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Simvastatina Hex: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Simvastatina Hex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Simvastatina Hex: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Simvastatina Hex: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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SIMVASTATINA HEXAL 10 mg compresse rivestite con film SIMVASTATINA HEXAL 20 mg compresse rivestite con film SIMVASTATINA HEXAL 40 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg di simvastatina.

Eccipienti con effetto noto: Lattosio monoidrato

SIMVASTATINA HEXAL 10 mg compresse rivestite con film: 95,2 mg di lattosio monoidrato

SIMVASTATINA HEXAL 20 mg compresse rivestite con film: 61,25 mg di lattosio monoidrato

SIMVASTATINA HEXAL 40 mg compresse rivestite con film: 122,50 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

10 mg:Compressa rivestita con film, di color rosa pallido, di forma ovale, convessa, con linea di frattura e incisa su un lato con la sigla SIM 10.
20 mg:Compressa rivestita con film, di color arancione, di forma ovale, convessa, con linea di frattura e incisa su un lato con la sigla SIM 20.
40 mg:Compressa rivestita con film, di colore rosa, di forma ovale, convessa, con linea di frattura e incisa su un lato con la sigla SIM 40.

Ciascuna compressa può essere divisa in due dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (come l’esercizio fisico, la riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta

e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come adiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1.).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die assunti per via orale, in dose singola la sera. Gli aggiustamenti posologici, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che, con dosaggi inferiori, non hanno ottenuto gli obiettivi di trattamento desiderati e quando si prevede che i benefici siano verosimilmente superiori ai potenziali rischi (vedere ìl paragrafì 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo e deve continuare questa dieta anche durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione nel C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare la terapia con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio iniziale raccomandato di simvastatina è di 40 mg/die alla sera. La simvastatina va utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi), o nel caso in cui questi trattamenti non siano disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza dislipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata in concomitanza alla dieta ed all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Terapia concomitante

La simvastatina è efficace sia in monoterapia, sia in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o >4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono simvastatina in associazione a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato la dose di simvastatina non deve superare 10 mg/die. Nei pazienti che assumano amiodarone, amlodipina,

verapamil o diltiazem in concomitanza con la simvastatina, la dose di quest’ultima non deve superare i 20 mg/die. (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.5).

Posologia nell’insufficienza renale

Non sono necessarie modificazioni posologiche in pazienti con insufficienza renale moderata.

In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.

Uso nei pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Popolazione pediatrica (10-17 anni)

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze in post-menarca da almeno un anno, di età compresa tra 10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg una volta al giorno, alla sera. I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta ipocolesterolemica standard prima di iniziare il trattamento con simvastatina; tale dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina.

Il range di dosaggio raccomandato è 10-40 mg/die, la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere personalizzate in base allo scopo della terapia, come indicato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere ì paragrafì 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza con simvastatina nei bambini in età pre-puberale è limitata.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.

Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafì 4.4 e 4.5)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Rabdomiolisi

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può

occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi

(CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, molto raramente con esiti fatali. Il rischio di miopatia è incrementato in caso di livelli elevati di attività inibitoria dell’HMG- CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 dei quali (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con follow up medio di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi medicinali in grado di provocare interazioni.

In uno studio clinico in cui i pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia era approssimativamente dell’1,0% rispetto al 0,02% per i pazienti trattati con dosi da 20 mg/die. Circa la metà di questi casi di miopatia si è presentata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno di trattamento successivo è stata circa dello 0,1% (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie a base di statine con simile efficacia nell’abbassare il C- LDL. Pertanto la dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzata solo in pazienti con grave ipercolesterolemia ed elevato rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno ottenuto risultati con trattamenti a dosaggi più bassi e quando si prevede che i benefici superino i potenziali rischi. Nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg, per i quali è necessario un agente interagente, deve essere utilizzata una dose più bassa di simvastatina o un regime a base di statine alternativo con un minore potenziale di interazione farmaco-farmaco (vedere sotto Mìsure per rìdurre ìl rìschìo dì mìopatìa causata da ìnterazìone con ì medìcìnalì e ì paragrafì 4.2, 4.3 e 4.5).

Misurazione dei livelli di creatin-chinasi

I livelli di creatin-chinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi causa che giustifichi il loro incremento, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 x ULN), questi vanno rimisurati dopo 5/7 giorni per confermare i risultati.

Prima di iniziare il trattamento

Tutti i pazienti che iniziano una terapia con simvastatina o ai quali viene aumentato il dosaggio di simvastatina, vanno avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente la comparsa di dolori, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili.

Cautela va prestata in caso di pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi. Per poter stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:

Anziani (età dai 65 anni in su)

Sesso femminile

Disfunzione renale

Ipotiroidismo non controllato

Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Anamnesi di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

Abuso di alcool

In questi casi, occorre tener conto del rapporto rischio/beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se il paziente ha precedentemente manifestato un qualche tipo di disturbo muscolare associato all’impiego di un fibrato o di una statina, il trattamento con un diverso medicinale appartenente alla medesima classe va iniziato con estrema cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevate rispetto ai valori basali (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Qualora, mentre il paziente è in trattamento con una statina, si dovessero manifestare dolori muscolari, debolezza o crampi, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, risultano significativamente aumentati (>5 x ULN), il trattamento va interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e creano disagio, anche se i livelli di CK risultano

< 5 x ULN, va presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se, per un qualsiasi motivo, si sospetta una miopatia, il trattamento va interrotto.

Se la sintomatologia regredisce ed i valori di CK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa, al dosaggio più basso e con uno stretto monitoraggio.

Un’incidenza più elevata di miopatia è stata rilevata nei pazienti ai quali la dose era stata aumentata a 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Si raccomandano misurazioni periodiche della CK, in quanto potrebbero essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia non è possibile garantire che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa pochi giorni prima di essere sottoposti ad intervento di chirurgia maggiore e nel caso sopraggiungano condizioni medico-chirurgiche importanti.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con i medicinali (vedere anche ìl paragrafo 4.5).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta significativamente incrementato dall’utilizzo contemporaneo di simvastatina e di potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone), così come di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questo medicinale è controindicato (vedere ìl paragrafo 4.3).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi viene anche incrementato dall’utilizzo concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di simvastatina (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.5).

Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere ìl paragrafo 4.5).

Conseguentemente, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’utilizzo contemporaneo di simvastatina ed itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

L’uso di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve eccedere i 10 mg giornalieri nei pazienti che assumono simvastatina in associazione ad altri fibrati, escluso il fenofibrato(vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Si deve prestare cautela nei casi in cui il fenofibrato sia prescritto insieme alla simvastatina, dal momento che entrambi gli agenti, se somministrati da soli, possono provocare miopatia.

L’utilizzo combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/die e amiodarone, amlodipina , verapamil o diltiazem va evitato (Vedere ì paragrafì 4.2 e 4.5).

I pazienti che assumono altri medicinali, etichettati come avere un effetto inibitorio moderato sul CYP3A4, in associazione a simvastatina, in particolare a dosi elevate di simvastatina possono avere un incremento del rischio di miopatia.

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di inibitori della riduttasi dell’HMG-CoA e di dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), dal momento che questi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

I medici che prendono in considerazione la terapia combinata con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i rischi e i benefici potenziali e devono monitorare attentamente i pazienti per individuare eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi della terapia o in corrispondenza dell’aumento del dosaggio di uno dei medicinali.

Nell’analisi ad interim di uno studio in corso sugli esiti clinici, un comitato indipendente di controllo della sicurezza ha rilevato un’incidenza di miopatia superiore alle aspettative nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Pertanto si deve prestare cautela quando pazienti cinesi vengono trattati con simvastatina (in particolare dosi di 40 mg o superiori) somministrata in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina. Dal momento che il rischio di miopatia con le statine è correlato alla dose, l’utilizzo di simvastatina 80 mg con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina non è raccomandato in pazienti cinesi. Non è noto se ci sia un aumento del rischio di miopatia negli altri pazienti asiatici trattati con simvastatina somministrata in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina.

Se l’associazione è necessaria, i pazienti che assumono acido fusidico e simvastatina devono essere strettamente monitorati (vedere ìl paragrafo 4.5). Si può considerare la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.

Effetti epatici

In studi clinici, in un numero ristretto di pazienti adulti che hanno assunto simvastatina, si è verificato un incremento persistente (fino a >3 x ULN) nelle transaminasi. Quando tali pazienti hanno interrotto o sospeso l’assunzione di simvastatina, i livelli delle transaminasi solitamente sono tornati lentamente a quelli pre-trattamento.

Si raccomanda di effettuare test sulla funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, successivamente, nei casi in cui sia clinicamente indicato.

In caso di aumento della dose a 80 mg, i pazienti devono essere sottoposti a un test aggiuntivo prima dell’aumento, 3 mesi dopo tale aumento e, successivamente, a intervalli periodici (ad esempio ogni 6 mesi) nel corso del primo anno di trattamento.

. Particolare attenzione va prestata ai pazienti che sviluppino livelli di transaminasi elevati: in tali pazienti, le misurazioni vanno prontamente ripetute e poi effettuate con maggiore frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento, soprattutto se questi si elevano fino a 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina va interrotta. Da notare che le ALT possono essere rilasciate dai muscoli, quindi l’aumento delle ALT con CK può indurre miopatia (vedere sotto Mìopatìa/Rabdomìolìsì).

Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non-fatale in pazienti che assumono statine, tra le quali simvastatina. In caso di danno epatico grave con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con simvastatina, la terapia deve essere prontamente interrotta. Se non viene trovata alcuna eziologia alternativa, non riprendere la terapia con simvastatina.

Il prodotto va utilizzato con cautela da pazienti che consumano notevoli quantità di alcool.

Come nel caso di altri agenti ipolipemizzanti, seguendo la terapia con simvastatina è stato riportato un moderato (<3 x ULN) aumento delle transaminasi. Tali cambiamenti si sono manifestati subito, una volta iniziata la terapia con simvastatina, spesso sono risultati transitori, non sono stati accompagnati da nessuna sintomatologia e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Diabete mellito

Esistono prove che suggeriscono che le statine, come classe, aumentano la quantità di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono causare un livello di iperglicemia per il quale è idonea una cura specifica per il diabete. Tuttavia tale rischio ha meno importanza rispetto alla riduzione del rischio vascolare con le statine, quindi non deve rappresentare un motivo per interrompere tale trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC [indice di massa corporea] > 30 kg/m2, aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sotto il profilo clinico e biochimico, in base alle linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, compresa la simvastatina, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere ìl paragrafo 4.8). La manifestazione di tale patologia può includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni di salute generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se c’è il sospetto che un paziente abbia sviluppato la malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere la terapia con statine.

Popolazione pediatrica (10 – 17 anni)

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti di età compresa tra i 10 e i 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, sono state valutate in uno studio clinico controllato su adolescenti in stadio di Tanner II e stadi superiori, e ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina generalmente hanno avuto un profilo di esperienze avverse simile a quello dei pazienti trattati con il placebo. Dosi superiori a 40 mg

non sono state studiate in questa popolazione. In questo studio

controllato limitato, non è stato osservato un effetto visibile sulla crescita o la maturazione sessuale nei ragazzi e nelle ragazze adolescenti o sulla lunghezza del ciclo mestruale delle ragazze. (Vedere ì paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1).

Durante la terapia con simvastatina le adolescenti femmine devono essere consigliate sui metodi contraccettivi appropriati (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età <18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata >48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore ai 10 anni, né nei bambini in età pre-puberale e nelle ragazze pre-menarca.

Eccipenti:

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di

glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta incrementato in caso di assunzione contemporanea di fibrati. Inoltre, esiste un’interazione di carattere farmacocinetico con il gemfibrozil che si traduce in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.3 e 4.4). Quando la simvastatina ed il fenofibrato vengano assunti contemporaneamente, non ci sono evidenze che il rischio di miopatia superi il totale dei rischi individuali di ciascun agente. Non sono disponibili adeguati dati di farmacovigilanza e di farmacocinetica per gli altri fibrati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con l’assunzione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (vedere il paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali che possono interagire sono sintetizzate nella tabella sottostante (ulteriori informazioni sono fornite nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4)

Interazioni con medicinali associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

Agenti che possono interagireRaccomandazioni circa la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4, per es.:Controindicati con simvastatina
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir)
Boceprivir
Telaprevir
Nefazodone
Ciclosporina
Danazolo
Gemfibrozil
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)Non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno
AmiodaroneNon superare la dose di 20 mg di simvastatina al giorno
Amlodipina
Verapamil
Diltiazem
Acido fusidicoI pazienti devono essere strettamente monitorati. Si deve considerare la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.
Succo di pompelmoEvitare l’assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina

Interazioni che coinvolgono gli inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione di attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi nel plasma in corso di terapia con la simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir) boceprevir, telaprevir,e nefazodone. L’assunzione contemporanea di itraconazolo aumenta di più di 10 volte l’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina aumenta di 11 volte l’esposizione all’acido simvastatinico.

L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata, così come anche l’associazione con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Fluconazolo

Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associata alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di ciclosporina con simvastatina, quindi l’uso di ciclosporina è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Anche se il meccanismo non è del tutto chiaro, è stato dimostrato che la ciclosporina incrementa l’AUC degli inibitori del HMG-CoA reduttasi. L’incremento nell’AUC per l’acido simvastatinico è dovuto presumibilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo con simvastatina, quindi l’uso di danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

Gemfibrozil

Il gemfibrozil aumenta di 1,9 volte l’AUC dell’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione della via dell’acido glucuronico (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). È controindicata la contemporanea somministrazione con gemfibrozil.

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di amiodarone e simvastatina (vedere il paragrafo 4.4).

In uno studio clinico, la miopatia è stata riportata dal 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg ed amiodarone.

Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone.

Calcio-antagonisti

Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato con la somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha evidenziato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione al metabolita acido della simvastatina, presumibilmente dovuto in parte all’inibizione del CYP3A4. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die nei pazienti cui viene somministrata una terapia concomitante con verapamil.

Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato con la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere il paragrafo 4.4).

In uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha aumentato di 2,7 volte l’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg giornalieri nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem.

Amlodipina

Per i pazienti trattati in concomitanza con amlodipina e simvastatina c’è un incremento del rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione al metabolita acido della simvastatina. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con amlodipina.

Moderati inibitori del CYP3A4

I pazienti che assumono alti medicinali etichettati come inibitori moderati del CYP3A4 contemporaneamente a simvastatina, in particolare ad elevati dosaggi di simvastatina, possono provocare un elevato rischio di miopatia.

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di una dose singola da 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e simvastatina 20 mg ha causato un aumento moderato dell’AUC della simvastatina e del metabolita acido della simvastatina e delle concentrazioni plasmatiche Cmax del metabolita acido della simvastatina.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine, inclusa simvastatina. Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi con simvastatina. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina. Se la somministrazione è necessaria, i pazienti che assumono acido fusidico e simvastatina devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di notevoli quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e di simvastatina aumenta di 7 volte l’esposizione all’acido simvastatinico. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera aumenta di 1,9 volte tale esposizione. Pertanto, deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina.

Colchicina

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un induttore del citocromo P4503A4, nei pazienti in terapia a lungo termine con rifampicina (ad esempio il trattamento della tubercolosi) in concomitanza con la simvastatina devono essere monitorati i loro livelli di colesterolo plasmatico. In uno studio farmacocinetico in volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per l’acido simvastatinico è diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non è attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg/die ha determinato un modesto potenziamento dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 e di 2,6-3,4 nei volontari sani e nei pazienti ipercolesterolemici, rispettivamente. Sono stati riportati casi molto rari di aumento dell’indice INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, occorre determinare il tempo di protrombina prima di iniziare ad assumere la simvastatina e, durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, l’esame potrà essere effettuato con la periodicità raccomandata di solito nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi il dosaggio o si sospenda la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

La simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.3).

La sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina in donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze, esposte nel corso del primo trimestre alla simvastatina o ad altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Il numero di queste gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un incremento di 2,5 volte o maggiore delle anomalie congenite, rispetto all’incidenza di base.

Sebbene se non ci siano evidenze che l’incidenza delle anomalie congenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento della madre con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, solitamente, l’interruzione nell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti in gravidanza ha un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali motivi, la simvastatina non deve essere assunta da donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finchè non sia stato accertato che la donna non è incinta. (Vedere ì paragrafì 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e data la potenzialità di reazioni avverse serie causate dalla simvastatina, le donne che assumono simvastastina non devono allattare i propri figli (Vedere ìl paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La simvastatina non influenza o influenza in maniera trascurabile l’abilità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchinari, va tenuto in considerazione che nelle esperienze post-marketing raramente sono stati riportati capogiri.

04.8 Effetti indesiderati

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La frequenza dei seguenti effetti avversi segnalati nel corso di studi clinici e/o dell’uso post-marketing, è classificata sulla base di una valutazione del loro grado di incidenza in studi clinici su vasta scala, a lungo termine, controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).

Per quanto riguarda lo studio HPS sono stati registrati unicamente gli effetti indesiderati gravi, così come i casi di mialgia e di aumento delle transaminasi sieriche e dei livelli di CK. Per quanto riguarda invece lo studio 4S, sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati in seguito. Se il grado di incidenza degli effetti indesiderati legati alla simvastatina, in queste sperimentazioni, è risultato inferiore o simile a quello del placebo, ed erano presenti simili rapporti spontanei di eventi ragionevolmente collegati, tali effetti indesiderati sono stati catalogati come âE.£rariâE.�.

Nello studio HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio.

La percentuale di interruzioni del trattamento a causa degli effetti indesiderati è risultata simile (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg contro il 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è risultata <0,1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e nello 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo si è manifestato un aumento delle transaminasi (>3 x ULN confermata nel test ripetuto).

La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue:

molto comune (> 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/1.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemia
Disturbi psichiatriciInsonniaDepressione
Patologie del sistema nervosoCefalea, parestesia, cspogiri, neuropatia perifericaDisturbi della memoria***
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinichePatologia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinaliStipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite
Patologie epatobiliariEpatite/itteroInsufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoEruzione cutanea, prurito, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMiopatia* (incluse miositi), rabdomiolisi con o senza disfunzione renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolariTendinopatia, a volte complicata da rottura che si manifesta comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaDisfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAstenia**
Esami diagnosticiAumento delle transaminasi sieriche (alanina amino transferasi, aspartato amino transferasi, γ-glutamiltranspeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumento della fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di CK sierici (vedere paragrafo 4.4)

* in uno studio clinico, miopatia (1.0% vs 0.02% rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4 e 4.5)

** È stata segnalata raramente un’apparente sindrome di ipersensibilità, associata ad alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e senso di malessere.

Sono stati riportati con le statine, tra cui la simvastatina, aumenti dei livelli di glicemia a digiuno e HbA1c

***Sono state riportate segnalazioni post-marketing di deficit cognitivo (per es. perdita della memoria, oblio, amnesia, disfunzioni della memoria, confusione) associate con l’uso di statine, incluso simvastatina. Le segnalazioni generalmente non sono state di grave entità e sono risultate reversibili alla sospensione del trattamento, con tempi variabili di comparsa dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e per la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati riportati con alcune statine:

– disturbi del sonno, inclusi incubi

– perdita di memoria

– disfunzione sessuale

– Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o l’assenza dei fattori di rischio (glucosio nel sangue a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC [indice di massa corporea] > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione)

Bambini e adolescenti (10-17 anni di età)

In uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze in post-menarca da almeno un anno) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo.

Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Non sono al momento disponibili dati sufficienti oltre l’anno di trattamento (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

04.9 Sovradosaggio

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Fino ad oggi, sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabilizzati senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’HMG CoA reduttasi Codice ATC: C10AA01

Dopo assunzione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, è idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacido, dotata di una potente attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi (3 idrossi – 3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, una tappa precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

La simvastatina ha mostrato di ridurre sia le concentrazioni normali che quelle

elevate del colesterolo LDL. L’LDL è formato da lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed è catabolizzato soprattutto attraverso il recettore LDL ad elevata affinità. Il meccanismo in base al quale la simvastatina abbassa l’LDL può coinvolgere sia la riduzione della concentrazione del colesterolo VLDL (C- VLDL), sia l’induzione del recettore LDL, con conseguenti produzione ridotta e catabolismo incrementato della C-LDL. In corso di trattamento con simvastatina, inoltre, si riduce sostanzialmente l’apolipoproteina B. In aggiunta, la simvastatina incrementa moderatamente la C-HDL e riduce la TG plasmatica. In conseguenza di queste modifiche, risulta ridotto il rapporto tra colesterolo totale ed HDL e tra colesterolo LDL ed HDL.

Rischio elevato di cardiopatia coronarica (CHD) o Cardiopatia coronarica esistente

Nello Studio per la Protezione del Cuore (HPS), gli effetti della terapia a base di simvastatina sono stati valutati in 20.536 pazienti (di età compresa tra i 40 e gli 80 anni), affetti o meno da iperlipidemia, e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive arteriose o diabete mellito. In tale studio, 10.269 pazienti sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die e 10.267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni. Nei valori basali, 6.793 pazienti (33%) mostravano livelli di C-LDL inferiori ai 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25%) mostravano livelli compresi tra i 116 mg/dl ed i 135 mg/dl; ed 8.680 pazienti (42%) presentavano livelli superiori ai 135 mg/dl.

Il trattamento con simvastatina 40 mg/die, in confronto al placebo, ha ridotto in maniera significativa il rischio di tutte le cause di mortalità (1328 [12,9%] pazienti trattati con simvastatina contro 1507 [14,7%] pazienti cui era stato somministrato un placebo; p = 0,0003, riduzione del 18% del tasso di mortalità per patologie coronariche (587 [5,7%] versus 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione dell’1,2% del rischio assoluto). La riduzione delle morti non legate a problemi vascolari non è risultato statisticamente significativo.

La simvastatina, inoltre, ha ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprendente infarto del miocardio non fatale o morte per CHD) del 27% (p < 0,0001). La simvastatina è risultata inoltre ridurre la necessità di essere sottoposti a procedure di rivascolarizzazione coronarica (incluso l’innesto di un bypass aorto-coronarico o un’angioplastica coronarica percutanea transluminare), a procedure di rivascolarizzazione periferica ed altre procedure di rivascolarizzazione non-coronarica del 30% (p < 0,0001) e del 16% (p=0,006), rispettivamente. La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p <0,0001) e ciò è ascrivibile ad una riduzione del 30% dell’ictus ischemico (p <0,0001). Inoltre, nel sottogruppo di pazienti affetti da diabete, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (intervento o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori, o ulcerazioni alle gambe, del 21% (p = 0,0293). La percentuale di riduzione del tasso degli eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo di pazienti sottoposti a studio, inclusi quelli non affetti da patologie coronariche ma che avessero manifestato malattie cerebrovascolari o dell’arteria periferica, donne e uomini, entrambi di età inferiore o superiore ai 70 anni al momento di ingresso nello studio, con o senza ipertensione, ed in particolare quelli con livelli di colesterolo LDL al di sotto del 3,0 mmol/l al momento dell’inclusione.

Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), gli effetti della terapia a base di simvastatina sulla mortalità totale sono stati valutati in 4.444 pazienti affetti da CHD ed il cui colesterolo totale, nei valori basali, risultava compreso tra i 212 ed i 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio multicentrico, randomizzato, a doppio-cieco e placebo-controllato, i pazienti con angina o che avessero subito un precedente infarto del miocardio (MI) sono stati sottoposti ad un regime dietetico, alla cura standard e trattati con simvastatina 20-40 mg/die (n = 2.221) o con placebo (n = 2.223) per una durata media di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di morte del 30% (riduzione del rischio assoluto pari al 3,3%). Il rischio di morte per CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto pari al 3,5%). La simvastatina ha, inoltre, ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (morte per CHD più MI verificato in ospedale e MI silente non fatale) del 34%. Inoltre, la simvastatina ha ridotto in maniera significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non-fatali (ictus ed attacchi ischemici transitori) del 28%. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non-cardiovascolare.

Lo studio Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) ha valutato l’effetto del trattamento con simvastatina 80 mg versus 20 mg (follow-up mediano 6.7 anni) su eventi vascolari maggiori (MVEs definiti come cardiopatia ischemica fatale, infarto del miocardio non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus non fatale o fatale, o procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio. Non c’è stata una significativa differenza nell’incidenza del MVEs tra i 2 gruppi simvastatina 20 mg (n=1553; 25.7%) vs. simvastatina 80 mg (n=1477; 24.5%); RR 0.94%, IC 95%: da 0.88 a 1.01. Nel corso dello studio la differenza assoluta di C-LDL tra i due gruppi è stata di 0.35 ± 0.01 mmol/l. I profili di sicurezza sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento, tranne che l’incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% per i pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02% per i pazienti trattati con 20 mg. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento era lo 0,1% circa.

Ipercolesterolemia Primaria ed Iperlipidemia Combinata

In studi che hanno messo a confronto efficacia e sicurezza della simvastatina 10, 20, 40 ed 80 mg giornalieri in pazienti affetti da ipercolesterolemia, le

riduzioni medie della C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente. In studi condotti su pazienti con iperlipidemia combinata (mista) trattati con simvastatina 40 mg ed 80 mg, le riduzioni medie dei trigliceridi sono state del 28 e del 33% (placebo: 2%), rispettivamente, mentre gli incrementi della C- HDL sono stati del 13 e del 16% (placebo: 3%), rispettivamente.

Studi clinici nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età)

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi in stadio Tanner II e superiore e 76 ragazze almeno un anno post-menarca) di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati a simvastatina o placebo per 24 settimane (studio di base). L’inclusione nello studio richiedeva un livello

al basale di C-LDL compreso tra 160 e 400 mg/dl e almeno un genitore con un livello di C-LDL >189 mg/dl. Il dosaggio di simvastatina (una volta al giorno, alla sera) è stato di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane e successivamente 40 mg. In un’estensione di 24 settimane, 144 pazienti hanno scelto di continuare la terapia e hanno ricevuto simvastatina 40 mg o placebo.

Simvastatina ha diminuito in modo significativo i livelli plasmatici di C-LDL, TG e Apo B. I risultati dell’estensione a 48 settimane sono stati paragonabili a quelli osservati nello studio di base.

Dopo 24 settimane di trattamento, il valore medio ottenuto di C-LDL è stato 124,9 mg/dl (range: 64,0-289,0 mg/dl) nel gruppo simvastatina 40 mg rispetto a 207,8 mg/dl (range: 128,0-334,0 mg/dl) nel gruppo placebo.

Dopo 24 settimane di trattamento con simvastatina (con dosi crescenti da 10, 20 e fino a 40 mg al giorno a intervalli di 8 settimane), simvastatina ha ridotto il C-LDL medio del 36,8% (placebo: aumento dell’1,1% dal basale), l’Apo B del 32,4% (placebo: 0,5%), e i livelli medi dei TG del 7,9% (placebo: 3,2%) e ha aumentato i livelli medi del C-HDL dell’8,3% (placebo: 3,6%). I benefici a lungo termine di simvastatina sugli eventi cardiovascolari nei bambini con heFH sono sconosciuti.

La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote. L’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La simvastatina è un lattone inattivo, che in vivo viene velocemente idrolizzato nel corrispondente beta-idrossiacido, un potente inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente a livello epatico; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate negli adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento

Negli uomini, la simvastatina è bene assorbita ed è soggetta ad un ampio effetto di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione a livello epatico dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato rappresenta il principale sito di azione della forma attiva. E’ stato scoperto che la disponibilità del beta- idrossiacido nella circolazione sistemica dopo assunzione di una dose orale di simvastatina è inferiore al 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta approssimativamente 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di cibo non incide sull’assorbimento.

Studi di farmacocinetica a dosi singole e multiple di simvastatina non mostrano un accumulo del medicinale dopo dosaggi multipli.

Distribuzione

Il legame della simvastatina e dei suoi metaboliti attivi alle proteine è >95%.

Eliminazione

La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). I maggiori metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta- idrossiacido e quattro metaboliti attivi addizionali. Una volta somministrata agli uomini una dose orale di simvastatina radioattiva, il 13% della radioattività è stata escreta nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta la quantità di medicinale assorbita equivalente a quella escreta nella bile, così come a quella non assorbita. Dopo iniezione per via endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’emivita di quest’ultimo raggiunge la media di 1,9 ore. In media, solo lo 0,3% della IV dose è stata escreta nelle urine sotto forma di inibitori.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sulla base degli studi convenzionali condotti sugli animali sulle proprietà farmacodinamiche, tossicità con dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità, non sono presenti ulteriori rischi per i pazienti, oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate, sia nei ratti che nei conigli, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetto sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa per 10 mg:: amido pregelatinizzato

lattosio monoidrato cellulosa microcristallina butilidrossianisolo (E320) acido ascorbico (E300)

acido citrico monoidrato (E330) magnesio stearato

Nucleo della compressa per 20 mg e 40 mg: amido pregelatinizzato

lattosio monoidrato cellulosa microcristallina butilidrossianisolo (E320)

acido citrico monoidrato (E330) magnesio stearato

Rivestimento: ipromellosa talco

titanio diossido (E171)

in aggiunta in Simvastatina Hexal 10-20 mg compresse rivestite con film:

Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172)

in aggiunta in Simvastatina Hexal 40 mg compresse rivestite con film:

Ferro ossido rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Blister:

Non conservare a temperatura superiore ai 30C.

Conservare i blister nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce.

Flacone:

Non conservare a temperatura superiore ai 30C.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (PVC/Al)

Confezioni: 10, 20, 28, 30, 40, 49, 50, 50 x 1, 84, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film.

Flacone per compresse in polietilene con tappo a vite.

Confezioni: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 84, 90, 100 e 250 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

HEXAL S.p.A.

Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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10 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213055

10 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213067

10 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213079

10 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213081

10 mg compresse rivestite con film 40 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213093

10 mg compresse rivestite con film 49 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213105

10 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213117

10 mg compresse rivestite con film 50X1 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213129

10 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213131

10 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213143

10 mg compresse rivestite con film 10 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213156

10 mg compresse rivestite con film 20 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213168

10 mg compresse rivestite con film 28 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213170

10 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213182

10 mg compresse rivestite con film 40 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213194

10 mg compresse rivestite con film 50 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213206

10 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213218

10 mg compresse rivestite con film 250 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213220

20 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213232

20 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213244

20 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213257

20 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213269

20 mg compresse rivestite con film 40 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213271

20 mg compresse rivestite con film 49 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213283

20 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213295

20 mg compresse rivestite con film 50X1 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213307

20 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213319

20 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213321

20 mg compresse rivestite con film 10 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213333

20 mg compresse rivestite con film 20 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213345

20 mg compresse rivestite con film 28 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213358

20 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213360

20 mg compresse rivestite con film 40 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213372

20 mg compresse rivestite con film 50 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213384

20 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213396

20 mg compresse rivestite con film 250 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213408

40 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213410

40 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213422

40 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213434

40 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213446

40 mg compresse rivestite con film 40 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213459

40 mg compresse rivestite con film 49 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213461

40 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213473

40 mg compresse rivestite con film 50X1 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213485

40 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213497

40 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/AL – AIC N. 037213509

40 mg compresse rivestite con film 10 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213511

40 mg compresse rivestite con film 20 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213523

40 mg compresse rivestite con film 28 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213535

40 mg compresse rivestite con film 30 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213547

40 mg compresse rivestite con film 40 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213550

40 mg compresse rivestite con film 50 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213562

40 mg compresse rivestite con film 100 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213574

40 mg compresse rivestite con film 250 compresse in contenitore PE – AIC N. 037213586

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

2 Aprile 2007

10.0 Data di revisione del testo

Indice

06/05/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Simvastatina hex – 20 Cpr 10 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037213067 Prezzo: 2,39 Ditta: Sandoz Spa


Simvastatina hex – 28 Cpr 20 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037213257 Prezzo: 5,62 Ditta: Sandoz Spa


Simvastatina hex – 28 Cpr 40 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037213434 Prezzo: 8,81 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983