Nulojix: effetti collaterali e controindicazioni
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio (Belatacept) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
NULOJIX, in combinazione con corticosteroidi e acido micofenolico (MPA), è indicato per la profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapianto renale (vedere paragrafo 5.1 per ì datì sulla funzìone renale). Si raccomanda di aggiungere a questo regime a base di belatacept un antagonista del recettore dell’interleuchina (IL)-2 per la terapia d’induzione.
Come tutti i farmaci, perĂ², anche Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: controindicazioni
I riceventi di trapianto che sono sieronegativi per il virus di Epstein-Barr (EBV) o il cui sierostato sia sconosciuto.
IpersensibilitĂ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: effetti collaterali
Il profilo di reazioni avverse associato agli agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire a causa della malattia di base ed all’utilizzo concomitante di molteplici prodotti medicinali.
Le reazioni avverse serie più comuni (≥ 2%) riportate con entrambi i regimi di belatacept (più intenso [MI] e meno intenso [LI]) cumulativi fino all’Anno 3 sono state infezioni del tratto urinario, infezioni da CMV, piressia, aumento della creatinina ematica, pielonefrite, diarrea, gastroenteriti, disfunzione dell’organo trapiantato, leucopenia, polmonite, carcinoma a cellule basali, anemia, disidratazione.
Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 20%) tra i pazienti trattati con entrambi i regimi a base di belatacept (MI e LI) fino all’Anno 3 sono state diarrea, anemia, infezioni del tratto urinario, edema periferico, costipazione, ipertensione, piressia, nausea, disfunzione dell’organo trapiantato, tosse, vomito, leucopenia, ipofosfatemia, e cefalea.
Le reazioni avverse che hanno portato ad una interruzione o sospensione di belatacept nel ≥ 1% dei pazienti fino all’Anno 3 sono state trombosi della vena renale e infezione da CMV.
Nella tabella 2 è elencata, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, la lista di reazioni avverse con almeno una sospettata relazione causale, riportata negli studi clinici cumulativamente fino all’Anno 3 e aggregata per entrambi i regimi di belatacept (MI e LI),
Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità
Tabella 2: Reazioni avverse negli studi clinici
Infezioni ed infestazioni | |
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Molto Comune | Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione* da citomegalovirus, bronchiti |
Comune | sepsi, polmonite, influenza, gastroenterite, herpes zoster, sinusite, herpes simplex, candidiasi orale, pielonefrite, onicomicosi, infezione da virus BK, infezione del tratto respiratorio, candidiasi, rinite, cellulite, infezione della ferita, infezione localizzata, infezione da herpes virus, infezione fungina, infezione fungina della cute |
Non comune | leucoencefalopatia multifocale progressiva*, infezione fungina cerebrale, colite da citomegalovirus (CMV), nefropatia associata a polioma-virus, herpes genitale, infezione da stafilococco, endocardite, tubercolosi*, bronchiettasia, osteomielite, strongiloidiasi,infezione da blastocisti, giardiasi, linfangite |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)* | |
Comune | carcinoma a cellule squamose della cute, carcinoma a cellule basali, papilloma cutaneo |
Non comune | patologia linfoproliferativa associata a EBV**, cancro ai polmoni, cancro rettale, cancro mammario, sarcoma, sarcoma di kaposi, cancro della prostata, carcinoma della cervice, cancro della laringe, linfoma, mieloma multiplo, carcinoma a cellule transizionali |
Patologie del sistema emolinfopoietico | |
Molto Comune | anemia, leucopenia |
Comune | trombocitopenia, neutropenia, leucocitosi, policitemia, linfopenia |
Non comune | Monocitopenia, anemia aplastica pura, agranulocitosi, emolisi, ipercoagulazione |
Disturbi del sistema immunitario | |
Comune | diminuzione dell’immunoglobulina G ematica, diminuzione dell’immunoglobulina M ematica |
Non Comune | ipogammaglobulinemia, allergia stagionale |
Disordini endocrini | |
Comune | cushingoide |
Non Comune | insufficienza surrenale |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
Molto Comune | ipofosfatemia, ipokaliemia, dislipidemia, iperkaliemia, iperglicemia, ipocalcemia |
Comune Non Comune | aumento di peso, diabete mellito, disidratazione, diminuizione di peso, acidosi, ritenzione di liquidi, ipercalcemia, ipoproteinemia chetoacidosi diabetica, piede diabetico, alcalosi, dimunizione dell’appetito, carenza di vitamina D |
Disturbi psichiatrici | |
Molto Comune | Insonnia, ansia |
Comune | Depressione |
Non Comune | Sogni anormali, cambiamento dell’umore, sindrome da deficit di attenzione e iperattività, diminuzione della libido |
Patologie del sistema nervoso | |
Molto Comune | Cefalea |
Comune | tremore, parestesia, ictus cerebrovascolare, capogiro, sincope, letargia, neuropatia periferica |
Non comune | encefalite, sindrome* di Guillain-Barré, edema cerebrale, diminuzione della pressione intracranica, encefalopatia, convulsione, emiparesi, demielinizzazione, paralisi facciale, disgeusia, disordine cognitivo, deterioramento della memoria, emicrania, senso di bruciore, neuropatia diabetica, sindrome delle gambe senza riposo |
Disturbi visivi | |
Comune | cataratta, iperemia oculare, visione offuscata |
Non Comune | retiniti, congiuntiviti, infiammazione dell’occhio, cheratite, fotofobia, edema della palpebra |
Disturbi uditivi e del labirinto | |
Comune | vertigine, dolore all’orecchio, tinnito |
Non Comune | ipoacusia |
Patologie cardiache | |
Comune | tachicardia, bradicardia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, angina pectoris, ipertrofia ventricolare sinistra |
Non Comune | sindrome coronarica acuta, blocco atrioventricolare di secondo grado, malattia della valvola aortica, aritmia sopraventricolare |
Patologie vascolari | |
Molto Comune | ipertensione, ipotensione |
Comune | shock, infarto, ematoma, linfocele, angiopatia, fibrosi delle arterie |
Non Comune | trombosi venosa, trombosi delle arterie, tromboflebiti, stenosi delle arterie, claudicazione intermittente, vampata |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
Molto Comune | dispnea, tosse |
Comune | edema polmonare, respiro sibilante (wheezing), ipocapnia, ortopnea, epistassi, dolore orofaringeo |
Non Comune | sindrome distress respiratoria acuta, ipertensione polmonare, polmoniti, emottisi, broncopolmonite, respirazione dolorosa, effusione pleurica, sindrome di apnea nel sonno, disfonia, lesioni bollose orofaringee |
Patologie gastrointestinali | |
Molto Comune | diarrea, costipazione, nausea, vomito, dolore addominale |
Comune | dispepsia, stomatite aftosa, ernia addominale |
Non comune | patologie gastrointestinali, pancreatiti, ulcera nell’intestino crasso, melena, ulcera gastroduodenale, emorragia rettale, ostruzione piccolo intestino, cheilite, iperplasia gengivale, dolore alla ghiandola salivare, discolorazione delle feci |
Patologie epatobiliari | |
Comune | Epatite citolitica, esame della funzionalità epatica anormale |
Non Comune | Colelitiasi, cisti epatica, steatosi epatica |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
Comune | acne, prurito, alopecia, lesioni cutanee, rash, sudorazione notturna, iperidrosi |
Non Comune | psoriasi, crescita anormale dei capelli, onicoclasi, ulcerazioni del pene, gonfiore facciale, tricorressi |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
Molto Comune | artralgia, dolore dorsale, dolore alle estremità |
Comune | mialgia, debolezza muscolare, dolore osseo, gonfiore delle articolazioni, disturbo dei dischi intervertebrali, articolazioni bloccate, spasmi muscolari, osteoartriti |
Non Comune | disturbo del metabolismo osseo, osteite, osteolisi, sinovite |
Patologie renali e urinarie | |
Molto Comune | proteinuria, aumentata creatinina ematica, disuria, ematuria |
Comune | necrosi tubulare renale, trombosi* della vena renale, stenosi dell’arteria renale, glicosuria, idronefrosi, reflusso vescicoureterale, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, nicturia |
Non comune | Trombosi* dell’arteria renale, nefriti, nefrosclerosi, atrofia tubulare renale, cistite emorragica, fibrosi renale |
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella | |
Non Comune | epididimite, priapismo, displasia cervicale, massa mammaria, dolore testicolare, ulcerazione vulvare, vulvovaginite atrofica, infertilità, edema scrotale |
Patologie congenite familiari e genetiche | |
Comune | idrocele |
Non Comune | ipofosfatasia |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
Molto Comune | edema periferico, piressia |
Comune | dolore toracico, affaticamento, malessere, cicatrizzazione alterata |
Non Comune | reazione* correlata all’infusione, irritabilità, fibrosi, infiammazione, ricorrenza della malattia, sensazione di caldo, ulcera |
Esami diagnostici | |
Comune | aumento della proteina-c reattiva, aumento dell’ormone paratiroideo nel sangue |
Non Comune | aumento degli enzimi pancreatici, aumento della troponina, sbilanciamento elettrolitico, aumento dell’antigene prostata-specifico, aumento dell’acido urico nel sangue, diminuzione della diuresi, diminuzione di glucosio nel sangue, diminuzione dei linfociti CD4 |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
Molto Comune | disfunzione dell’organo trapiantato |
Comune | nefropatia cronica da trapianto (CAN), ernia incisionale |
Non Comune | fallimento del trapianto, reazione alla trasfusione, deiscenza della ferita, frattura, rottura del tendine, ipotensione da procedura, ipertensione da procedura, ematoma post-procedurale, dolore da procedura, cefalea da procedura, contusione |
*Vedere paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate"
**Include tutti gli eventi riportati su una mediana di 3,3 anni negli studi di Fase 3, ed una mediana di approssimativamente 7 anni negli studi di Fase 2.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Tumori maligni e malattia linfoproliferativa post-trapianto
Le frequenze di tumori maligni all’Anno 1 ed all’Anno 3 anni sono mostrate nella Tabella 3, ad eccezione dei casi di PTLD che sono presentate ad 1 anno e a > 3 anni (le mediane dei giorni di follow-up sono state 1199 giorni per belatacept MI, 1206 giorni per belatacept LI, e 1139 giorni per ciclosporina). La frequenza di neoplasie maligne all’Anno 3, escludendo i tumori della pelle non-melanoma, era simile nei gruppi belatacept LI e ciclosporina e più elevata nel gruppo belatacept MI. I PTLD si sono verificati ad un tasso più alto in entrambi i gruppi in trattamento con belatacept rispetto a ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Tumori della pelle non-melanoma si sono verificati meno frequentemente con il regime LI di belatacept che con ciclosporina o regime MI di belatacept.
Nei 3 studi (uno studio di fase 2 e due studi di fase 3, Studio 1 e Studio 2), la frequenza cumulativa di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept al regime di dosaggio raccomandato (LI) (1,3%; 6/472) che nel gruppo ciclosporina (0,6%; 3/476), ed è stata la più elevata nel gruppo belatacept MI (1,7%; 8/477). Nove dei 14 casi di PTLD nei pazienti trattati con belatacept erano localizzate nel CNS; nel periodo di osservazione, 8 su 14 casi sono stati fatali (6 dei casi fatali interessavano il CNS). Dei 6 casi di PTLD nel regime LI, 3 interessavano il CNS e sono stati fatali.
I pazienti sieronegativi per l’EBV che ricevono immunosoppressori presentano un rischio particolarmente aumentato di PTLD. Negli studi clinici, i riceventi di trapianto trattati con belatacept con uno stato sieronegativo per l’EBV erano ad un aumentato rischio di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810, rispettivamente). Al regime di dosaggio raccomandato di belatacept ci sono stati 404 riceventi EBV positivi e si sono verificati 4 casi di PTLD (1,0%); due dei quali presentatisi nel CNS.
