).
Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.
Apparato urinario
Il metotrexato può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della metotressatemia e la valutazione della funzionalità renale.
Se possibile l’uso concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotrexato ad alte dosi deve essere evitato e occorre prestare cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.
Cute
Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di metotrexato.
Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di metotrexato per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l’interruzione del trattamento.
Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette
Esami di laboratorio Generali
I pazienti in terapia con metotrexato devono essere attentamente monitorati al fine di individuare
tempestivamente eventuali effetti tossici.
Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con metotrexato devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l’infezione da epatite B e da epatite C.
Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all’inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di metotrexato nel sangue (p. es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.
Test di funzionalità polmonare
Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.
Livelli sierici di metotrexato
La monitorizzazione dei livelli sierici di metotrexato può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di metotrexato e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa.
Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del metotrexato in assenza di queste caratteristiche. E’ importante che i pazienti vengano identificati entro 48 ore poiché la tossicità del metotrexato può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore. Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di metotrexato varia da centro a centro.
Il monitoraggio delle concentrazioni di metotrexato deve comprendere la determinazione dei livelli di metotrexato a 24,48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di metotrexato (oppure determinare per quanto tempo continuare il rescue con il calcio folinato).
Prestare molta attenzione ai pazienti trattati con alti dosaggi di metotrexato e in terapia concomitante con gli inibitori della pompa protonica (PPI). Segnalazioni di eventi avversi in aggiunta a studi pubblicati di farmacocinetica sulla popolazione suggeriscono che l’impiego concomitante di alcuni PPI, come l’omeprazolo, esomeprazolo e pantoprazolo, con metotrexato (soprattutto ad alte dosi), eleva e prolunga i livelli sierici di metotrexato e/ del suo metabolita idrossimetotrexato, con possibile rischio di tossicità da metotrexato. In due di questi casi, è stato segnalato un ritardo dell’eliminazione del metotrexato quando il metotrexato ad alte dosi veniva somministrato insieme ai PPI, tuttavia non veniva segnalato quando il metotrexato veniva somministrato insieme alla ranitidina. Comunque, non sono stati condotti formali studi di interazione tra metotrexato e ranitidina
Uso nei pazienti anziani
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi (vedere paragrafo 4.2).
A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per i individuare i più precoci segni di tossicità.
Uso nei pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale.
Sono state riportate tossicità fatali dovute a errori nel calcolo della dose endovenosa e della dose intratecale. Si è verificato sovradosaggio dovuto a errori nel calcolo della dose endovenosa e intratecale (in particolare nei giovani). Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo della dose (vedere paragrafo 4.2).
Tra i pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta trattati con metotrexato (1 g/m2) per via endovenosa è stata segnalata neurotossicità grave, spesso manifestatasi sotto forma di convulsioni generalizzate o focali. Il medicinale deve essere usato con molta attenzione nei pazienti pediatrici.
Nei pazienti di età superiore ai 3 anni, la dose di metotrexato per via intratecale è costante a prescindere dall’età o dalla superficie corporea e non deve mai superare i 12 mg. I pazienti fino ai 3 anni di età devono essere trattati secondo i più recenti protocolli di chemioterapia di combinazione. Il trattamento deve essere ripetuto a intervalli di sette giorni fino a che il conteggio cellulare del liquido cerebrospinale ritorni alla normalità. Le successive somministrazioni saranno effettuate secondo le indicazioni del piano di cura adottato.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Metotrexato Hospira 5 mg/2 ml contiene meno di 1 mmol (7,19 mg) di sodio per flacone è cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Metotrexato Hospira 50 mg/2 ml contiene meno di 1 mmol (9,22 mg) di sodio per flacone è cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Metotrexato Hospira 100 mg/4 ml contiene meno di 1 mmol (18,45 mg) di sodio per flacone è cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Metotrexato Hospira 500 mg/20 ml contiene 92,24 mg circa di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione da parte dei pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Metotrexato Hospira 1 g/10 ml contiene 101,2 mg circa di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione da parte dei pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Il contenitore di Metotrexato Hospira 1 g/10 ml è costituito di gomma latex. Può causare gravi reazioni allergiche.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco