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Claritromicina 250mg/5ml sosp. Orale: Scheda Tecnica

Claritromicina 250mg/5ml sosp. Orale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Claritromicina 250mg/5ml sosp. Orale: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Claritromicina 250mg/5ml sosp. Orale: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Claritromicina Ranbaxy 250 mg/5ml sospensione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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5 ml della sospensione orale ricostituita contengono 250 mg di claritromicina.

Eccipienti con effetto noto:

5 ml di sospensione ricostituita contengono: 2508,00 mg di saccarosio

20 mg di aspartame.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Granulato per sospensione orale.

Granuli bianco-biancastri che alla ricostituzione con acqua formano una sospensione bianco-biancastra.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Claritromicina Ranbaxy 250 mg/5ml sospensione orale è indicata nei bambini da 6 mesi ai 12 anni di età.

Claritromicina Ranbaxy 250 mg/5ml sospensione orale è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni nei bambini quando causate da patogeni sensibili alla claritromicina:

Infezioni del tratto respiratorio inferiore.

Infezioni del tratto respiratorio superiore.

Infezioni della cute e dei tessuti molli.

Otite media acuta.

Claritromicina Ranbaxy 250 mg/5ml sospensione orale è di solito attiva contro i seguenti organismi in vitro:

Batteri Gram-positivi: Staphylococcus aureus (meticillino sensibile); Streptococcus pyogenes (Gruppo A streptococchi beta-emolitici), streptococchi alfa-emolitici (gruppo viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Batteri Gram-negativi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni.

Micoplasma: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Altri organismi: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Chlamydia pneumoniae.

Anaerobi: Bacteroides fragilis macrolide-suscettibili, Clostridium perfringens, specie Peptococcus; specie Peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.

Claritromicina Ranbaxy 250 mg/5ml sospensione orale ha attività battericida contro diversi ceppi batterici. Questi organismi comprendono

H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori e specie Campylobacter.

L’attività di claritromicina contro H. pylori è maggiore a pH neutro rispetto a pH acido.

Devono essere prese in considerazione le linee-guida ufficiali relative all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose di claritromicina dipende dalla condizione clinica del paziente e deve essere in ogni caso decisa dal medico.

Sono stati condotti studi clinici sull’uso di claritromicina sospensione nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni. Pertanto, i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono usare la claritromicina sospensione per uso pediatrico (claritromicina granuli per sospensione orale). L’uso di claritromicina (compresse) non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare un regime di dosaggio per l’uso della formulazione di claritromicina e.v. in pazienti di età inferiore a 18 anni.

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, con clearance della creatinina <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere dimezzata, ad esempio 250 mg una volta al giorno o 250 mg due volte al giorno nelle infezioni più gravi. Il trattamento non deve proseguire oltre 14 giorni in questi pazienti.

Claritromicina Rambaxy 250 mg/5ml sospensione orale

La durata abituale del trattamento va dai 5 ai 10 giorni a seconda del patogeno coinvolto e della gravità della condizione.

La dose giornaliera raccomandata di claritromicina 250 mg/5ml sospensione orale nei bambini è riportata nella tabella sottostante e si basa su un regime posologico di circa 7,5 mg/kg due volte al giorno. Nel trattamento di infezioni gravi sono state impiegate le dosi fino a 500 mg due volte al giorno.

In alcuni casi, a seconda del peso corporeo del bambino, può essere più appropriato somministrare la sospensione orale da 125 mg/5ml.

Dosaggio di Claritromicina Rambaxy sospensione orale 250 mg/5ml nei bambini

Dosaggio in base al peso corporeo (kg)
Peso (kg)* Età approssimativa in anni Dose in mg di claritromicina da somministrare 2 volte al giorno Dose in ml di sospensione orale 250 mg/5 ml da somministrare 2 volte al giorno mediante pipetta*** Dose per 5ml con cucchiaino da tè 2 volte al giorno
8 – 111 – 262,51,25**¼**
12 – 193 – 61252,5½
20 – 297 – 9187,53,75**¾**
30 – 4010 – 122505,01

* Bambini <8 kg: la dose somministrata deve essere basata sul peso corporeo (circa 7,5 mg/ kg due volte al giorno).

** Al fine di evitare la necessità di usare quarti di cucchiaino, si raccomanda di utilizzare la sospensione orale da 125mg/5ml per i bambini in queste fasce di peso (per ulteriori dettagli si prega di consultare le informazioni prescrittive della sospensione orale da 125mg/5ml).

*** Con il flacone viene fornita una siringa graduata da utilizzare come una pipetta. Questa consente un dosaggio più accurato rispetto al cucchiaino da 5 ml (anch’esso fornito con il flacone) nei casi in cui la dose corretta viene ottenuta tramite frazioni di cucchiaino.

Pazienti con insufficienza epatica e renale

La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti pediatrici con grave insufficienza epatica o renale. Si richiede cautela quando si somministra claritromicina a bambini con insufficienza renale o epatica di minor grado.

Modo di somministrazione

Claritromicina 250 mg/5ml sospensione orale può essere somministrata indipendentemente dai pasti poiché il cibo non ne altera la biodisponibilità.

Claritromicina 250 mg/5ml sospensione orale deve essere somministrata due volte al giorno come raccomandato nella precedente tabella. Le dosi devono essere somministrate ad intervalli di 12 ore.

Claritromicina Rambaxy sospensione orale può causare un retrogusto amaro.

Questo può essere evitato facendo bere succo di frutta o acqua subito dopo l’assunzione della sospensione.

04.3 Controindicazioni

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La claritromicina è controindicata nei pazienti con nota ipersensibilità alla claritromicina, ad altri antibiotici macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

La somministrazione concomitante di claritromicina ai derivati dell’ergot (ergotamina o diidroergotamina) è controindicata, poiché ciò può causare tossicità da ergot (vedere paragrafo 4.5).

È controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e uno dei seguenti medicinali: astemizolo, cisapride, pimozide, terfenadina, poiché questo può dare luogo a prolungamento dell’intervallo QT e ad aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

La claritromicina non deve essere data a pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT (congenito o documentato prolungamento dell’intervallo QT acquisito) o aritmia cardiaca ventricolare, compresa torsione di punta (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

La somministrazione concomitante con ticagrelor o ranolazina è controindicata.

La claritromicina non deve essere data a pazienti che soffrono di ipokaliemia (rischio di prolungamento dell’intervallo QT).

La claritromicina non deve essere usata in concomitanza agli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) che sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina) o atorvastatina, a causa dell’aumento del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi.

La claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in associazione con danno renale.

Come con altri forti inibitori del CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in pazienti che assumono colchicina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il medico non deve prescrivere claritromicina a donne in gravidanza senza valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, soprattutto nei primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

La claritromicina viene escreta principalmente attraverso il fegato. Pertanto, deve essere prestata cautela nella somministrazione di claritromicina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Si deve anche usare cautela quando claritromicina viene somministrata a pazienti con danno renale da moderato a grave.

Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto una malattia epatica pre-esistente o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. I pazienti devono essere avvisati di interrompere il trattamento e di contattare il medico in caso di segni e sintomi di patologie epatiche come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Si consiglia cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso della terapia antibiotica, come l’uso di claritromicina per il trattamento dell’infezione da H.pylori, può far insorgere organismi resistenti ai farmaci.

L’uso prolungato può dare luogo, come con altri antibiotici, a colonizzazione con un aumentato numero di batteri resistenti e di funghi.

Se compare una superinfezione, deve essere instaurata una terapia adeguata.

Deve essere prestata attenzione anche alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri farmaci macrolidi, come lincomicina e clindamicina. Pertanto, occorre cautela quando si prescrive la claritromicina a questi pazienti.

È stata segnalata colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso i macrolidi, che può variare in gravità da lieve a pericoloso per la vita. Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui la claritromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium Difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile. Il CDAD deve essere tenuto in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell’uso di antibiotici. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a CDAD sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici. Pertanto deve essere considerata la sospensione della terapia con claritromicina a prescindere dalle indicazioni. Devono essere eseguite analisi microbiologiche e si deve iniziare una terapia adeguata. Deve essere evitato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Si raccomanda cautela quando la claritromicina viene somministrata in concomitanza con altri farmaci ototossici, soprattutto con gli aminoglicosidi. La funzione vestibolare ed uditiva devono essere controllate durante e dopo il trattamento.

Prolungamento dell’intervallo QT

Sono stati osservati ripolarizzazione cardiaca e intervallo QT prolungati, rivelando un rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsione di punta, nel trattamento con macrolidi inclusa la claritromicina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa torsione di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti:

pazienti con disturbi delle coronarie, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione, bradicardia clinicamente rilevante;

pazienti con disturbi dell’equilibrio elettrolitico come

ipomagnesiemia. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia (vedere paragrafo 4.3);

pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali con effetto

di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5);

è controindicata la somministrazione concomitante di claritromicina e astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina (vedere paragrafo 4.3);

la claritromicina non deve essere usata in pazienti con prolungamento QT congenito o acquisito e documentato o con anamnesi di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3).

In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere urgentemente avviato un trattamento appropiato.

Claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata in concomitanza a medicinali induttori dell’enzima CYP3A4 a causa della possibilità di formazione di livelli sub-terapeutici di claritromicina (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine): l’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con altre statine. È stata segnalata rabdomiolisi nei pazienti che assumevano claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. Nei casi in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’impiego di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad esempio fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).

Ipoglicemizzanti orali/insulina: l’uso concomitante di claritromicina e ipoglicemizzanti orali (come le silfoniluree) e/o insulina può causare ipoglicemia significativa. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti orali: vi è un rischio di emorragia grave, un aumento significativo del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina viene somministrata contemporaneamente con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INR e il tempo di protrombina devono essere frequentemente monitorati quando i pazienti assumono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali.

Nelle aree con un’elevata incidenza di resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante tenere in considerazione l’evoluzione dello schema di suscettibilità alla claritromicina.

La claritromicina è un derivato semisintetico dell’eritromicina A.

Polmonite: a causa della resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi è importante che siano effettuati i test di sensibilità quando viene prescritta la claritromicina per la polmonite contratta in comunità. Per quanto riguarda la polmonite contratta in ospedale, la claritromicina deve essere usata in associazione con altri antibiotici appropriati.

La claritromicina non è un farmaco di prima scelta per la terapia della faringite. È usata soprattutto per il trattamento delle infezioni provocate da Streptococco, se è presente ipersensibilità alla penicillina o se la penicillina è controindicata per altre ragioni.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: queste infezioni sono più spesso causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus piogene, entrambi possono essere resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante eseguire il test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possono essere usati (ad esempio in caso di allergia), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere considerati farmaci di prima scelta. Attualmente, si ritiene che i macrolidi abbiano un ruolo importante in alcune infezioni della pelle o dei tessuti molli come per esempio quelle causate da Corynebacterium minutissimum , acne volgare e erisipela e nei casi in cui il trattamento con penicillina non può essere usato.

Sono stati segnalati casi post-marketing di tossicità da colchicina in seguito all’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente nei pazienti anziani, alcuni dei casi segnalati si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati segnalati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata.

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina e triazolo-benzodiazepine, come triazolam e midazolam (vedere paragrafo 4.5).

Claritromicina Ranbaxy 125 mg/5ml sospensione orale contiene 20 mg di aspartame (E951), che è una fonte di fenilalanina, ogni 5 ml. Questo medicinale deve essere somministrato con cautela in pazienti affetti da fenilchetonuria.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, con malassorbimento del glucosio-galattosio o deficit della saccarasi- isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’uso dei seguenti farmaci è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti di interazione farmacologica:

Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina

Livelli elevati di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e cisapride.

Ciò può comportare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache che includono tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che assumono claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere paragrafo 4.3).

I macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentando i livelli di terfenadina che occasionalmente sono stati associati ad aritmie

cardiache, quali prolungato intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la co-somministrazione di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2-3 volte dei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di astemizolo ed altri macrolidi.

Ergotamina/diidroergotamina

Segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina e ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti tra cui il sistema nervoso centrale. La co- somministrazione di claritromicina e questi farmaci è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi

L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3), poiché tutte le statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state ricevute per i pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere interrotta nel corso del trattamento.

Deve essere usata cautela quando si prescrive la claritromicina con le statine. Nei

casi in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa possibile della statina. Può essere preso in considerazione l’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad esempio fluvastatina). I pazienti devono essere controllati per segni e sintomi di miopatia.

Effetti di altri medicinali sulla claritromicina

I medicinali induttori del CYP3A4 (ad esempio: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, Erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può causare livelli sub- terapeutici di claritromicina che portano ad una ridotta efficacia. Può essere inoltre necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici degli induttori del CYP3A4 perché i livelli possono essere aumentati a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte della claritromicina (vedere anche le ìnformazìonì relatìve al medìcìnale ìnduttore del CYP3A4 sommìnìstrato). La co-somministrazione di rifabutina e claritromicina porta ad un aumento dei livelli plasmatici della rifabutina ed ad una diminuzione dei livelli sierici di claritromicina con un aumentato rischio di uveite.

I seguenti farmaci sono noti o sospettati di alterare le concentrazioni circolanti di claritromicina; può essere richiesto un aggiustamento della dose di claritromicina o trattamenti alternativi:

Efavirenz, neviparina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

I farmaci che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e di conseguenza abbassare i livelli plasmatici della claritromicina, aumentando al contempo i livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH- claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto potrebbe essere compromesso nel corso della co- somministrazione di claritromicina e degli induttori enzimatici.

Etravirina

L’esposizione di claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia le concentrazioni del metabolita attivo 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché l’14-OH-claritromicina ha ridotto l’attività contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; pertanto, devono essere prese in considerazione delle alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC.

Fluconazolo

La co-somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno e di 500 mg di Claritromicina due volte al giorno in 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima media di claritromicina allo stato stazionario (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% ed al 18%, rispettivamente. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina.

Ritonavir

Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di ritonavir ogni otto ore e di 500 mg di Claritromicina ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina con aumento in Cmax, Cmin e AUC rispettivamente del 31, del 182 e 77%, quando somministrata contemporaneamente al ritonavir. La formazione del 14-OH-claritromicina è risultata completamente inibita. A causa dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, deve essere considerata una riduzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Per pazienti con una clearance della creatinina (CLCR) da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% e per quelli con clearance della creatinina (CLCR ) <30 ml/min la dose deve essere ridotta del 75%. Non devono essere co-somministrate dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno con ritonavir.

Simili aggiustamenti della dose devono essere considerati nei pazienti con ridotta funzionalità renale quando ritonavir è utilizzato come potenziale farmacocinetico con altri inibitori delle HIV-proteasi, inclusi atanazavir e saquinavir (vedere paragrafo sotto, Interazìonì farmacologìche Bì-dìrezìonalì).

Effetto della claritromicina su altri medicinali

Interazioni sul CYP3A-base

La co-somministrazione di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che potrebbero potenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti indesiderati del farmaco somministrato in concomitanza. La claritromicina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in terapia con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima.

Devono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose e, quando possibile, si devono attentamente monitorare le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina.

I seguenti farmaci o classi di farmaci noti o sospettati di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A sono: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporine, disopiramide, alcaloidi dell’ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, vedere paragrafo 4.4), antipsicotici atipici (ad esempio quetapina),pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina ma l’elenco non è completo. I farmaci che interagiscono con un meccanismo simile attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato.

Antiaritmici

Vi sono state segnalazioni post-marketing di torsioni di punta che si sono verificate con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Deve essere effettuato un monitoraggio dell’elettorcardiogramma per il prolungamento del QT durante la co- somministrazione di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere controllati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.

Ipoglicemizzanti orali/insulina

Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento controllo del glucosio.

Omeprazolo

Soggetti adulti sani hanno assunto claritromicina (500 mg ogni 8 ore) in associazione all’omeprazolo (40 mg al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono risultate aumentate (la Cmax, l’AUC0-24, e il t½ sono aumentati del 30%, dell’89% e del 34%, rispettivamente), a causa della co-somministrazione di claritromicina.

Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore era pari a 5,2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, e a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A ed il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. È probabile che la co- somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione della dose di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono co- somministrati con claritromicina.

Teofillina, carbamazepina

I risultati di studi clinici indicano che vi è stato un modesto ma statisticamente significativo (p ≤ 0,05) aumento dei livelli circolanti di teofillina o carbamazepina, quando uno di questi farmaci è stato somministrato in concomitanza con la claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.

Tolterodina

La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, può essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina come può essere necessario procedere ad una riduzione della dose di claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato.

Triazolobenzodiazepine (ad esempio alprazolam, midazolam, triazolam) Quando il midazolam è stato somministrato in associazione a claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa

di midazolam e 7 volte dopo quella orale. La somministrazione concomitante di midazolam e claritromicina deve essere evitata. Se si somministra midazolam per via endovenosa con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per effettuare aggiustamenti della dose. Le stesse precauzioni si applicano alle altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4, inclusi triazolam e alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam e lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina.

Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito dell’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del SNC (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per l’aumento di effetti farmacologici a carico del SNC.

Interazioni di altri medicinali

Aminoglicosidi

Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi. Vedere paragrafo 4.4.

Colchicina

La colchicina è un substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P- glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina e gli altri macrolidi inibiscono il CYP3A e il Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente, l’inibizione del CYP3A e/o del Pgp da parte della claritromicina può portare ad una aumentata esposizione alla colchicina (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Digossina

Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’efflux transporter, P- glicoproteina (Pgp). La claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando la digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossina e claritromicina nel corso della vigilanza post-marketing. Alcuni pazienti hanno evidenziato segni clinici analoghi a quelli che si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni plasmatiche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina.

Zidovudina

La somministrazione contemporanea di claritromicina compresse e zidovudina in pazienti adulti HIV-positivi è risultata in una diminuzione delle concentrazioni di zidovudina allo stadio stazionario. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina

somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere ampiamente evitata distanziando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo da consentire un intervallo di 4 ore tra i due farmaci. Tale interazione non compare nei pazienti pediatrici affetti da HIV quando la claritromicina sospensione viene assunta contemporaneamente a zidovudina o didanosina. Tale interazione è improbabile quando la claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa.

Fenitoina e Valproato

Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con farmaci che non si ritiene vengano metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fenitoina e valproato). Sono consigliate determinazioni dei livelli sierici per questi farmaci quando somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici.

Interazioni farmacologiche Bidirezionali

Atazanavir

La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi farmaci. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di ben 2 volte dell’esposizione alla claritromicina ed una diminuzione del 70% dell’esposizione del 14-OH- claritromicina con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessario procedere ad alcuna riduzione della dose nei pazienti che presentano funzionalità renale normale. Nel caso di pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi.

Calcio-antagonisti

Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e calcio-antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei calcio- antagonisti possono aumentare a causa dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono stati osservati in pazienti che assumevano in concomitanza claritromicina e verapamil.

Itraconazolo

La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La claritromicina può determinare un aumento dei livelli

plasmatici di itraconazolo mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina ed itraconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi dell’aumento e del prolungamento degli effetti farmacologici di questi farmaci.

Saquinavir

La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e vi è evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori allo stato stazionario di AUC e Cmax di saquinavir che sono risultati superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati con il saquinavir somministrato da solo. I valori di AUC e CMAX della claritromicina sono risultatati circa il 40% più elevati rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di claritromicina in monoterapia. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina possono non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquanavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrando saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere ad un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir può avere sulla claritromicina (vedere paragrafo 4.5).

È stato dimostrato che la claritromicina non interagisce con i contraccettivi orali.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

La sicurezza dell’uso di claritromicina durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base dei risultati ottenuti da studi su topi, ratti, conigli e scimmie la possibilità di effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale non può essere esclusa.

Pertanto, l’uso in gravidanza non è raccomandato a meno che i benefici non siano superiori ai rischi.

Allattamento al seno

La sicurezza dell’uso di claritromicina durante l’allattamento al seno dei neonati non è stata stabilita.

La claritromicina e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non vi sono dati disponibili sugli effetti di claritromicina sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La possibile comparsa di capogiri, vertigini, confusione e disorientamento, devono essere tenute in conto prima che i pazienti si mettano alla guida o utilizzino macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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a) Sintesi del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più frequenti e comuni correlati alla terapia con claritromicina sia per i pazienti adulti che per quelli pediatrici sono: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati sono generalmente di lieve intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi (vedere sezione b) del paragrafo 4.8).

Non vi è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza di questi effetti indesiderati gastrointestinali durante gli studi clinici tra la popolazione di pazienti con o senza infezioni pre-esistenti da micobatteri.

b) Tabella del riassunto degli effetti indesiderati

La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati segnalati nel corso di studi clinici e dell’esperienza post-marketing a seguito della somministrazione di claritromicina compresse a rilascio immediato, in granuli per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato.

Gli effetti indesiderati considerati come almeno possibilmente correlati alla claritromicina sono riportati per classificazione sistemica organica e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e non nota (effetti indesiderati derivati dall’esperienza post-marketing, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità quando la gravità può essere valutata.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune(≥1/10) Comune (da≥ 1/100 a < 1/10) Non comune(da ≥1/1.000 a < 1/100) Non nota*(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e InfestazioniCellulite¹, candidiasi, gastroenterite², infezioni³, infezioni vaginaliColite pseudomembranosa, erisipela,
Patologie del sistema emolinfopoeiticoLeucopenia, neutropenia4, trombocitemia³, eosinofilia4Agranulocitosi, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario5Reazione anafilattoide¹, IpersensitivitàReazione anafilattica, angioedema
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneAnoressia, diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatriciInsonniaAnsietà, nervosismo³Disturbo psicotico, stato confusionale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazione, sogni anomali, mania
Patologie del sistema nervosoDisgeusia, cefalea, perversione del gustoPerdita di coscienza¹, discinesia¹, capogiri, sonnolenza6, tremoreConvulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertigini, perdita di udito, tinnitoSordità
Patologie cardiacheArresto cardiaco¹, fibrillazione atriale¹, QT prolungato all’electrocardiogramma7, extrasistole¹, palpitazioniTorsioni di punta7, tachicardia ventricolare7, fibrillazione ventricolare
Patologie vascolariVasodilatazione¹Emorragia8
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheAsma¹, epistassi², embolia polmonare¹
Patologie gastrointestinaliDiarrea9, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominaleEsofagite¹, malattia da reflusso gastroesofageo², gastrite, proctalgia², stomatite, glossite, distensione addominale4, costipazione, bocca secca, eruttazione, flatulenzaPancreatite acuta, alterazione del colore della lingua, alterazione della colorazione dei denti
Patologie epatobiliariTest della funzionalità epatica anormaleColestasi4, epatite4, aumentati livelli di alanina aminotransferasi, aumentati livelli di aspartato aminotransferasi, aumentati livelli di gamma-glutamiltransferasi4Insufficienza epatica10, ittero epatocellulare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoEruzione cutanea, iperidrosiDermatite bollosa¹, prurito, orticaria, esantema maculo-papulare³Sindrome di Stevens-Johnson5, necrolisi epidermica tossica5, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoSpasmi muscolari³, rigidità muscolare¹, mialgia²Rabdomiolisi2,11 **, miopatia
Patologie renali e urinarieCreatinina ematica aumentata¹, urea ematica aumentata¹Insufficienza renale, nefrite interstiziale
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazioneFlebite al sito di iniezione¹Dolore al sito di iniezione¹, infiammazione al sito di iniezione¹Malessere4, piressia³, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4
Esami diagnosticiRapporto albumina globulina anomalo¹, fosfatasi alcalina ematica aumentata4, lattico deidrogenasi ematica aumentata4Rapporto Internazionale Normalizzato aumentato8, prolungamento del tempo di protrombina8, colore anomalo delle urine

1 ADR segnalate solo per polvere per soluzione iniettabile

²ADR segnalate solo per compresse a rilascio prolungato

3 ADR segnalate solo per granuli per sospensione orale

4 ADR segnalate solo per compresse a rilascio immediato

5,7,9,10 Vedere sezione a)

6,8,11 Vedere sezione c)

* Poiché questereazioni sono state segnalate volontariamente da una quantità incerta di pazienti, non è semprepossibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al medicinale. L’esposizione del paziente è stimata esseresuperiore a 1 miliardo di giorni di trattamento del paziente per la claritromicina.

** In alcuni dei casi di rabdomiolisi, la claritromicina è stata somministratain concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (come statine, fibrati, colchicina o allopurinolo).

c) Descrizione degli effetti indesiderati selezionati

Flebite nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione nel vaso sanguigno e infiammazione nel sito di iniezione sono specifici della somministrazione endovenosa di claritromicina.

Sono stati segnalati casi di rabdiomiolisi a seguito dela co-somministrazione di claritromicina e statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

Nel corso dell’esperienza post-marketing, a seguito dell’uso concomitante di claritromicina e triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del SNC (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per tenere sotto controllo l’aumento di effetti farmacologici a carico del SNC (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali: effetti indesiderati nei pazienti immunocompromessi (vedere sezione e)).

d) Popolazioni pediatriche

Sono stati condotti studi clinici utilizzando sospensione pediatrica di claritromicina in bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età. Pertanto, i bambini al di sotto dei 12 anni di età devono utilizzare la claritromicina sospensione pediatrica. I dati sono insufficienti per poter raccomandare un regime di dose per l’uso della formulazione di claritromicina per via endovenosa in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini siano gli stessi degli adulti.

e) Altre popolazioni particolari

Pazienti immunocompromessi

Nei pazienti affetti da AIDS e immunocompromessi trattati con dosi elevate di claritromicina per periodi prolungati di tempo per infezioni micobatteriche, è stato spesso difficile distinguere effetti indesiderati eventualmente associati alla somministrazione di claritromicina da segni pre-esistenti di HIV o malattia intermittente.

Nei pazienti adulti, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati dai pazienti trattati con dosi giornaliere totali di 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono stati: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, flatulenza, cefalea, costipazione, disturbi dell’udito, aumenti della glutammato-ossalacetato transaminasi (GOT) e glutammato-piruvato transaminasi (GPT) sierica. Altri eventi con minore frequenza hanno incluso dispnea, insonnia e bocca secca. L’incidenza era paragonabile per i pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma era generalmente 3-4 volte più frequente per quei pazienti trattati con dosi giornaliere totali di 4000 mg di claritromicina.

Nei pazienti immunocompromessi, sono state eseguite valutazioni degli esami di laboratorio analizzando quei parametri al di fuori dei livelli gravemente anomali (ad esempio il limite estremo più basso o più elevato) per il test specifico. Sulla base di questi criteri, circa il 2-3% di quei pazienti trattati con 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno avevano livelli anormali elevati di GOT e GPT e globuli bianchi e piastrine insolitamente bassi. Una percentuale più bassa di pazienti in questi due gruppi di dosaggio avevano anche livelli elevati di azoto ureico nel sangue. Incidenze lievemente più elevate di valori anormali sono state osservate nei pazienti trattati con 4000 mg al giorno per tutti i parametri ad eccezione dei globuli bianchi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi di intossicazione: segnalazioni indicano che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina possono produrre sintomi gastrointestinali. I sintomi di sovradosaggio possono corrispondere considerevolmente al profilo degli effetti indesiderati. Un paziente con anamnesi di disturbi

bipolari ha ingerito 8 g di claritromicina mostrando stato mentale alterato, comportamento paranoico, ipopotassiemia ed ipossiemia

Terapia per l’intossicazione: non c’è uno specifico antidoto per il sovradosaggio. I livelli sierici di claritromicina non possono essere ridotti con l’emodialisi o la dialisi peritoneale.

Gli effetti indesiderati che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattati con la pronta eliminazione del farmaco non assorbito e misure di supporto. Come con altri macrolidi, non ci si aspetta che i livelli sierici di claritromicina siano sensibilmente influenzati dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Molto raramente si possono osservare gravi reazioni allergiche acute, come shock anafilattico. Ai primi segni di reazioni di ipersensibilità la terapia con claritromicina deve essere sospesa e devono essere iniziate immediatamente le misure necessarie.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi.

Codice ATC: J01FA09

Meccanismo d’azione

La claritromicina è un antibiotico appartenente al gruppo degli antibiotici macrolidi. Essa esercita la sua azione antibatterica legandosi selettivamente alla sub-unità ribosomiale 50s dei batteri sensibili, prevenendo la traslocazione degli aminoacidi attivati. Inibisce la sintesi proteica intracellulare di batteri sensibili. Claritromicina dimostra un’eccellente attività in vitronei confronti dei ceppi standard degli isolati clinici. È molto potente contro una grande varietà di microrganismi aerobi ed anaerobi, gram-positivi e gram-negativi. Le concentrazioni minime inibitorie (MIC) di claritromicina sono in genere due volte più basse rispetto ai MIC dell’eritromicina.

Anche il metabolita 14-idrossi della claritromicina un prodotto del metabolismo del composto originario ha anche azione antimicrobica. Il metabolita è meno attivo del composto originario per la maggior parte degli organismi, tra cui mycobacterium spp. Un’eccezione èl’Haemophilus influenzale dove il metabolita 14-idrossi è due volte più attivo del composto originario.

La claritromicina è anche battericita contro diversi ceppi batterici.

Breakpoints

Secondo l’EUCAST (Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica) per la claritromicina sono stati definiti i seguenti breakpoint:

Breakpoints (MIC, mg/L)
Micoorganismi Sensibile (≤)Resistente (≥)
Staphylococcus spp.1 mg/L2 mg/L
Streptococcus spp. (A, B, C, G)0,25 mg/L0,5 mg/L
Streptococcus pneumoniae0,25 mg/L0,5 mg/L
Viridans group streptococcusIEIE
Haemophilus spp.1 mg/L32 mg/L
Moraxella catarrhalis0,25 mg/L0,5 mg/L
Helicobacter pylori0,25 mg/L¹0,5 mg/L

¹ I breakpoint sono basati su valori di cut-off epidemiologico (ECOFF) che contraddistinguono i wild-type isolati da quelli che riducono la sensibilità.

"IE" indica che non vi sono prove sufficienti che la specie in questione sia un buon bersaglio per la terapia con il medicinale.

Sensibilità

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per alcune specie, pertanto informazioni locali sulla sensibilità sono desiderabili, particolarmente nel trattamento di infezioni gravi. Le seguenti informazioni forniscono solo una guida appropriata sulla probabilità che un organismo sia sensibile o meno alla claritromicina. Per quanto sia possibile è indicato tra parentesi il range europeo di resistenza acquisita per i singoli microrganismi.

La claritromicina è di solito attiva contro i seguenti organismi in vitro:

Batteri Gram-positivi: Staphylococcus aureus (meticillino sensibile); Streptococcus pyogenes¹ (Gruppo A streptococchi beta-emolitici), streptococchi alfa-emolitici (gruppo viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Batteri Gram-negativi: Haemophilus influenzae6, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis°, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila°, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori².

Micoplasma: Mycoplasma pneumoniae°, Ureaplasma urealyticum.

Altri organismi: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium°, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii°, Mycobacterium chelonae°, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intrazellulare°, Chlamydia pneumoniae°

Anaerobi: Bacteroides fragilis macrolide-suscettibili, Clostridium perfringens, specie Peptococcus; specie Peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.

La claritromicina ha attivitàbattericida contro diversi ceppi batterici. Questi organismi comprendono Haemophilus influenzae 6 ; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeaeCampylobacter spp.

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Microrganismi aerobici gram-positivi: Staphylococcus aureus (meticillino-resistenti).

Organismi intrinsecamente resistenti

Microrganismi aerobici gram-negativi: Escherichia coli, Klebsiella spp. e Pseudomonas aeruginosa

° Non sono disponibili dati aggiornati al rilascio delle tabelle. La letteratura principale, la letteratura scientifica standard e le raccomandazioni terapeutiche presumono sensibilità.

6Sensibilità inerente di gran parte degli isolati mostra resistenza intermedia.

Almeno una regione mostra percentuali di resistenza più elevate del 50%.

1 Le percentuali di resistenza sono in alcuni studi ³10%.

2 La percentuale di resistenza è ³10% da parte dei pazienti pre-trattati.

Altre informazioni

La sensibilità e la resistenza dello Streptococcus pneumoniae e dello Streptococcus spp. alla claritromicina possono essere previste tramite test sull’eritromicina.

I meccanismi di resistenza acquisita sui macrolidi sono: espulsione del principio attivo per mezzo di un meccanismo di trasporto attivo, produzione inducibile o costitutiva di un enzima metilasi che cambia il target ribosomiale, idrolisi di macrolidi attraverso un esterasi, mutazioni cromosomiche che alterano una proteina ribosomiale 50s. Si possono verificare perciò resistenze crociate tra claritromicina ed altri macrolidi e tra clindamicina e lincomicina. Staphylococchi resistenti alla meticillina e all’ossacillina (MRSA) e lo Streptoctococcus pneumoniae resistente alla penicillina sono resistenti a tutti gli antibiotici beta-lattamici attualmente disponibili e ai macrolidi come la claritromicina. L’esperienza clinica ottenuta dagli studi clinici randomizzati controllati disponibili, indica che 500 mg di claritromicina due volte al giorno in associazione con un altro antibiotico ad esempio amoxicillina o metronidazolo e ad esempio omeprazolo (somministrato a livelli approvati) per 7 giorni, raggiungono una percentuale di eradicazione dell’H. pylori superiore all’80% in pazienti con ulcere gastro-duodenali. Come previsto, percentuali di eradicazione significativamente più basse sono state osservate in pazienti con isolati di base H. pylori metronidazolo-resistente. Perciò, nella scelta di un regime di associazione adatto per la terapia di eradicazione dell’H. pylori, si devono tenere in considerazione sia le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze che le linee guida terapeutiche locali. Inoltre, per un nuovo regime di ritrattamento, in pazienti con infezione persistente, deve essere preso in considerazione lo sviluppo potenziale di resistenza secondaria (in pazienti con ceppi suscettibili primari) nei confronti di un agente antimicrobico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La claritromicina è rapidamente e ben assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. Il metabolita microbiologicamente attivo 14-idrossiclaritromicina è formato da un metabolismo di primo passaggio. La claritromicina può essere somministrata indipendentemente dai pasti poiché il cibo non influenza il grado di biodisponibilità. Il cibo ritarda leggermente l’insorgenza di assorbimento di claritromicina e la formazione del 14-idrossi metabolita. La farmacocinetica della claritromicina non è lineare, tuttavia lo stadio stazionario viene raggiunto entro 2 giorni dalla somministrazione. Il 14- idrossiclaritromicina è il principale metabolita urinario e rappresenta il 10-15% della dose. La maggior parte del resto della dose viene eliminata con le feci, principalmente per via biliare. Il 5-10% dei metaboliti è presente nelle feci.

La claritromicina raggiunge nei tessuti delle concentrazioni che sono molte volte superiori ai livelli circolanti del farmaco. Livelli aumentati di claritromicina sono stati trovati sia nel tessuto tonsillare che polmonare. La claritromicina penetra nel fluido dell’orecchio medio a concentrazioni superiori rispetto al siero.

La claritromicina è legata per l’80% alle proteine plasmatiche a livelli terapeutici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La DL50 orale acuta della claritromicina sospensione orale somministrata a topi di 3 giorni è stata di 1290 mg/kg per i maschi e di 1230 mg/kg per le femmine. I valori di DL50 in ratti di 3 giorni sono stati di 1330 mg/kg per i maschi e di 1270 mg/kg per le femmine. In confronto la DL50 della claritromicina orale è di circa 2700 mg/kg nel topo adulto e di 3000

mg/kg nel ratto adulto. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri antibiotici del gruppo delle penicilline, delle cefalosporine e dei macrolidi nei quali la DL50 è generalmente inferiore negli animali giovani rispetto agli adulti.

Dopo somministrazione orale, nel topo come nel ratto, il peso corporeo è risultato ridotto o il suo aumento annullato, il comportamento relativo all’allattamento ed i movimenti spontanei sono risultati depressi nei primi giorni. La necroscopia degli animali morti ha mostrato polmoni scuro- rossicci nel topo ed in circa il 25% dei ratti; nei ratti trattati con 2197 mg/kg o più di claritromicina sospensione; è stata inoltre notata una sostanza scuro-rossiccia nell’intestino, probabilmente causata da sanguinamenti. Le morti di questi animali sono state considerate come dovute a debilitazione dovuta a ridotta capacità di succhiare o a sanguinamenti intestinali.

Ratti non ancora svezzati (5 giorni di età) sono stati trattati con una formulazione di claritromicina sospensione per due settimane alle dosi di 0, 15, 55 e 200 mg/kg/die. Gli animali del gruppo trattato con 200 mg/kg/die hanno mostrato un ridotto aumento ponderale e diminuiti valori medi di emoglobina ed ematocrito ed aumentato peso medio dei reni rispetto agli animali del gruppo di controllo. Inoltre negli animali di questo gruppo sono stati osservati anche degenerazione vacuolare multifocale da minima a media correlata al trattamento, dell’epitelio del dotto biliare intraepatico ed un’aumentata incidenza delle lesioni nefritiche. Il dosaggio privo di effetti tossici in questo studio è stato quello d 55 mg/kg/die.

È stato condotto uno studio di tossicità orale in cui a ratti immaturi è stata somministrata claritromicina sospensione (granuli per sospensione) per 6 settimane alle dosi di 0, 15, 50 e 150 mg/kg/die. Non si sono avuti decessi e l’unico segno clinico osservato è stata un’eccessiva salivazione in alcuni animali al dosaggio più elevato da 1 a 2 ore dopo la somministrazione durante le ultime 3 settimane di trattamento. I ratti del gruppo trattato con 150 mg/kg rispetto ai controlli avevano pesi corporei più bassi durante le prime tre settimane e mostravano diminuiti valori medi dell’albumina sierica ed un aumentato peso medio relativo del fegato. Non sono stati trovati cambiamenti istopatologici macroscopici o microscopici. Un dosaggio di 150 mg/kg/die ha prodotto lieve tossicità nei ratti trattati e la dose considerata priva di effetti è stata quella di 50 mg/kg/die.

Cani beagle giovani, di 3 settimane di età, sono stati trattati quotidianamente per via orale per 4 settimane con 0, 30, 100 o 300 mg/kg di claritromicina, seguito da un periodo di 4 settimane di recupero. Non si sono avuti decessi e non si sono osservati cambiamenti delle condizioni generali degli animali. La necroscopia non ha rivelato anomalie. Nel gruppo trattato con 300 mg/kg sono stati osservati depositi grassi negli epatociti centrolobulari ed infiltrazioni cellulari nell’area portale all’esame istologico con microscopio ottico mentre è stato notato un aumento di goccioline di grasso epatocellulare avvalendosi del

microscopio elettronico. La dose tossica nei cani beagle giovani è stata considerata essere maggiore di 300 mg/kg e quella priva di effetti 100 mg/kg.

Fertilità, riproduzione e teratogenicità

Studi di fertilità e riproduzione hanno mostrato che dosi di 150-160 mg/kg/die in ratti maschi e femmine non hanno causato effetti avversi su ciclo mestruale, fertilità, parto e numero e vitalità dei nati. Due studi di teratogenesi nel ratto Wistar (per os) e Sprague-Dawley (per os e per via endovenosa), uno studio nel coniglio New Zealand White ed uno in scimmie Cynomolgus non sono riusciti a dimostrare alcuna teratogenicità della claritromicina.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina Ipromellosa Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Acido alginico

Acido metacrilico – copolimero etilacrilato (1:1) dispersione al 30% Macrogol 1500

Talco

Carbomer (carbopol 974 P) Silice colloidale anidra Saccarosio

Aspartame (E951) Gomma Xanthan Citrato monosodico Sodio Benzoato (E211) Titanio Diossido (E171) Aroma di menta Aroma “tutti frutti” Cloruro di sodio.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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2 anni (granuli)

14 giorni (sospensione ricostituita).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Granuli: nessuna speciale richiesta.

Sospensione ricostituita: non conservare al di sopra di 25°C. Non refrigerare o congelare. Tenere il flacone accuratamente chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone di HDPE naturale traslucido, bianco opaco, con tappo a prova di bambino con linea di sigillatura ad induzione.

Oppure:

Flacone di HDPE naturale traslucido con tacche continue di riempimento del volume e tappo, bianco opaco, a prova di bambino con linea di sigillatura ad induzione.

Pipetta dosatrice in PP/HDPE naturale traslucido con tacche di riempimento per peso e volume e tappo adattatore in LDPE.

Cucchiaio misuratore in polistirene trasparente con tacche a 2,5 ml e 5,0 ml.

Confezioni da 50, 60, 70, 100 e 140 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Claritromicina Rambaxy 250 mg/5ml sospensione orale

Preparazione per l’uso:

la quantità richiesta di acqua deve essere aggiunta ai granuli nel flacone che deve essere agitato bene.

La concentrazione di claritromicina nella sospensione ricostituita è di 250 mg per 5 ml.

La quantità di acqua richiesta per ogni confezione è la seguente:

Confezione Volume di acqua da aggiungere
Flacone da 50 ml28 ml
Flacone da 60 ml34 ml
Flacone da 70 ml40 ml
Flacone da 100 ml55 ml
Flacone da 140 ml80 ml

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ranbaxy Italia S.p.A. Piazza Filippo Meda, 3 – 20121 – Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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mg/5 ml granulato per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 50 ml – AIC n. 037527064

Claritromicina Ranbaxy “250 mg/5 ml granulato per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 60 ml – AIC n. 037527076

Claritromicina Ranbaxy “250 mg/5 ml granulato per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 70 ml – AIC n. 037527088

Claritromicina Ranbaxy “250 mg/5 ml granulato per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 100 ml – AIC n°.037527090

Claritromicina Ranbaxy “250 mg/5 ml granulato per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 140 ml – AIC n. 037527102

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Dicembre 2007

10.0 Data di revisione del testo

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14/11/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Claritromicina ran – 100 ml 250 mg (Claritromicina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J01FA09 AIC: 037527090 Prezzo: 13,71 Ditta: Ranbaxy Italia Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983