Tabella 3: Tumori Maligni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%)
Fino all’Anno 1 | Fino all’Anno 3* | |||||
---|---|---|---|---|---|---|
Belatacept MI N= 477 | Belatacept LI N= 472 | Ciclosporina N= 476 | Belatacept MI N= 477 | Belatacept LI N= 472 | Ciclosporina N= 476 | |
Qualsiasi neoplasia maligna | 3,4 | 1,9 | 3,4 | 8,6 | 5,7 | 7,1 |
Tumore della pelle non-melanoma | 1,0 | 0,2 | 1,5 | 4,2 | 1,5 | 3,6 |
Neoplasie maligne esclusi i tumori della pelle non melanoma | 2,3 | 1,7 | 1,9 | 4,4 | 4,2 | 3,6 |
PTLD** | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 1,7 | 1,3 | 0,6 |
Tumori maligni esclusi i tumori della pelle non melanoma e PTLD | 1,5 | 0,8 | 1,7 | 2,7 | 3,2 | 3,4 |
*Follow-up mediano di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento esclusi i PTLD negli studi aggregati.
**Follow-up mediano per i PTLD di 1199 giorni per MI, 1206 giorni per LI, e 1139 giorni per ciclosporina negli studi aggregati.
Infezioni
La frequenza di infezioni verificatesi per gruppo di trattamento all’Anno 1 e fino all’Anno 3 è mostrata nella Tabella 4. Il verificarsi complessivo di infezioni da tubercolosi e di infezioni non-gravi da herpes è stato maggiore per belatacept rispetto a ciclosporina. La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti residenti o che hanno precedentemente vissuto in paesi con una alta prevalenza di tubercolosi (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente il verificarsi di infezioni da virus polioma e di infezioni fungine è stato numericamente più basso nel gruppo belatacept LI rispetto ai gruppi belatacept MI e ciclosporina.
All’interno del programma clinico, ci sono stati 2 pazienti ai quali è stata diagnosticata PML. Un caso di PML fatale è stato riportato in uno studio di Fase 3 in un ricevente di trapianto renale trattato con il regime belatacept MI, un antagonista del recettore IL-2, MMF, e corticosteroidi per 2 anni.L’altro caso di PML è stato riportato in uno studio di Fase 2 in un ricevente di trapianto di fegato che aveva ricevuto 6 mesi di trattamento con un regime MI aumentato di belatacept, MMF a dosi più elevate della dose raccomandata e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni a carico del SNC sono state più frequenti nel gruppo belatacept MI (8 casi, incluso il caso di PML discusso sopra; 1,7%) rispetto ai gruppi belatacept LI (2 casi, 0,4%) e ciclosporina (un caso; 0,2%). L’infezione dell’SNC più comune è stata meningite da criptococco.
Tabella 4: Infezioni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%)
Fino all’Anno 1 | Fino all’Anno 3* | |||||
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Belatacept MI N= 477 | Belatacept LI N= 472 | Ciclosporina N= 476 | Belatacept MI N= 477 | Belatacept LI N= 472 | Ciclosporina N= 476 | |
Infezioni ed infestazioni | 70,7 | 71,8 | 73,7 | 79,2 | 82,0 | 80,6 |
Infezioni gravi | 26,8 | 23,3 | 27,3 | 35,8 | 335 | 37,8 |
Infezioni virali | 26,4 | 25,0 | 27,7 | 38,8 | 39,0 | 36,1 |
CMV | 11,1 | 11,9 | 13,7 | 13,8 | 13,8 | 14,7 |
Poliomavirus | 4,8 | 2,3 | 4,8 | 6,3 | 3,8 | 5,7 |
Herpes | 8,0 | 6,6 | 6,1 | 15,5 | 14,2 | 10,7 |
Infezioni fungine | 13,8 | 11,0 | 15,1 | 22,9 | 16,7 | 20,6 |
Tuberculosi | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 1,3 | 1,3 | 0,2 |
*Esposizione mediana di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento negli studi aggregati.
Trombosi dell’organo trapiantato
In uno studio di fase 3 in riceventi da donatori di reni con criteri di donazione estesi (ECD)(Studio 2), la trombosi del trapianto si è verificata più frequentemente nei gruppi trattati con belatacept (4,3% e 5,1% per i regimi MI e LI rispettivamente), rispetto al 2,2% per ciclosporina. In un altro studio di fase 3 nei riceventi da donatori vivi di reni e da donatori deceduti con criteri di donazione standard (Studio 1), l’incidenza di trombosi del trapianto era del 2,3% e dello 0,4% per i regimi MI e LI rispettivamente, rispetto a 1,8% per ciclosporina. In uno studio di fase 2, ci sono stati 2 casi di trombosi del trapianto, 1 in ognuno dei gruppi MI e LI (incidenza del 1,4% per entrambi) rispetto a 0 nel gruppo ciclosporina. In generale, questi eventi si sono verificati precocemente e la maggior parte è risultato in una perdita del trapianto.
Reazioni infusione-correlate
Fino all’Anno 3, non ci sono state segnalazioni di anafilassi o di ipersensibilità correlate al prodotto medicinale.
Fino all’Anno 3, reazioni acute infusione-correlate (reazioni che si verificano entro un’ora dall’infusione) si sono verificate nel 5,5% dei pazienti nel gruppo belatacept MI e nel 4,4% dei pazienti nel gruppo LI. Le reazioni acute infusione-correlate più frequentemente riportate nei regimi di belatacept combinati, sono state ipotensione, ipertensione, vampate di calore e cefalea. La maggior parte degli eventi non era grave, era d’intensita da lieve a moderata e non sono stati ricorrenti. Nel confronto di belatacept con le infusioni di placebo, non ci sono state differenze nel tasso di eventi (le infusioni di placebo sono state somministrate alle Settimane 6 e 10 del regime di belatacept LI per mantenere il cieco tra i regimi MI e LI).
Immunogenicità
Gli anticorpi diretti contro le molecole di belatacept sono stati valutati in 796 riceventi di trapianto renale (551 dei quali trattati per almeno 3 anni) nei 2 studi di Fase 3. Ulteriori 51 pazienti sono stati trattati per una media di 7 anni nello studio di estensione a lungo termine di uno studio di Fase 2. Lo sviluppo di anticorpi anti-belatacept non è stato associato ad una clearance alterata di belatacept.
Un totale di 45 pazienti su 847 (5,3%) ha sviluppato anticorpi durante il trattamento con belatacept. Nei singoli studi, la percentuale di pazienti con anticorpi variava dal 4,5% al 5,2% negli studi di Fase 3 fino a 11,8% nella fase di estensione a lungo termine dello studio di Fase 2. Tuttavia, il tasso di immunogenicità normalizzato per la durata di esposizione è stato omogeneo da 2,0 fino a 2,1 per 100 anni paziente nei tre studi. In 153 pazienti valutati per gli anticorpi almeno 56 giorniapprossimativamente 7 emivita) dopo la discontinuazione di belatacept, ulteriori 10 (6,5%) hanno sviluppato anticorpi. In generale, i titoli anticorpali sono stati bassi, solitamente non persistenti, e spesso diventavano non rilevabili con la continuazione del trattamento.
Per valutare la presenza di anticorpi neutralizzanti, campioni provenienti da 29 pazienti con confermata attività di legame alla regione modificata dell’antigene 4 associato al linfocitaT citotossico (CTLA-4) della molecola sono stati valutati mediante determinazione in vitro; 8 (27,6%) pazienti hanno mostrato di possedere anticorpi neutralizzanti. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è chiara.
Autoimmunità
Negli studi clinici principali, il verificarsi di eventi autoimmuni non è stato frequente, essendosi verificato a tassi del 1,7%, 1,7%, e 1,9% entro l’Anno 3 per i gruppi MI, LI, e ciclosporina rispettivamente. Un paziente in trattamento con il regime belatacept MI ha sviluppato la sindrome di Guillain-Barré che ha portato alla sospensione del trattamento e che si è successivamente risolta. Nel complesso, le poche segnalazioni negli gli studi clinici suggeriscono che la prolungata esposizione a belatacept non predispone i pazienti ad un aumentato rischio di sviluppare eventi autoimmuni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Nulojix 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusio: avvertenze per l’uso
Disordini linfoproliferativi post-trapianto (PTLD)
Negli studi di Fase 2 e 3 (3 studi), l’incidenza di PTLD è stata piĂ¹ elevata nei pazienti trattati con belatacept che nei pazienti trattati con ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). I riceventi di trapianto trattati con belatacept che sono sieronegativi per l’EBV presentano un rischio aumentato di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (vedere paragrafo 4.8). La sierologia dell’EBV deve assere accertata prima di iniziare la somministrazione di belatacept. I riceventi di trapianto che sono sieronegativi o il cui sierostato sia sconosciuto non devono ricevere belatacept (vedere paragrafo 4.3).
In aggiunta alla sieronegativitĂ per l’EBV, altri fattori di rischio noti per i PTLD includono infezioni da citomegalovirus (CMV) e terapia di deplezione delle cellule T, che era piĂ¹ comunemente usata per trattare il rigetto acuto nei pazienti riceventi belatacept negli studi clinici di fase 3 (vedere
paragrafo 5.1).
I PTLD nei pazienti trattati con belatacept si sono presentate molto di frequente a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I medici devono tenere in considerazione i PTLD nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti.
L’utilizzo di immunosoppressori, incluso belatacept, puĂ² aumentare la suscettibilitĂ alle infezioni, incluse infezioni fatali, infezioni opportunistiche, tubercolosi, ed herpes (vedere dì seguìto le avvertenze sulla leucoencefalopatìa multìfocale progressìva (PML) ed anche il paragrafo 4.8).
La profilassi per il CMV è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto, in particolare per i pazienti ad aumentato rischio di infezioni da CMV. La profilassi per la polmonite pneumocistica è raccomandata per almeno 6 mesi dopo il trapianto.
Negli studi clinici la tubercolosi era piĂ¹ frequentemente osservata nei pazienti che ricevevano belatacept che in quelli che ricevevano ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti che attualmente risiedono o hanno precedentemente vissuto in paesi con un’alta prevalenza di casi di tubercolosi. I pazienti devono essere valutati per la tubercolosi e sottoposti a test per infezioni latenti prima di iniziare belatacept. Prima dell’utilizzo di belatacept deve essere istituito un trattamento adeguato delle infezioni latenti da tubercolosi.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
La PML è una rara, infezione opportunistica del SNC, spesso con rapida progressione e fatale, causata dal virus Jhon Cunningham (JC). Negli studi clinici con belatacept, 2 casi di PML sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto belatacept a dosi piĂ¹ elevate del regime raccomandato. Negli studi di belatacept nel trapianto renale, un caso di PML è stato riportato in un paziente che aveva ricevuto come trattamento concomitante un antagonista del recettore dell’IL-2, micofenolato mofetil e corticosteroidi. Negli studi nel trapianto di fegato, il paziente riceveva MMF e corticosteroidi come trattamento concomitante. PoichĂ© un aumentato rischio di PML e di altre infezioni è stato associato ad elevati livelli di immunosoppressione complessiva, le dosi raccomandate di belatacept e degli immunosoppressori concomitanti, inclusi MMF o MPA, non devono essere superate (vedere paragrafo 4.5).
La diagnosi ed il trattamento precoce potrebbero mitigare l’impatto della PML. I medici devono tenere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti. La PML è solitamente diagnosticata mediante imaging cerebrale, incluse la risonanza magnetica (RMI) o la tomografia computerizzata (TC), e mediante la ricerca nel fluido cerebrospinale (CSF) del virus a DNA JC mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR). Quando il sospetto clinico per la PML è elevato, la biopsia cerebrale deve essere tenuta in considerazione nei soggetti se la diagnosi di PML non puĂ² essere stabilita mediante CSF PCR e neuroimaging. Si raccomanda la consultazione con un neurologo per qualsiasi caso sospetto o confermato di PML.
Se è diagnosticata la PML, si raccomanda una riduzione o un’interruzione dell’immunosoppressione tenendo in considerazione il rischio per il trapianto. La plasmaferesi potrebbe accelerare la rimozione di belatacept.
Tumori maligni
In aggiunta ai PTLD, i pazienti che ricevono un regime immunosuppressivo, incluso belatacept, hanno un rischio aumentato per i tumori maligni, inclusi i tumori della pelle (vedere paragrafo 4.8).
L’esposizione alla luce solare ed alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata indossando un abbigliamento protettivo ed utilizzando una crema solare con un elevato fattore di protezione.
Trombosi dell’organo trapiantato
Un aumento dell’incidenza di trombosi nell’organo trapiantato è stata osservata nel periodo post- trapianto in riceventi di allotrapianto da donatore con criteri estesi (vedere paragrafo 4.8).
Trapianto di fegato
La sicurezza e l’efficacia di belatacept non sono state stabilite in pazienti con trapianto di fegato, e perciĂ² tale uso non è raccomandato. In un singolo studio clinico di Fase 2 in pazienti con trapianto di fegato de novo, un aumento del numero di decessi è stato osservato in 2 di 3 regimi di belatacept studiati. Questi regimi di dose di belatacept differivano da quelli studiati nei riceventi di trapianto renale (vedere paragrafo 5.1).
Uso concomitante con altri agenti immunosoppressori
Negli studi clinici Belatacept è stato somministrato con i seguenti agenti immunosoppressori: basiliximab, un MPA e corticosteroidi.
Terapie di deplezione dei linfociti e MPA: poichĂ© il carico totale dell’immunosoppressione è un fattore di rischio per i tumori maligni e per le infezioni opportunistiche, devono essere evitate dosi piĂ¹ elevate di quelle raccomandate dei farmaci immunosoppressori concomitanti. Le terapie di deplezione dei linfociti per il trattamento del rigetto acuto devono essere usate con cautela.
Pazienti conPRA alto spesso richiedono un incremento dell’immunosopressione. Belatacept non è stato studiato in pazienti con PRA > 30% (vedere paragrafo 4.2).
Riduzione progressiva dei corticosteroidi: la riduzione progressiva dei corticosteroidi nei pazienti che assumono belatacept deve essere implementata con cautela, in particolare nei pazienti ad alto rischio immunologico, come quelli che hanno da 4 a 6 incompatibilità HLA. Nell’esperienza post-marketing, l’uso di belatacept in concomitanza con un’induzione di basiliximab, micofenolato mofetile ed una riduzione progressiva dei corticosteroidi a 5 mg/die entro la Settimana 6 post-trapianto è stato associato ad un aumento del tasso di rigetto acuto, in particolare di rigetto di Grado III. Tali rigetti di Grado III sono insorti in pazienti aventi da 4 a 6 incompatibilità HLA (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Per i pazienti che potrebbero essere trasferiti da belatacept ad un altro immunosoppressore, i medici devono tenere in considerazione l’emivita di belatacept di 8-10 giorni per evitare potenziali iper- o ipo-immunosoppressione a seguito dell’interruzione di belatacept.
Reazioni allergiche
Reazioni infusione-correlate sono state riportate con la somministrazione di belatacept negli studi clinici. Non è richiesto un pre-trattamento dei pazienti per prevenire le reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Deve essere esercitata speciale cautela nei pazienti con una storia di reazioni allergiche a belatacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L’anafilassi è una delle reazioni registrate negli studi di sorveglianza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). Se si verificasse una qualsiasi reazione allergica grave o una reazione anafilattica, la terapia con NULOJIX deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.
La terapia immunosopressiva puĂ² alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante il trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Processo autoimmune
Esiste una preoccupazione teorica che il trattamento con belatacept possa aumentare il rischio di processi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
ImmunogenicitĂ
Benché ci siano stati pochi pazienti che hanno sviluppato anticorpi e che non ci sia stata una correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi, i dati sono troppo limitati per effettuare una valutazione definitiva (vedere paragrafo 4.8).
La sicurezza e l’efficacia di ritrattamento con belatacept non è stata studiata. Il potenziale impatto di anticorpi preesistenti a belatacept deve essere preso in considerazione quando si considera il ritrattamento con belatacept successivamente a una interruzione prolungata, particolarmente in pazienti che non hanno ricevuto una continua immunosopressione.
Pazienti sotto regime dietetico sodio controllato
Questo medicinale contiene 0,65 mmol o 15 mg di sodio per flaconcino. Questo corrisponde a 1,95 mmol (o 45 mg) di sodio per una dose massima di 3 flaconcini. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si trattano pazienti sotto regime dietetico sodio controllato.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco