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Sprycel

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sprycel: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

SPRYCEL 20 mg compresse rivestite con film SPRYCEL 50 mg compresse rivestite con film SPRYCEL 70 mg compresse rivestite con film SPRYCEL 80 mg compresse rivestite con film SPRYCEL 100 mg compresse rivestite con film SPRYCEL 140 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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SPRYCEL 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di dasatinib (come monoidrato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 27 mg di lattosio monoidrato.

SPRYCEL 50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di dasatinib (come monoidrato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 67,5 mg di lattosio monoidrato.

SPRYCEL 70 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 70 mg di dasatinib (come monoidrato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 94,5 mg di lattosio monoidrato.

SPRYCEL 80 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di dasatinib (come monoidrato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 108 mg di lattosio monoidrato.

SPRYCEL 100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di dasatinib (come monoidrato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 135,0 mg di lattosio monoidrato.

SPRYCEL 140 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 140 mg di dasatinib (come monoidrato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 189 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film (compressa).

SPRYCEL 20 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, rotonda con impresso "BMS" su un lato e "527" sull’altro lato.

SPRYCEL 50 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, ovale con impresso "BMS" su un lato e "528" sull’altro lato.

SPRYCEL 70 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, rotonda con impresso "BMS" su un lato e "524" sull’altro lato.

SPRYCEL 80 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, triangolare con impresso "BMS 80" su un lato e "855" sull’altro lato.

SPRYCEL 100 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, ovale con impresso "BMS 100" su un lato e "852" sull’altro lato.

SPRYCEL 140 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, da bianca a quasi bianca, biconvessa, rotonda con impresso "BMS 140" su un lato e "857" sull’altro lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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SPRYCEL è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi.

leucemia mieloide cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib.

leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.

SPRYCEL è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici con:

leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica di nuova diagnosi o LMC Ph+ in fase cronica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib.

leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in combinazione con chemioterapia.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.

Posologia

Pazienti adulti

La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase cronica è di 100 mg di dasatinib una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase accelerata, in fase blastica mieloide o linfoide (fase avanzata) o per LLA Ph+ è di 140 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica (LMC Ph+ in fase cronica e LLA Ph+)

Il dosaggio nei bambini e negli adolescenti è basato sul peso corporeo (vedere Tabella 1). Dasatinib è somministrato per via orale una volta al giorno sotto forma di SPRYCEL compresse rivestite con film o SPRYCEL polvere per sospensione orale (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì SPRYCEL polvere per sospensìone orale). La dose deve essere ricalcolata ogni 3 mesi in funzione delle variazioni del peso corporeo o più spesso, se necessario. La compressa non è consigliata nei pazienti di peso inferiore a 10 kg; in questi pazienti deve essere utilizzata la polvere per sospensione orale. Si raccomanda l’incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del singolo paziente. Non vi è esperienza relativa al trattamento con SPRYCEL in bambini di età inferiore a 1 anno.

SPRYCEL compresse rivestite con film e SPRYCEL polvere per sospensione orale non sono bioequivalenti. I pazienti che sono in grado di deglutire le compresse e desiderano passare da SPRYCEL polvere per sospensione orale a SPRYCEL compresse o i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse e desiderano passare dalle compresse alla sospensione orale possono farlo, purché siano seguite correttamente le raccomandazioni posologiche per le singole formulazioni.

La dose iniziale giornaliera raccomandata di SPRYCEL compresse nei pazienti pediatrici è riportata nella Tabella 1.

Tabella 1: Posologia di SPRYCEL compresse nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica o LLA Ph+

Peso corporeo (kg)a Dose giornaliera (mg)

da 10 a < 20 kg 40 mg

da 20 a < 30 kg 60 mg

da 30 a < 45 kg 70 mg

almeno 45 kg 100 mg

a La compressa non è consigliata nei pazienti di peso inferiore a 10 kg; in questi pazienti deve essere utilizzata la polvere per sospensione orale.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, il trattamento con SPRYCEL negli adulti con LMC Ph+ in fase cronica, accelerata, LMC in fase blastica mieloide o linfoide (fase avanzata), o con LLA Ph+ e nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente. L’effetto dell’interruzione del trattamento sull’andamento a lungo termine della malattia dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica o molecolare [incluse una risposta citogenetica completa (CCyR), una risposta molecolare maggiore (MMR) e MR4.5] non è stato studiato.

Negli studi clinici, il trattamento con SPRYCEL in pazienti pediatrici con LLA Ph+ è stato somministrato continuativamente, associato a successivi blocchi di regime chemioterapico, per una durata massima di due anni. Nei pazienti che ricevono un successivo trapianto di cellule staminali, SPRYCEL può essere somministrato per un ulteriore anno dopo il trapianto.

Per ottenere la dose raccomandata, SPRYCEL è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg e in polvere per sospensione orale (10 mg/ml di sospensione dopo ricostituzione). Si raccomanda l’incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del paziente.

Aumento della dose

Negli studi clinici in pazienti adulti affetti da LMC e LLA Ph+, l’aumento della dose a 140 mg una volta al giorno (LMC in fase cronica) o a 180 mg una volta al giorno (LMC in fase avanzata o

LLA Ph+) è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata.

I seguenti aumenti della dose riportati nella Tabella 2 sono consigliati nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica che non raggiungono una risposta ematologica, citogenetica e molecolare nei timepoint raccomandati, in accordo alle attuali linee guida di trattamento, e che tollerano il trattamento.

Tabella 2: Aumento della dose nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica

Dose (dose massima giornaliera) Dose iniziale Incremento

Compresse 40 mg 50 mg

60 mg 70 mg

70 mg 90 mg

100 mg 120 mg

L’aumento della dose non è raccomandata per pazienti pediatrici con LLA Ph+, poiché SPRYCEL in questi pazienti è somministrato in combinazione con chemioterapia.

Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse Mielosoppressione

Negli studi clinici, la mielosoppressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia. Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato. Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielosoppressione resistente.

Le linee guida per le modifiche della dose negli adulti sono riassunte nella Tabella 3 e nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica nella Tabella 4. Le linee guida per i pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati in combinazione con chemioterapia sono riportate in un paragrafo separato che segue le tabelle.

Tabella 3: Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia negli adulti

1 Sospendere il trattamento fino a
ANC ≥ 1,0 x 109/L e piastrine ≥ 50 x 109/L.
2 Riprendere il trattamento alla dose iniziale di partenza.
Adulti con LMC in fase cronica
(dose iniziale 100 mg una volta al giorno)
ANC < 0,5 x 109/L
e/o
piastrine < 50 x 109/L
3 Se le piastrine < 25 x 109/L e/o in caso si ripresenti ANC < 0,5 x 109/L per più di

7 giorni, ripetere quanto descritto al punto 1 e riprendere il trattamento con una dose ridotta di 80 mg una volta al giorno per il secondo episodio.
Per il terzo episodio, ridurre ulteriormente la dose a 50 mg una volta al giorno (per pazienti con nuova diagnosi) o interrompere il trattamento (nei pazienti resistenti o intolleranti ad una precedente terapia comprendente imatinib).

1 Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare).
Adulti con LMC in fase accelerata e blastica e LLA Ph+
(dose iniziale 140 mg una volta al giorno)
ANC < 0,5 x 109/L
e/o
piastrine < 10 x 109/L
80 mg una volta al giorno (terzo episodio).
4 Se la citopenia è correlata alla leucemia, considerare un aumento della dose a 180 mg una volta al giorno.

Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC ≥ 1,0 x 109/L e le piastrine ≥ 20 x 109/L e riprendere alla dose iniziale di partenza.

Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto al punto1 e riprendere il trattamento alla dose ridotta di 100 mg una volta al giorno (secondo episodio) o di

ANC: conta assoluta dei neutrofili

Tabella 4: Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica

1.
Se la citopenia persiste per più di 3 settimane, controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare).
Dose (dose massima giornaliera)
Dose iniziale di partenza Riduzione di un livello di
dose
Riduzione di due livelli di dose
Compresse 40 mg

60 mg

70 mg
100 mg

20 mg

40 mg

60 mg

80 mg

* 20 mg

50 mg

70 mg

2.
Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando
ANC ≥1,0 × 109/L e le piastrine ≥75 × 109/L e riprendere alla dose iniziale di partenza o a una dose ridotta.
3.
Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere l’aspirato/la biopsia midollare e riprendere il trattamento a una dose
ridotta.

ANC: conta assoluta dei neutrofili

*dose più bassa della compressa non disponibile

Nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica, in caso di recidiva di neutropenia o trombocitopenia di Grado ≥3 in corso di una risposta ematologica completa (CHR), SPRYCEL deve essere interrotto e può essere ripreso successivamente ad una dose ridotta. Riduzioni temporanee della dose per gradi intermedi di citopenia e di risposta alla malattia devono essere effettuate secondo necessità.

Per pazienti pediatrici con LLA Ph+, non è raccomandata la riduzione della dose in caso di tossicità ematologiche di Grado da 1 a 4. Se neutropenia e/o trombocitopenia determinano un ritardo del successivo blocco di trattamento di oltre 14 giorni, SPRYCEL deve essere interrotto e ripreso allo stesso livello di dosaggio una volta iniziato il successivo blocco di trattamento. Se la neutropenia e/o la trombocitopenia persistono e il successivo blocco di trattamento è ritardato di altri 7 giorni, deve essere eseguita una valutazione del midollo osseo per valutare la cellularità e la percentuale di blasti. Se la cellularità del midollo è <10%, il trattamento con SPRYCEL deve essere interrotto fino a ANC> 500/μL (0.5 x 109/L), momento in cui il trattamento può essere ripreso a piena dose. Se la cellularità del midollo è >10%, può essere presa in considerazione la ripresa del trattamento con SPRYCEL.

Reazioni avverse non ematologiche

Se si verifica una reazione avversa moderata non ematologica, di grado 2, con dasatinib, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve la reazione avversa o non si ritorna a una condizione basale. Se questo è il primo episodio, il trattamento deve essere ripreso con la stessa dose e, se è una reazione avversa ricorrente, la dose deve essere ridotta. Se si verifica una reazione avversa non ematologica grave, grado 3 o 4, con dasatinib il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve la reazione avversa. In seguito, il trattamento può essere ripreso quando appropriato, con una dose ridotta, a seconda della gravità iniziale della reazione avversa. Per pazienti con LMC in fase cronica che hanno ricevuto 100 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 80 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 80 mg una volta al giorno a

50 mg una volta al giorno. In pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ che hanno ricevuto

140 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 100 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno. In pazienti pediatrici affetti da LMC in fase cronica con reazioni avverse non ematologiche, devono

essere seguite le raccomandazioni per la riduzione della dose descritte sopra per le reazioni avverse ematologiche. In pazienti pediatrici affetti da LLA Ph+ con reazioni avverse non ematologiche, se necessario, deve essere seguito un livello di riduzione della dose, in accordo con le raccomandazioni relative alle reazioni avverse ematologiche descritte sopra.

Versamento della pleura

Se viene diagnosticato un versamento della pleura, il trattamento con dasatinib deve essere sospeso fino a quando il paziente è esaminato, asintomatico o è ritornato alla condizione basale. Se l’episodio non migliora entro una settimana circa, è necessario considerare un ciclo di diuretici o di corticosteroidi o ambedue contemporaneamente (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Dopo la risoluzione del primo episodio, deve essere valutata la reintroduzione di dasatinib allo stesso livello di dosaggio.

Dopo la risoluzione di un successivo episodio, dasatinib deve essere reintrodotto riducendo il dosaggio di un livello. Dopo la risoluzione di un episodio grave (grado 3 o 4), il trattamento può essere adeguatamente ripreso con una dose ridotta in base alla gravità iniziale della reazione avversa.

Riduzione della dose per uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 e di succo di pompelmo con SPRYCEL dovrebbe essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Se possibile, deve essere selezionata una terapia concomitante alternativa con un potenziale di inibizione enzimatica nullo o minimo. Se SPRYCEL deve essere somministrato con un forte inibitore del CYP3A4, considerare una riduzione della dose a:

40 mg al giorno per pazienti che assumono SPRYCEL 140 mg compresse al giorno.

20 mg al giorno per pazienti che assumono SPRYCEL 100 mg compresse al giorno.

20 mg al giorno per pazienti che assumono SPRYCEL 70 mg compresse al giorno.

Per i pazienti che assumono SPRYCEL 60 mg o 40 mg al giorno, prendere in considerazione l’interruzione della dose di SPRYCEL finché l’inibitore del CYP3A4 non viene sospeso o il passaggio ad una dose inferiore con la polvere per la formulazione di sospensione orale (vedere Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto per SPRYCEL polvere per sospensìone orale). Consentire un periodo di washout di circa 1 settimana dopo l’interruzione dell’inibitore prima di reintegrare SPRYCEL.

Si stima che queste dosi ridotte di SPRYCEL regolino l’area sotto la curva (AUC) nell’intervallo osservato senza inibitori del CYP3A4; tuttavia, non sono disponibili i dati clinici con questi aggiustamenti di dose in pazienti che ricevono forti inibitori del CYP3A4. Se SPRYCEL non è tollerato dopo la riduzione della dose, o discontinuare il forte inibitore del CYP3A4 o interrompere SPRYCEL fino a quando l’inibitore non viene sospeso. Consentire un periodo di washout di circa 1 settimana dopo l’interruzione dell’inibitore prima che la dose di SPRYCEL sia aumentata.

Popolazioni speciali

Anziani

In questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all’età clinicamente rilevanti. Non è necessaria una specifica raccomandazione di dose negli anziani.

Insufficienza epatica

Ai pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave può essere somministrata la dose di partenza raccomandata. Comunque, SPRYCEL deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione renale ridotta (dallo studio condotto in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi sono stati esclusi i pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 3 volte il limite superiore del range normale e dagli studi condotti in pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib sono stati esclusi pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del range normale). Poiché la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale.

Modo di somministrazione

SPRYCEL deve essere somministrato per via orale.

Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate, divise o masticate per assicurare la coerenza del dosaggio e ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea; devono essere deglutite intere. Le compresse rivestite con film non devono essere disciolte poiché l’esposizione in pazienti che ricevono una compressa disciolta è inferiore a quella dei pazienti che deglutiscono una compressa intera. SPRYCEL polvere per sospensione orale è anche disponibile per pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica e con LLA Ph+, e per pazienti adulti con LMC in fase cronica, che non sono in grado di deglutire le compresse.

SPRYCEL può essere assunto con o senza cibo e sempre al mattino o alla sera (vedere paragrafo 5.2). SPRYCEL non deve essere assunto con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

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04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Dasatinib è un substrato ed un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, c’è un potenziale rischio di interazione con altri medicinali somministrati contemporaneamente che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l’attività (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di dasatinib e di medicinali o sostanze che inibiscono fortemente l’attività di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l’esposizione al dasatinib. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib non è raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di dasatinib e di medicinali che inducono l’attività di CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib si deve scegliere la somministrazione contemporanea di medicinali alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l’esposizione al substrato stesso. Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente dasatinib e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico, quali astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di dasatinib e di istamina-2 (H2) antagonisti (per es. famotidina), di inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l’esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica a dose singola, pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose di partenza raccomandata (vedere paragrafo 5.2). A causa dei limiti di questo studio clinico, si raccomanda cautela nel somministrare dasatinib a pazienti con disfunzione epatica.

Reazioni avverse importanti

Mielosoppressione

Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di questi eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto che in pazienti con LMC in fase cronica. Nei pazienti adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ trattati con dasatinib in monoterapia, si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi 2 mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti adulti e pediatrici con LMC in fase cronica, si deve effettuare ogni 2 settimane un emocromo completo per 12 settimane, in seguito ogni 3 mesi o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con dasatinib in associazione a chemioterapia, l’emocromo completo deve essere eseguito prima dell’inizio di ciascun blocco di chemioterapia e laddove clinicamente indicato. Durante i blocchi di chemioterapia di consolidamento l’emocromo completo deve essere eseguito ogni 2 giorni fino al recupero (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). La mielosoppressione è generalmente reversibile e di solito è gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose.

Sanguinamento

In pazienti con LMC in fase cronica (n=548), 5 pazienti (1%) che hanno ricevuto dasatinib hanno manifestato emorragia di grado 3 o 4. Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata che hanno ricevuto la dose raccomandata di SPRYCEL (n=304), si è verificata nell’1% dei pazienti grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC). Un caso è stato fatale ed è stato associato a trombocitopenia di grado 4 secondo i Comuni Criteri di Tossicità (CTC). Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 6% dei pazienti con LMC in fase avanzata e generalmente ha richiesto l’interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con LMC in fase avanzata. La maggior parte delle reazioni avverse correlate al sanguinamento in questi pazienti è stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con SPRYCEL influisce in modo reversibile sull’attivazione delle piastrine.

Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti.

Ritenzione di liquidi

Dasatinib è associato a ritenzione di liquidi. Nello studio clinico di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 in 13 pazienti (5%) nel gruppo di trattamento con dasatinib e in 2 pazienti (1%) nel gruppo di trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8). Fra tutti i pazienti con LMC in fase cronica trattati con SPRYCEL, si è verificata grave ritenzione di liquidi in 32 pazienti (6%) che hanno ricevuto SPRYCEL alla dose raccomandata (n=548). Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che hanno ricevuto SPRYCEL alla dose raccomandata (n=304), è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 nell’8% dei pazienti, inclusi versamento della pleura e pericardico di grado 3 o 4 riportati rispettivamente nel 7% e nell’1% dei pazienti. In questi pazienti, edema polmonare di grado 3 o 4 e ipertensione polmonare sono stati riportati ognuno nell’1% dei pazienti.

Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento della pleura come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento della pleura di grado 3 o 4 può richiedere la toracocentesi e l’ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità rispetto ai pazienti più giovani di avere versamento della pleura, dispnea, tosse, versamento pericardico e insufficienza cardiaca congestizia e devono essere monitorati attentamente.

Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)

La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata, in associazione al trattamento con dasatinib (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, la PAH è stata segnalata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento.

I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all’inizio della terapia con dasatinib. All’inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni, che includono versamento della pleura, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. Secondo le raccomandazioni per la gestione delle reazioni avverse non ematologiche (vedere paragrafo 4.2), durante questa valutazione, la dose di dasatinib deve essere ridotta oppure la terapia deve essere interrotta. La diagnosi di PAH deve essere presa in considerazione se non venisse trovata alcuna spiegazione, o se non ci fosse alcun miglioramento con la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. L’approccio diagnostico deve seguire le linee guida standard. Se la diagnosi di PAH è confermata, dasatinib deve essere interrotto definitivamente. Il follow-up deve essere eseguito secondo le linee guida standard. Nei pazienti con PAH, trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib.

Prolungamento dell’intervallo QT

I dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3). Nello Studio di Fase III condotto in 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow-up minimo di 60 mesi,1 paziente (< 1%) in ogni gruppo ha riportato il prolungamento dell’intervallo QT come reazione avversa. Le variazioni mediane nel QTcF dal basale sono state di 3,0 msec nei pazienti trattati con dasatinib in confronto agli 8,2 msec nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (< 1%) per ciascun gruppo ha avuto un QTcF > 500 msec. In 865 pazienti con leucemia, trattati con dasatinib in studi clinici di Fase II, i cambiamenti medi rispetto al basale dell’intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 4-6 msec; il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 7 msec (vedere paragrafo 4.8).

Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che avevano ricevuto dasatinib in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato il prolungamento del QTc come reazione avversa. Ventuno di questi pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec.

Dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di dasatinib.

Reazioni avverse cardiache

Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato in 519 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, che includeva pazienti con precedente cardiopatia. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate reazioni avverse cardiache di insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmie, palpitazioni, QT prolungato e infarto miocardico (anche fatale). Le reazioni avverse cardiache sono state più frequenti nei pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia. Pazienti con fattori di rischio (per es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete) o storia di cardiopatia (per es.: precedente intervento percutaneo coronarico, coronaropatia documentata) devono essere monitorati attentamente per segni clinici o sintomi collegati a disfunzione cardiaca come dolore al petto, respiro corto e diaforesi.

Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, si consiglia ai medici di interrompere la somministrazione di dasatinib e di considerare la necessità di un trattamento alternativo specifico per la LMC. Dopo risoluzione, si deve effettuare una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere somministrato nuovamente con la dose originale per reazioni avverse da lievi a moderate (≤ grado 2) e ripreso a dosi ridotte per reazioni avverse gravi (≥ grado 3) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che continuano il trattamento devono essere monitorati periodicamente.

Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo.

Microangiopatia trombotica (TMA)

Gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL sono stati associati alla microangiopatia trombotica (TMA), compresi singoli case reports per SPRYCEL (vedere paragrafo 4.8). Se i risultati di laboratorio o clinici associati alla TMA si verificano in un paziente che riceve SPRYCEL, il trattamento con SPRYCEL deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita della TMA, compresa la determinazione dell’attività di ADAMTS13 e la ricerca degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in concomitanza con una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con SPRYCEL non deve essere ripreso.

Riattivazione di epatite B

La riattivazione di epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con SPRYCEL. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con SPRYCEL devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Effetti sulla crescita e sullo sviluppo nei pazienti pediatrici

Negli studi clinici pediatrici condotti con SPRYCEL in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica resistenti/intolleranti a imatinib e in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica naïve al trattamento dopo almeno 2 anni di terapia, eventi avversi correlati al trattamento ed associati alla crescita ossea e allo sviluppo sono stati riferiti in 6 (4,6%) pazienti, uno dei quali è risultato di intensità grave (ritardo di crescita di grado 3). Questi 6 casi includevano ritardata fusione delle epifisi, osteopenia, ritardo di crescita e ginecomastia (vedere paragrafo 5.1). Questi risultati sono di difficile interpretazione nel contesto di malattie croniche come la LMC e richiedono un follow up a lungo termine.

Negli studi pediatrici su SPRYCEL in combinazione con chemioterapia in pazienti pediatrici con LLA Ph+ di nuova diagnosi dopo un massimo di 2 anni di trattamento, sono stati riportati eventi avversi correlati al trattamento associati alla crescita e allo sviluppo osseo in 1 paziente (0,6%). Si trattava di un caso di osteopenia di Grado 1.

Eccipienti

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib

Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di dasatinib e medicinali o sostanze che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l’esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono dasatinib non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).

A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare

l’interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note.

Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib

Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 somministrazioni giornaliere serali con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l’AUC del dasatinib è stata ridotta dell’82%. Altri medicinali induttori dell’attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono anche aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati medicinali alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica. Con dasatinib, è consentito l’uso concomitante di desametasone, un induttore debole del CYP3A4; si prevede che l’AUC di dasatinib diminuisca approssimativamente del 25% con l’uso concomitante di desametasone, che sembra non sia clinicamente significativo.

Istamina-2 (H2

) antagonisti ed inibitori della pompa protonica

La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l’esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di SPRYCEL ha ridotto del 61% l’esposizione a dasatinib. In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg di SPRYCEL 22 ore dopo l’assunzione per 4 giorni di una dose da 40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l’AUC del dasatinib del 43% e la Cmax del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia con SPRYCEL si deve prendere in considerazione l’uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi

Dati non-clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l’uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con SPRYCEL ha ridotto l’AUC di una dose singola di SPRYCEL del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di SPRYCEL non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell’esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4).

Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib

L’uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l’esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l’AUC e la Cmax di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non può essere escluso che l’effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib. Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta [ergotamina, diidroergotamina]) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono dasatinib (vedere paragrafo 4.4).

I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne

Sia gli uomini sessualmente attivi che le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Sulla base dei dati sull’uomo, si ritiene che dasatinib possa causare malformazioni congenite inclusi difetti del tubo neurale ed effetti farmacologici tossici sul feto quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). SPRYCEL non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con dasatinib. Se SPRYCEL è usato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Ci sono informazioni insufficienti/limitate sull’escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale. I dati fisico-chimici e farmacodinamico/tossicologici disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con SPRYCEL.

Fertilità

Negli studi sugli animali, la fertilità in ratti maschi e femmine non è risultata alterata dal trattamento con dasatinib (vedere paragrafo 5.3). I medici e gli altri operatori sanitari devono fornire ai pazienti maschi di età appropriata una consulenza sui possibili effetti di SPRYCEL sulla fertilità e tale consulenza può comprendere la considerazione del deposito del liquido seminale.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

SPRYCEL altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che si possono verificare reazioni avverse come capogiri o visione offuscata durante il trattamento con dasatinib. Pertanto si deve raccomandare cautela nel guidare una macchina o nell’usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sommario del profilo di sicurezza

I dati sottoelencati riflettono l’esposizione a SPRYCEL in monoterapia a tutte le dosi testate negli studi clinici (N=2.900), inclusi 324 pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi,

2.388 pazienti adulti con LMC o LLA Ph+ in fase cronica o avanzata con resistenza o intolleranza a imatinib e 188 pazienti pediatrici.

Nei 2.712 pazienti adulti con LMC in fase cronica, LMC in fase avanzata o LLA Ph+, la durata mediana della terapia è stata di 19,2 mesi (range 0 – 93,2 mesi). In uno studio randomizzato in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, la durata mediana della terapia è stata approssimativamente di 60 mesi. La durata mediana della terapia in 1.618 pazienti adulti con LMC in fase cronica è stata di 29 mesi (range 0-92,9 mesi). La durata mediana della terapia in 1.094 pazienti adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ è stata di 6,2 mesi (range 0 – 93,2 mesi). Nei 188 pazienti degli studi pediatrici, la durata mediana della terapia è stata di 26,3 mesi (range 0 – 99,6 mesi). Nel sottogruppo di 130 pazienti pediatrici con LMC in fase cronica, trattati con SPRYCEL, la durata mediana della terapia è stata di 42,3 mesi (range 0,1 – 99,6 mesi).

La maggioranza dei pazienti trattati con SPRYCEL ha sperimentato in un qualunque momento reazioni avverse. Nella popolazione complessiva di 2.712 soggetti adulti trattati con SPRYCEL, 520 (19%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento.

Il profilo complessivo di sicurezza di SPRYCEL nella popolazione pediatrica con LMC Ph+ in fase cronica è risultato simile a quello della popolazione adulta, indipendentemente dalla formulazione, ad

eccezione dell’assenza di segnalazione di versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare o ipertensione polmonare nella popolazione pediatrica. Dei 130 soggetti pediatrici con LMC in fase cronica trattati con SPRYCEL, 2 (1,5%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, escludendo le anomalie da laboratorio, sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL in monoterapia negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (Tabella 5). Queste reazioni sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune

(da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-marketing disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5: Sommario delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Molto comune infezione (tra cui batterica, virale, fungina e non-specificata)
Comune infezione polmonare (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle vie respiratorie superiori, infezione da herpes virus (incluso citomegalovirus – CMV), enterocolite, sepsi (inclusi casi non comuni con esiti fatali)
Non nota riattivazione di epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune mielosoppressione (incluse anemia, neutropenia, trombocitopenia)
Comune neutropenia febbrile
Non comune linfadenopatia, linfocitopenia
Raro aplasia specifica della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario
Non comune ipersensibilità (incluso eritema nodoso)
Raro shock anafilattico
Patologie endocrine
Non comune ipotiroidismo
Raro ipertiroidismo, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune disturbi dell’appetitoa, iperuricemia
Non comune sindrome da lisi tumorale, disidratazione, albumina nel sangue bassa, ipercolesterolemia
Raro diabete mellito
Disturbi psichiatrici
Comune depressione, insonnia
Non comune ansia, stato confusionale, labilità affettiva, libido diminuita
Patologie del sistema nervoso
Molto comune cefalea
Comune neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza
Non comune sanguinamento del SNC*b, sincope, tremore, amnesia, disturbo dell’equilibrio
Raro accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, convulsione, neurite ottica, paralisi del VII nervo cranico, demenza, atassia
Patologie dell’occhio
Comune disturbi della vista (inclusi disturbo visivo, visione offuscata ed acuità visiva ridotta), occhio secco
Non comune compromissione della visione, congiuntivite, fotofobia, lacrimazione aumentata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune tinnito
Non comune perdita dell’udito, vertigine
Patologie cardiache
Comune insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca*c, versamento pericardico*, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni
Non comune infarto miocardico (anche con esito fatale)*, intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato*, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia, onda T dell’elettrocardiogramma anormale, troponina
aumentata
Raro cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta, arresto cardiaco, intervallo PR dell’elettrocardiogramma prolungato, malattia coronarica, pleuropericardite
Non nota fibrillazione atriale/flutter atriale
Patologie vascolari
Molto comune emorragia*d
Comune ipertensione, rossore
Non comune ipotensione, tromboflebite, trombosi
Raro trombosi venosa profonda, embolia, livedo reticularis
Non nota microangiopatia trombotica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune versamento della pleura*, dispnea
Comune edema polmonare*, ipertensione polmonare*, infiltrazione polmonare, polmonite, tosse
Non comune ipertensione arteriosa polmonare, broncospasmo, asma
Raro embolia polmonare e infarto polmonare, sindrome da sofferenza respiratoria acuta
Non nota malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Molto comune diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
Comune sanguinamento gastrointestinale*, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite,
infiammazione della mucosa (incluse mucosite/stomatite), dispepsia, distensione dell’addome, stipsi, patologia dei tessuti molli della bocca
Non comune pancreatite (inclusa pancreatite acuta), ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite*, ragade anale, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo
Raro gastroenteropatia proteino-disperdente, ileo, fistola anale
Non nota emorragia gastrointestinale fatale*
Patologie epatobiliari
Non comune epatite, colecistite, colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune esantema della cutee
Comune alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, cute secca, orticaria, iperidrosi
Non comune dermatosi neutrofila, fotosensibilità, disturbo della pigmentazione, pannicolite, ulcera della cute, condizioni bollose, patologia delle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, patologia dei peli e dei capelli
Raro vasculite leucocitoclastica, fibrosi della cute
Non nota sindrome di Stevens-Johnsonf
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune dolore muscoloscheletricog
Comune artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, spasmo muscolare
Non comune rabdomiolisi, osteonecrosi, infiammazione muscolare, tendinite, artrite
Raro fusione ritardata delle epifisi,h ritardo di crescitah
Patologie renali e urinarie
Non comune compromissione renale (inclusa insufficienza nella funzione renale), pollachiuria, proteinuria
Non nota sindrome nefrosica
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Raro aborto
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune ginecomastia, disturbo mestruale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune edema perifericoi, affaticamento, piressia, edema della facciaj
Comune astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato*k, brividi
Non comune malessere, altri edemi superficialil
Raro alterazione dell’andatura
Esami diagnostici
Comune peso diminuito, peso aumentato
Non comune creatininfosfochinasi ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune contusione

a Include appetito ridotto, sazietà precoce, appetito aumentato.

b Include emorragia del sistema nervoso centrale, ematoma cerebrale, emorragia cerebrale, ematoma extradurale, emorragia intracranica, ictus emorragico, emorragia subaracnoidea, ematoma subdurale ed emorragia subdurale.

c Include peptide natriuretico cerebrale aumentato, disfunzione ventricolare, disfunzione del ventricolo sinistro, disfunzione del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta ed insufficienza ventricolare, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza ventricolare destra e ipocinesia ventricolare.

d Esclude sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento del SNC; queste reazioni avverse sono riportate rispettivamente

sotto patologie gastrointestinali e patologie del sistema nervoso della classificazione per sistemi e organi.

e Include eruzione da farmaci, eritema, eritema multiforme, eritrosi, eruzione esfoliativa, eritema generalizzato, esantema genitale, rash da calore, milii (cisti miliari), miliaria, psoriasi pustulosa, eruzione cutanea, esantema eritematoso, esantema follicolare, eruzione cutanea generalizzata, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema papulare, esantema pruriginoso, esantema pustoloso, esantema vescicolare, esfoliazione della cute, irritazione della cute, eruzione cutanea tossica, orticaria bollosa ed eruzione vasculitica.

f Casi isolati di Sindrome di Stevens-Johnson sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing. Non è stato possibile determinare se queste reazioni avverse mucocutanee fossero direttamente correlate a SPRYCEL o a medicinali concomitanti.

g Dolore muscoloscheletrico riportato durante o dopo l’interruzione del trattamento.

h Frequenza indicata come comune negli studi pediatrici.

i Edema gravitazionale, edema localizzato, edema periferico.

j Edema congiuntivale, edema oculare, tumefazione degli occhi, edema delle palpebre, edema della faccia, edema delle labbra, edema maculare, edema della bocca, edema orbitale, edema periorbitale, tumefazione del viso.

k Sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema gastrointestinale, edema generalizzato, edema periferico, edema,

edema da cardiopatia, versamento perirenale, edema postprocedurale, edema viscerale.

l Gonfiore genitale, edema in sede di incisione, edema genitale, edema del pene, tumefazione del pene, edema dello scroto, tumefazione della cute, edema del testicolo, tumefazione vulvovaginale.

* Per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo "Descrizione di reazioni avverse selezionate"

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Mielosoppressione

Il trattamento con SPRYCEL è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di tali eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che in pazienti con LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.4).

Sanguinamento

Le reazioni avverse di sanguinamento correlate al farmaco, che vanno dalle petecchie e le epistassi all’emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 e sanguinamento del SNC, sono state riportate in pazienti in terapia con SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4).

Ritenzione di liquidi

Varie reazioni avverse, come versamento della pleura, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale, possono essere complessivamente descritte come "ritenzione di liquidi". Nello studio condotto in pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi, reazioni avverse di ritenzione di liquidi correlate a dasatinib hanno incluso versamento della pleura (28%), edema superficiale (14%), ipertensione polmonare (5%), edema generalizzato (4%) e versamento pericardico (4%). Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca ed edema polmonare sono stati riportati in < 2% dei pazienti.

La percentuale cumulativa di versamento della pleura correlato a dasatinib (tutti i gradi) è stata nel tempo del 10% a 12 mesi, del 14% a 24 mesi, del 19% a 36 mesi, del 24% a 48 mesi e del 28% a

60 mesi. Un totale di 46 pazienti trattati con dasatinib hanno avuto ricorrenti versamenti della pleura. Diciassette pazienti hanno avuto 2 reazioni avverse separate, 6 hanno avuto 3 reazioni avverse, 18 hanno avuto da 4 a 8 reazioni avverse e 5 hanno avuto > 8 episodi di versamenti della pleura.

Il tempo mediano di insorgenza del primo versamento della pleura di grado 1 o 2 correlato a dasatinib è stato di 114 settimane (range: da 4 a 299 settimane). Meno del 10% dei pazienti con versamento della pleura ha manifestato versamenti della pleura gravi (grado 3 o 4) correlati a dasatinib. Il tempo mediano della prima insorgenza di versamento della pleura correlato a dasatinib di grado ≥ 3 è stato di 175 settimane (range: da 114 a 274 settimane). La durata mediana di versamento della pleura correlata a dasatinib (tutti i gradi) è stata di 283 giorni (~40 settimane).

Il versamento della pleura è generalmente reversibile e gestito interrompendo il trattamento con SPRYCEL e usando diuretici o altri appropriati trattamenti di supporto (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Tra i pazienti con versamento della pleura farmaco-correlato trattati con dasatinib (n=73), in 45 (62%) è stato necessario interrompere la somministrazione e in 30 (41%) ridurre la dose. Inoltre, 34 (47%) hanno assunto diuretici, 23 (32%) hanno ricevuto corticosteroidi e 20 (27%) hanno assunto sia corticosteroidi che diuretici. Nove (12%) pazienti sono stati sottoposti a toracentesi terapeutica.

Il 6% dei pazienti trattati con dasatinib ha interrotto il trattamento a causa di un versamento della pleura farmaco-correlato.

Il versamento della pleura non ha compromesso la capacità dei pazienti di ottenere una risposta alla terapia. Tra i pazienti con versamento della pleura trattati con dasatinib, il 96% ha raggiunto una cCCyR, l’82% ha raggiunto una MMR e il 50% ha raggiunto una MR4.5 nonostante le interruzioni o gli aggiustamenti della dose.

Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni sui pazienti con LMC in fase cronica e LMC in fase avanzata o LLA Ph+.

Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)

La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata in associazione all’esposizione a dasatinib. In questi casi, la PAH è stata riportata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti che hanno manifestato PAH durante il trattamento con dasatinib, spesso stavano assumendo medicinali concomitanti o avevano altre patologie oltre al tumore di base. Nei pazienti con PAH trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib.

Prolungamento del QT

Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, un paziente (< 1%) di quelli trattati con SPRYCEL ha avuto un QTcF > 500 msec dopo un follow-up minimo di 12 mesi (vedere paragrafo 4.4). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi non ci sono stati ulteriori pazienti con un QTcF > 500 msec.

In 5 studi clinici di Fase II in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, l’elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 865 pazienti in terapia con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno. L’intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battito cardiaco con il metodo Fridericia. In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la valutazione media dal basale dell’intervallo QTcF è stata di 4-6 msec, con un limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95% < 7 msec. Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che hanno ricevuto SPRYCEL in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato come reazione avversa un prolungamento del QTc. Ventuno pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse cardiache

Pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia devono essere monitorati attentamente per segni o sintomi collegati a disfunzione cardiaca e devono essere valutati e trattati appropriatamente (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione di epatite B

La riattivazione di epatite B è stata riportata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Nello Studio di Fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib (durata mediana del trattamento di

30 mesi), l’incidenza del versamento della pleura e dell’insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca è stata più bassa nei pazienti trattati con SPRYCEL 100 mg una volta al giorno che in quelli trattati con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno. Anche la mielosoppressione è stata riportata meno frequentemente nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno (vedere sotto Anomalìe neì test dì laboratorìo). La durata mediana della terapia nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno è stata di 37 mesi (range 1-91 mesi). Le percentuali cumulative delle reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 6a.

Tabella 6a: Selezione di reazioni avverse riportate nello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale (LMC in fase cronica con intolleranza o resistenza ad imatinib)a

Follow up minimo di 2 anni Follow up minimo di 5 anni Follow up minimo di 7 anni
Tutti i
gradi
Grado
3/4
Tutti i
gradi
Grado
3/4
Tutti i
gradi
Grado
3/4
Termine preferito Percentuale (%) di pazienti
Diarrea
Ritenzione di liquidi Edema superficiale Versamento della
pleura
Edema generalizzato Versamento
pericardico Ipertensione
polmonare
Emorragia
Sanguinamento gastrointestinale
27 2 28 2 28 2
34 4 42 6 48 7
18 0 21 0 22 0
18 2 24 4 28 5
3 0 4 0 4 0
2 1 2 1 3 1
0 0 0 0 2 1
11 1 11 1 12 1
2 1 2 1 2 1

a Risultati dello studio di Fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=165) trattata con la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno

Nello studio di Fase III per la definizione della dose ottimale in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+, la durata mediana del trattamento è stata di 14 mesi per LMC in fase accelerata, di 3 mesi per LMC in fase blastica mieloide, di 4 mesi per LMC in fase blastica linfoide e di 3 mesi per

LLA Ph+. Le reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 6b. È stato anche studiato un regime di 70 mg due volte al giorno. Il regime di 140 mg una volta al giorno ha mostrato un profilo di efficacia comparabile a quello di 70 mg due volte al giorno ma un profilo di sicurezza più favorevole.

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Tabella 6b: Selezione di reazioni avverse riportate in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase avanzata e LLA Ph+a

140 mg una volta al giorno

                                                 n = 304                                               

Tutti i gradi Grado 3/4

Termine preferito
Diarrea 28 3
Ritenzione di liquidi 33 7
Edema superficiale 15 < 1
Versamento della pleura 20 6
Edema generalizzato 2 0
Insufficienza cardiaca 1 0
congestizia/ disfunzione cardiacab
Versamento pericardico
2 1
Edema polmonare 1 1
Emorragia 23 8
Sanguinamento 8 6

Percentuale (%) di pazienti

gastrointestinale

a Risultati dello studio di Fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=304) trattata con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno ad un follow-up finale dello studio di 2 anni.

b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta ed insufficienza ventricolare.

In aggiunta, sono stati condotti due studi per un totale di 161 pazienti pediatrici con LLA Ph+ in cui SPRYCEL è stato somministrato in combinazione con chemioterapia. Nello studio registrativo, 106 pazienti pediatrici hanno ricevuto SPRYCEL in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio continuo. Nello studio di supporto, su 55 pazienti pediatrici, 35 hanno ricevuto SPRYCEL in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio discontinuo (due settimane di trattamento seguite da una a due settimane di riposo) e 20 hanno ricevuto SPRYCEL in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio continuo. Tra i 126 pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con SPRYCEL con un regime di dosaggio continuo, la durata media della terapia è stata di 23,6 mesi (range tra 1,4 e 33 mesi).

Dei 126 pazienti pediatrici con LLA Ph+ in un regime di dosaggio continuo, 2 (1,6%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno determinato l’interruzione del trattamento. Le reazioni avverse riportate in questi due studi pediatrici con una frequenza10% nei pazienti sottoposti ad un regime di dosaggio continuo sono riportate in Tabella 7. Si noti che il versamento pleurico è stato riportato in 7 (5,6%) pazienti in questo gruppo e pertanto non è incluso nella tabella.

Tabella 7: Reazioni avverse riportate nel ≥10% dei pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con SPRYCEL secondo un regime di dosaggio continuo in combinazione con chemioterapia (N=126)a

Percentuale (%) di pazienti

Reazioni avverse Tutti i gradi Grado 3/4
Neutropenia febbrile 27,0 26,2
Nausea 20,6 5,6
Vomito 20,6 4,8
Dolore addominale 14,3 3,2
Diarrea 12,7 4,8
Febbre 12,7 5,6
Cefalea 11,1 4,8

Diminuzione dell’appetito

10,3 4,8

Affaticamento 10,3 0

a Nello studio registrativo, su 106 pazienti totali, 24 pazienti hanno ricevuto la polvere per sospensione orale almeno una volta, 8 dei quali hanno ricevuto esclusivamente la formulazione polvere per sospensione orale.

Anomalie nei test di laboratorio Ematologia

Nello studio di Fase III su LMC in fase cronica di nuova diagnosi, sono state riportate dopo un follow-up minimo di 12 mesi le seguenti anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 in pazienti trattati con SPRYCEL: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono state del 29%, 22% e del 13%, rispettivamente.

Nei pazienti trattati con SPRYCEL con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente, il recupero si è verificato a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta

nell’1,6% dei pazienti dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi la percentuale cumulativa di interruzione permanente dovuta a mielosoppressione di grado 3 o 4 è stata del 2,3%.

Nei pazienti con LMC con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia ed anemia) sono state di riscontro comune. Tuttavia, la comparsa di citopenie è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia. La frequenza di anomalie di laboratorio di grado 3 e 4 è presentata nella Tabella 8.

Tabella 8: CTC di grado 3/4 anomalie ematologiche nei test di laboratorio in studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatiniba

Fase cronica (n= 165)b

Fase accelerata (n= 157)c

Fase blastica mieloide (n= 74)c

Fase blastica linfoide e LLA Ph+ (n= 168)c

Percentuale (%) dei pazienti

Parametri ematologici

Neutropenia 36 58 77 76
Trombocitopenia 23 63 78 74
Anemia 13 47 74 44

a Risultati dello studio di Fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati ad un follow up dello studio di 2 anni.

b Risultati dello studio CA180-034 con la dose iniziale raccomandata di100 mg una volta al giorno.

c Risultati dello studio CA180-035 con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno.

Gradi CTC: neutropenia (Grado 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/L, Grado 4 < 0,5 × 109/L); trombocitopenia (Grado 3 ≥ 25 – < 50 × 109/L, Grado 4 < 25 × 109/L); anemia (emoglobina Grado 3 ≥ 65 – < 80 g/L, Grado 4 < 65 g/L).

Nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno, le citopenie cumulative di grado 3 o 4, a 2 ed a

5 anni, sono state simili: neutropenia (35% vs. 36%), trombocitopenia (23% vs. 24%) ed anemia (13%

vs. 13%).

In pazienti che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta nel 5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielosoppressione

Biochimica

Nello studio sulla LMC in fase cronica di nuova diagnosi, è stata riportata ipofosfatemia di grado 3 o 4 nel 4% dei pazienti trattati con SPRYCEL e sono stati riportati in ≤ 1% dei pazienti aumenti di

grado 3 o 4 delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di ipofosfatemia di

grado 3 o 4 sono state del 7%, le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 di creatinina e bilirubina sono state dell’1% e le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 delle transaminasi sono rimaste 1%. Non si sono verificate interruzioni della terapia con SPRYCEL a causa di tali parametri biochimici di laboratorio.

Follow-up di 2 anni

Aumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati nell’1% dei pazienti con LMC in fase cronica (resistenti o intolleranti a imatinib) ma con una aumentata frequenza dall’1 al 7% nei pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+. E’ stata generalmente gestita con

riduzioni o interruzioni delle dosi. Nello studio di Fase III nella LMC in fase cronica per la definizione della dose ottimale, sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina nell’ ≤ 1% dei pazienti con incidenza similare più bassa nei quattro gruppi in trattamento. Nello studio di Fase III nella LMC in Fase avanzata e LLA Ph+ per la definizione della dose ottimale sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina dall’ 1% al 5% dei pazienti nei vari gruppi di trattamento.

Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con SPRYCEL con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c’è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali di calcio. Ipocalcemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono state riportate in pazienti affetti da LMC in tutte le fasi ma con una frequenza maggiore nella LMC in fase blastica mieloide o linfoide e nella LLA Ph+. Aumenti della creatinina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 1% dei pazienti con LMC in fase cronica e sono stati riportati con una aumentata frequenza dall’1 al 4% dei pazienti con LMC in fase avanzata.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di SPRYCEL somministrato in monoterapia nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica è stato comparabile con il profilo di sicurezza negli adulti. Il profilo di sicurezza di SPRYCEL somministrato in combinazione con chemioterapia nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ è stato consistente con il profilo di sicurezza già noto negli adulti e con gli effetti attesi dalla chemioterapia, ad eccezione di un più basso tasso di versamenti pleurici nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Negli studi pediatrici sulla LMC, le percentuali delle anomalie dei test di laboratorio sono risultate coerenti con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti.

Negli studi pediatrici sulla LLA, le percentuali di anomalie di laboratorio sono risultate in linea con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti, nel contesto di un paziente affetto da leucemia acuta sottoposto ad un regime di chemioterapia di base.

Popolazioni speciali

Sebbene il profilo di sicurezza di SPRYCEL negli anziani sia simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti con età pari o superiore a 65 anni in poi hanno maggiori probabilità di presentare reazioni avverse comunemente riportate come affaticamento, versamento della pleura, dispnea, tosse, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore e disturbo dell’appetito e hanno più probabilità di manifestare reazioni avverse meno frequentemente riportate come distensione dell’addome, capogiro,

versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia e calo ponderale e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Le esperienze di sovradosaggio con SPRYCEL negli studi clinici sono limitate a casi isolati. Il più alto sovradosaggio pari a 280 mg al giorno per una settimana è stato riportato in due pazienti ed ambedue hanno sviluppato una significativa diminuzione della conta piastrinica. Poiché dasatinib è associato a mielosoppressione di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4), i pazienti che ingeriscono una dose maggiore di quella raccomandata devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la mielosoppressione e sottoposti ad un adeguato trattamento di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE06

Farmacodinamica

Dasatinib inibisce l’attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. Dasatinib è un potente inibitore subnanomolare della chinasi BCR-ABL, con potenza a concentrazione di 0,6-0,8 nM. Si lega ad entrambe le conformazioni attiva e non attiva dell’enzima BCR-ABL.

Meccanismo d’azione

In vitro, dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che rappresentano varianti sensibili e resistenti a imatinib. Questi studi non-clinici mostrano che dasatinib può superare la resistenza a imatinib risultante dalla iperespressione di BCR-ABL, da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall’attivazione di vie alternative di trasduzione del segnale che coinvolgono la famiglia delle SRC chinasi (LYN, HCK) e l’iperespressione del gene della multi-drug resistance. Inoltre, dasatinib inibisce la famiglia delle SRC chinasi a concentrazioni subnanomolari.

In vivo, in sperimentazioni separate che hanno utilizzato modelli murini di LMC, dasatinib è stato in grado di prevenire la progressione della LMC dalla fase cronica alla fase blastica ed ha prolungato la sopravvivenza di topi a cui sono state impiantate in varie sedi, incluso il sistema nervoso centrale, linee cellulari di LMC prelevate da paziente.

Efficacia e sicurezza clinica

In uno studio di Fase I, nei primi 84 pazienti trattati e seguiti fino a 27 mesi, sono state osservate risposte ematologiche e citogenetiche in ogni fase di LMC e nella LLA Ph+. Le risposte sono state di lunga durata in tutte le fasi di LMC e LLA Ph+.

Sono stati effettuati quattro studi clinici di Fase II, in aperto, a braccio singolo, non controllati, per determinare la sicurezza e l’efficacia di dasatinib in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o blastica mieloide, che si sono dimostrati resistenti o intolleranti a imatinib. E’ stato condotto uno studio, randomizzato, non comparativo in pazienti in fase cronica che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib. La dose di partenza di dasatinib è stata di 70 mg due volte al giorno. Sono state permesse modifiche della dose per aumentare l’attività o per gestire la tossicità (vedere paragrafo 4.2).

Due studi clinici di Fase III in aperto, randomizzati, sono stati condotti per valutare l’efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno in confronto a dasatinib somministrato due volte al giorno. Inoltre, uno studio clinico in aperto, randomizzato, comparativo di Fase III è stato condotto in pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi.

L’efficacia di dasatinib si basa sul tasso di risposta ematologica e citogenetica.

Un’ulteriore evidenza del beneficio clinico di dasatinib è stata data dalla durata della risposta e dalla percentuale di sopravvivenza stimata.

Negli studi clinici sono stati valutati in totale 2.712 pazienti; dei quali il 23% di età ≥ 65 anni e il 5% di età ≥ 75 anni.

LMC in fase cronica – Di nuova diagnosi

Uno studio clinico internazionale, in aperto, multicentrico, randomizzato, comparativo di Fase III è stato condotto in pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere SPRYCEL 100 mg una volta al giorno o imatinib 400 mg una volta al giorno. L’endpoint primario era il tasso di risposta citogenetica completa confermata (cCCyR) entro 12 mesi. Gli endpoint secondari includevano il tempo di permanenza in cCCyR (misura della durata della risposta), il tempo al raggiungimento della cCCyR, il tasso di risposta molecolare maggiore (MMR), il tempo al raggiungimento della MMR, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Altri rilevanti risultati di efficacia includevano CCyR e percentuali di risposta molecolare completa (CMR). Lo studio è in corso.

Un totale di 519 pazienti sono stati randomizzati in un gruppo di trattamento: 259 con SPRYCEL e 260 con imatinib. Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento con riferimento all’età (l’età mediana era di 46 anni per il gruppo SPRYCEL e 49 anni per quello imatinib con il 10% e l’11%, rispettivamente, di pazienti con 65 anni ed oltre di età), sesso (donne 44% e 37%, rispettivamente) e razza (caucasica 51% e 55%; asiatica 42% e 37%, rispettivamente). Al basale, la distribuzione secondo il Rischio Hasford era simile nei gruppi di trattamento SPRYCEL e imatinib (basso rischio: 33% e 34%; rischio intermedio 48% e 47%; alto rischio: 19% e 19%, rispettivamente). Con un minimo di 12 mesi di follow-up, l’85% dei pazienti randomizzati nel gruppo SPRYCEL e l’81% dei pazienti randomizzati nel gruppo imatinib ancora ricevevano trattamento di prima linea.

L’interruzione entro i 12 mesi dovuta alla progressione della malattia si è verificata nel 3% dei pazienti trattati con SPRYCEL e nel 5% dei pazienti trattati con imatinib.

Con un follow-up minimo di 60 mesi, il 60% dei pazienti randomizzati nel gruppo SPRYCEL ed il 63% dei pazienti randomizzati nel gruppo imatinib stavano ancora ricevendo un trattamento di prima linea. L’interruzione entro i 60 mesi dovuta alla progressione della malattia si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con SPRYCEL e nel 14% dei pazienti trattati con imatinib.

I risultati dell’efficacia sono presentati nella Tabella 9. Una maggiore proporzione statisticamente significativa di pazienti nel gruppo SPRYCEL ha raggiunto una cCCyR in confronto ai pazienti del gruppo imatinib entro i primi 12 mesi di trattamento. L’efficacia di SPRYCEL è stata costantemente dimostrata tra i differenti sottogruppi, inclusi l’età, il sesso ed il rischio Hasford al basale.

Tabella 9: Risultati di efficacia da uno studio di fase 3 su pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi

SPRYCEL n= 259

imatinib n= 260

p-valore

Risposta citogenetica entro 12 mesi

Tasso di risposta (95% IC)

cCCyRa 76,8% (71,2-81,8) 66,2% (60,1-71,9) p< 0,007*
CCyRb 85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7-78,7)
entro 24 mesi
cCCyRa
80,3% 74,2%
CCyRb 87,3% 82,3%
entro 36 mesi
cCCyRa
82,6% 77,3%
CCyRb 88,0% 83,5%
entro 48 mesi
cCCyRa
82,6% 78,5%
CCyRb 87,6% 83,8%
entro 60 mesi
cCCyRa
83,0% 78,5%
CCyRb 88,0% 83,8%
Risposta molecolare maggiorec
12 mesi 52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003*
24 mesi 64,5% (58,3-70,3) 50% (43,8-56,2)
36 mesi 69,1% (63,1-74,7) 56,2% (49,9-62,3)
48 mesi 75,7% (70,0-80,8) 62,7% (56,5-68,6)
60 mesi 76,4% (70,8-81,5) 64,2% (58,1-70,1) p=0,0021
Hazard ratio (HR)
entro 12 mesi (99,99% IC)
Tempo di ottenimento della cCCyR 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*
Tempo di ottenimento della MMR 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*
Durata della cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p< 0,035
Tempo di ottenimento della cCCyR entro 24 mesi (95% IC)
1,49 (1,22-1,82)
Tempo di ottenimento della MMR 1,69 (1,34-2,12)
Durata della cCCyR 0,77 (0,55-1,10)
Tempo di ottenimento della cCCyR entro 36 mesi (95% IC)
1,48 (1,22-1,80)
Tempo di ottenimento della MMR 1,59 (1,28-1,99)
Durata della cCCyR 0,77 (0,53-1,11)
Tempo di ottenimento della cCCyR entro 48 mesi (95% IC)
1,45 (1,20-1,77)
Tempo di ottenimento della MMR 1,55 (1,26-1,91)
Durata della cCCyR 0,81 (0,56-1,17)
entro 60 mesi (95% IC)
Tempo di ottenimento della cCCyR 1,46 (1,20-1,77) p=0,0001
Tempo di ottenimento della MMR 1,54 (1,25-1,89) p<0,0001
Durata della cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983

a La risposta citogenetica completa confermata (cCCyR) è definita come una risposta rilevata in due occasioni consecutive

(con un intervallo di almeno 28 giorni).

b La risposta citogenetica completa (CCyR) si basa su una singola valutazione citogenetica del midollo osseo.

c La risposta molecolare maggiore (in qualsiasi momento) è stata definita come rapporto BCR-ABL ≤ 0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico standardizzata alla scala internazionale. Queste sono percentuali cumulative che rappresentano il follow-up minimo per il periodo specificato.

*E’ aggiustato al punteggio secondo il Rischio-Hasford e indica la significatività statistica ad un livello nominale pre-definito di significatività.

IC = intervallo di confidenza

Dopo 60 mesi di follow-up, nei pazienti con CCyR confermata, nel gruppo SPRYCEL il tempo mediano di ottenimento della cCCyR è stato di 3,1 mesi e nel gruppo imatinib di 5,8 mesi. Dopo

60 mesi di follow-up nei pazienti con MMR, nel gruppo SPRYCEL il tempo mediano di ottenimento della MMR è stato di 9,3 mesi e nel gruppo imatinib di 15,0 mesi. Questi risultati sono coerenti con quelli visti a 12, 24 e 36 mesi.

Il tempo di ottenimento della MMR è illustrato graficamente nella Figura 1. Il tempo di ottenimento della MMR nei pazienti trattati con dasatinib è stato costantemente più breve rispetto a quello dei pazienti trattati con imatinib.

PROPORZIONE DI RESPONDER

Figura 1: Stima di Kaplan-Meier del tempo di ottenimento della risposta molecolare maggiore (MMR)

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MESI
      Dasatinib —— Imatinib
Censored Censored
GRUPPO # RESPONDER / # RANDOMIZZATI HAZARD RATIO (95% IC)
Dasatinib 198/259
Imatinib
Dasatinib su imatinib
167/260 1,54 (1,25 – 1,89)

Le percentuali di cCCyR nei gruppi di trattamento SPRYCEL e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (54% e 30%), 6 mesi (70% e 56%), 9 mesi (75% e 63%), 24 mesi (80% e 74%), 36 mesi (83% e 77%),

48 mesi (83% e 79%) e 60 mesi (83% e 79%) sono state consistenti con l’endpoint primario. Anche le percentuali di MMR nei gruppi di trattamento SPRYCEL e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (8% e 0,4%), 6 mesi (27% e 8%), 9 mesi (39% e 18%), 12 mesi (46% e 28%), 24 mesi (64% e 46%),

36 mesi (67% e 55%), 48 mesi (73% e 60%) e 60 mesi (76% e 64%) sono state consistenti con l’endpoint primario.

I tassi di MMR ad ogni specifico timepoint sono illustrati graficamente nella Figura 2. I tassi di MMR nei pazienti trattati con dasatinib sono stati costantemente più alti rispetto a quelli dei pazienti trattati con imatinib.

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% con MMR

Figura 2: Tassi di MMR nel tempo – tutti i pazienti randomizzati in uno studio di fase 3 di pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi

a 4 anni

73%, p<,0021

a 5 anni

76%, p<,0022

a 2 anni

64%, p<,0001

a 3 anni

67%, p<,0055

a 1 anno

46%, p<,0001

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Mesi dalla randomizzazione

          N

            Dasatinib 100 mg una volta al giorno 259

——— Imatinib 400 mg una volta al giorno 260

La proporzione di pazienti che hanno ottenuto un rapporto BCR-ABL ≤ 0,01% (riduzione di

4 logaritmi) in qualsiasi momento è stata più elevata nel gruppo SPRYCEL rispetto al gruppo imatinib (54,1% versus 45%). La proporzione di pazienti che hanno raggiunto una percentuale di rapporto BCR-ABL ≤ 0,0032% (riduzione di 4,5 logaritmi) in qualsiasi momento è stata più elevata nel gruppo SPRYCEL rispetto al gruppo imatinib (44% versus 34%).

I tassi di MR4.5 nel tempo sono illustrati graficamente nella Figura 3. I tassi di MR4.5 nei pazienti trattati con dasatinib sono stati costantemente più alti rispetto a quelli dei pazienti trattati con imatinib.

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% con MR4.5

Figura 3: Tassi di MR4.5 nel tempo – tutti i pazienti randomizzati in uno studio di fase 3 su pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi

a 5 anni

42%, p<,0251

a 4 anni

34%, p<,0055

a 3 anni

24%, p<,0013

a 1 anno

5%, p<,2394

a 2 anni

19%, p<,0008

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Mesi dalla randomizzazione

          N

            Dasatinib 100 mg una volta al giorno 259

——— Imatinib 400 mg una volta al giorno 260

In ogni gruppo di rischio, determinato secondo il punteggio Hasford, la percentuale di MMR, in qualsiasi momento, è stata più elevata nel gruppo SPRYCEL rispetto al gruppo imatinib (rischio basso: 90% e 69%, rischio intermedio: 71% e 65%, rischio alto: 67% e 54%, rispettivamente).

In un’analisi ulteriore, un maggior numero di pazienti trattati con dasatinib (84%) ha ottenuto una risposta molecolare precoce (definita come livelli BCR-ABL ≤ 10% a 3 mesi) rispetto ai pazienti trattati con imatinib (64%). I pazienti che raggiungono una risposta molecolare precoce hanno un rischio più basso di trasformazione, un tasso più alto di sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed un tasso più alto di sopravvivenza globale (OS), come mostrato nella Tabella 10.

Tabella 10: Pazienti trattati con dasatinib con BCR-ABL ≤ 10% e > 10% a 3 mesi

Dasatinib N = 235 Pazienti con
BCR-ABL ≤ 10% a 3 mesi
Pazienti con BCR-ABL > 10% a 3 mesi
Numero di pazienti (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Trasformazione a 60 mesi, n/N (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
Tasso di PFS a 60 mesi (95% IC) 92,0% (89,6-95,2) 73,8% (52,0-86,8)
Tasso di OS a 60 mesi (95% IC) 93,8% (89,3-96,4) 80,6% (63,5-90,2)

La sopravvivenza globale (OS) ad ogni specifico timepoint è illustrata graficamente nella Figura 4. Il tasso di OS è stato costantemente più alto nei pazienti trattati con dasatinib che hanno raggiunto dei livelli di BCR-ABL ≤ 10% a 3 mesi rispetto a quelli che non hanno raggiunto questi livelli.

PROPORZIONE DI

Figura 4: Landmark plot per la sopravvivenza globale per dasatinib in rapporto ai livelli di BCR-ABL (≤ 10% o > 10%) a 3 mesi in uno studio di fase 3 su pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi

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MESI

Pazienti a rischio

<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0

>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

     ≤10% —— >10%

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Censored Censored

GRUPPO # DECESSI / # Land Patient MEDIANA (95% IC) HAZARD RATIO (95% CI)
≤10% 14/198 .(.
– .)
>10% 8/37 .(.
– .)
0,29 (0,12 – 0,69)

La progressione della malattia è stata definita come un aumento dei globuli bianchi nonostante una appropriata gestione terapeutica, perdita di CHR, perdita di CyR o CCyR, progressione alla fase accelerata o alla fase blastica o decesso. La percentuale stimata di PFS a 60 mesi era 88,9%

(IC: 84%-92,4%) sia per i gruppi di trattamento dasatinib sia per quelli imatinib. A 60 mesi, la trasformazione verso la fase accelerata o blastica si è verificata in meno pazienti trattati con dasatinib (n = 8; 3%) rispetto ai pazienti trattati con imatinib (n = 15; 5,8%). Le percentuali stimate di sopravvivenza a 60 mesi per i pazienti trattati con dasatinib e imatinib sono state del 90,9%

(IC: 86,6%-93,8%) e 89,6% (IC: 85,2%-92,8%), rispettivamente. Non ci sono state differenze nell’OS (HR 1,01, 95% IC: 0,58-1,73, p=0,9800) e nella PFS (HR 1,00; 95% IC: 0,58-1,72, p=0,9998) tra

dasatinib e imatinib.

Nei pazienti che presentano progressione della malattia o vanno incontro ad interruzione della terapia con dasatinib o imatinib, il sequenziamento BCR-ABL è stato effettuato sui campioni di sangue dei pazienti laddove disponibili. Percentuali simili di mutazione sono state osservate in entrambi i bracci di trattamento. Le mutazioni identificate nei pazienti trattati con dasatinib sono state T315I, F317I/L e V299L. Nel braccio di trattamento imatinib è stato identificato un diverso spettro di mutazione. Sulla base dei dati in vitro sembra che dasatinib non sia attivo contro la mutazione T315I.

LMC in fase cronica – Resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib

Sono stati effettuati due studi clinici in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib; l’endpoint primario di efficacia in questi studi è stato una risposta citogenetica maggiore (MCyR).

Studio 1

E’ stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, non comparativo in cui pazienti che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib sono stati randomizzati (2:1) a ricevere dasatinib (70 mg due volte al giorno) o imatinib (400 mg due volte al giorno). E’ stato possibile il crossover all’altro braccio di trattamento per i pazienti che hanno mostrato evidenza di progressione di malattia o intolleranza non gestibile con modificazioni di dose. L’endpoint primario era l’MCyR a 12 settimane. Sono disponibili i risultati per 150 pazienti: 101 randomizzati a dasatinib e 49 a imatinib (tutti resistenti a imatinib). Il tempo mediano dalla diagnosi alla randomizzazione è stato

di 64 mesi nel gruppo trattato con dasatinib e 52 mesi in quello con imatinib. Tutti i pazienti erano pesantemente pretrattati. Il 93% dell’intera popolazione di pazienti aveva ottenuto una risposta ematologica completa (CHR) al precedente trattamento con imatinib. Una precedente risposta citogenetica maggiore (MCyR) a imatinib era stata ottenuta rispettivamente dal 28% e dal 29% dei pazienti nei bracci randomizzati dasatinib e imatinib.

La durata mediana del trattamento è stata di 23 mesi per dasatinib (con il 44% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi) e 3 mesi per imatinib (con il 10% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi). Il 93% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l’82% dei pazienti nel braccio con imatinib ha ottenuto una CHR prima del crossover.

A 3 mesi, una MCyR si è verificata più spesso nel braccio con dasatinib (36%) rispetto al braccio con imatinib (29%). E’ da notare che una risposta citogenetica completa (CCyR) è stata riportata nel 22% dei pazienti nel braccio con dasatinib mentre solo nell’8% dei pazienti nel braccio con imatinib. Con un trattamento più lungo ed un follow-up (mediano di 24 mesi), una MCyR è stata raggiunta nel 53% dei pazienti trattati con dasatinib (CCyR nel 44%) e il 33% dei pazienti trattati con imatinib (CCyR nel 18%) prima del crossover. Tra i pazienti che avevano ricevuto 400 mg di imatinib prima di entrare nello studio, una MCyR è stata raggiunta nel 61% dei pazienti nel braccio con dasatinib e 50% nel braccio con imatinib.

Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale di pazienti che ha mantenuto una MCyR per 1 anno è stata del 92% (95% IC: [85%-100%]) per dasatinib (CCyR 97%, 95% IC: [92%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%). La percentuale dei pazienti che ha mantenuto una MCyR per 18 mesi è stata del 90% (95% IC: [82%-98%]) per dasatinib (CCyR 94%, 95% IC: [87%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%).

Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale dei pazienti che ha avuto 1 anno di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata del 91% (95% IC: [85%-97%]) per dasatinib e del 73% (95% IC: [54%-91%]) per imatinib. La percentuale dei pazienti che hanno avuto PFS a 2 anni è stata dell’86% (95% IC: [78%-93%]) per dasatinib e del 65% (95% IC: [43%-87%]) per imatinib.

In totale, il 43% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l’ 82% nel braccio con imatinib ha riportato un fallimento del trattamento, definito come progressione di malattia o crossover all’altro trattamento (assenza di risposta, intolleranza al medicinale in studio, ecc.).

L’indice di risposta molecolare maggiore (definito come BCR-ABL/ controllo del trascritto ≤ 0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico) prima del crossover era del 29% per dasatinib e del 12% per imatinib.

Studio 2

E’ stato condotto uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).

In totale 387 pazienti hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib (288 resistenti e

99 intolleranti). Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 61 mesi. La maggior parte dei pazienti (53%) aveva ricevuto un precedente trattamento con imatinib per più di 3 anni. La maggioranza dei pazienti resistenti (72%) aveva ricevuto > 600 mg di imatinib. Oltre all’imatinib, il 35% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia citotossica, il 65% aveva già ricevuto interferone ed il 10% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali. Il 38% dei pazienti aveva al basale mutazioni note come causa di resistenza all’imatinib. La durata

mediana del trattamento con dasatinib è stata di 24 mesi con il 51% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 11. La MCyR è stata raggiunta nel 55% dei pazienti resistenti ad imatinib e nell’82% dei pazienti intolleranti ad imatinib. Con un follow-up minimo di 24 mesi, 21 dei 240 pazienti, che avevano raggiunto la MCyR, hanno progredito e la durata mediana della MCyR non è stata raggiunta.

Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, il 95% (95% IC: [92%-98%]) dei pazienti ha mantenuto la MCyR per 1 anno e l’88% (95% IC: [83%-93%]) ha mantenuto la MCyR per 2 anni. La proporzione dei pazienti che ha mantenuto la CCyR per un anno è stata del 97% (95% IC: [94%-99%]) e per 2 anni

è stata del 90% (95% IC: [86%-95%]). Il 42% dei pazienti resistenti ad imatinib senza precedente MCyR ad imatinib (n= 188) hanno raggiunto la MCyR con dasatinib.

Ci sono state 45 diverse mutazioni BCR-ABL nel 38% dei pazienti arruolati in questo studio. Risposte ematologiche complete o MCyR è stata raggiunta in pazienti che presentavano una varietà di mutazioni BCR-ABL associate con resistenza ad imatinib eccetto T315I. La percentuale di MCyR a

2 anni era simile se i pazienti avevano una qualunque mutazione basale BCR-ABL, mutazione P-loop, o nessuna mutazione (63%, 61% e 62%, rispettivamente).

Tra i pazienti resistenti ad imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata dell’88% (95% IC: [84%-92%]) ad 1 anno e del 75% (95% IC: [69%-81%]) a 2 anni. Tra i pazienti intolleranti ad

imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata del 98% (95% IC: [95%-100%]) ad 1 anno e del 94% (95% IC: [88%-99%]) a 2 anni.

La percentuale della risposta molecolare maggiore a 24 mesi era del 45% (35% per pazienti resistenti ad imatinib e 74% per pazienti intolleranti ad imatinib).

LMC in fase accelerata

E’ stato condotto uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. Un totale di 174 pazienti (161 resistenti e 13 intolleranti a imatinib) ha ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 82 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 14 mesi con il 31% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata su 41 pazienti con una CCyR) è stata del 46% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 11.

LMC in fase blastica mieloide

E’ stato condotto uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. In totale 109 pazienti (99 resistenti e 10 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 48 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3,5 mesi con il 12% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata su 19 pazienti con una CCyR) è stata del 68% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 11.

LMC in fase blastica linfoide e LLA Ph+

E’ stato condotto uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in pazienti con LMC in fase blastica linfoide o LLA Ph+ intolleranti o resistenti ad una precedente terapia con imatinib. In totale 48 pazienti (42 resistenti e 6 intolleranti a imatinib) con LMC in fase blastica linfoide hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 28 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con 2% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (stabilita sui

22 pazienti trattati con una CCyR) è stata del 50% a 24 mesi. Inoltre 46 pazienti con LLA Ph+ (44 resistenti e 2 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte aI giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 18 mesi. La durata mediana del

trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata sui 25 pazienti trattati con una CCyR) è stata del 52% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 11. Da notare che le risposte ematologiche maggiori (MaHR) sono state ottenute rapidamente (la maggior parte entro

35 giorni dalla prima somministrazione di dasatinib per pazienti con LMC in fase blastica linfoide ed entro 55 giorni per pazienti con LLA Ph+).

Tabella 11:L’efficacia di SPRYCEL negli studi di fase II a braccio singoloa

Cronica (n= 387)

Accelerata (n= 174)

Blastica mieloide (n= 109)

Blastica linfoide (n= 48)

LLA Ph+ (n= 46)

Percentuale di risposta ematologicab (%)

MaHR (95% IC) n/a 64%

(57-72)

33%

(24-43)

35%

(22-51)

41%

(27-57)

CHR (95% IC) 91%

(88-94)

50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)

NEL (95% IC) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)

Durata della MaHR (%; stima Kaplan-Meier)

1 anno n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)

2 anni n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)

Risposta citogeneticac (%)

MCyR (95% IC) 62%

(57-67)

40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)

CCyR (95% IC) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)

Sopravvivenza (%; stima Kaplan-Meier)

Libera da

Progressione 1 anno

91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)

2 anni 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)

Totale

1 anno 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)

2 anni 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

I dati descritti in questa tabella derivano da studi durante i quali è stata utilizzata una dose di partenza di 70 mg due volte al giorno. Vedere paragrafo 4.2 per la dose di partenza raccomandata.

a I numeri in grassetto sono i risultati degli endpoint primari.

b Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte sono state confermate dopo 4 settimane): risposta ematologica maggiore (MaHR) = risposta ematologia completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).

CHR (LMC cronica): WBC ≤ ULN, piastrine < 450.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, <5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico <20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare.

CHR (LMC avanzata/ LLA Ph+): WBC ≤ ULN, ANC ≥ 1.000/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel midollo osseo ≤ 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare.

NEL: stessi criteri come per CHR ma ANC ≥ 500/mm3 e < 1.000/mm3, o piastrine ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3.

c Criteri della risposta citogenetica: completa (0% di metafasi Ph+) o parziale (> 0%-35%). Risposta citogenetica maggiore (MCyR) (0%-35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali.

n/a = non applicabile; IC = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma.

L’effetto dopo il trattamento con dasatinib su pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo non è stato pienamente valutato.

Studi clinici di fase III in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o blastica mieloide e LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib

Due studi aperti randomizzati sono stati condotti per valutare l’efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno rispetto a dasatinib somministrato due volte al giorno. I risultati che seguono sono relativi ad un follow-up minimo di 2 anni e 7 anni dopo l’inizio della terapia con dasatinib.

Studio 1

Nello studio condotto nella LMC in fase cronica, l’obiettivo primario era la MCyR in pazienti resistenti all’imatinib. Come principale obiettivo secondario è stata studiata la MCyR in rapporto alla dose totale giornaliera nei pazienti resistenti all’imatinib. Sono state inoltre valutate la durata della MCyR, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Un totale di 670 pazienti, di cui 497 resistenti all’imatinib, sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno. La durata mediana di trattamento per tutti i pazienti ancora in terapia con un follow-up minimo di 5 anni (n=205)

era 59 mesi (range 28-66 mesi). La durata mediana di trattamento per tutti i pazienti a 7 anni di follow-up era 29,8 mesi (range < 1-92,9 mesi).

L’efficacia è stata raggiunta in tutti i gruppi in trattamento con la schedula giornaliera dimostrando un’efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’obiettivo primario sull’efficacia (differenza in MCyR 1,9%; intervallo di confidenza del 95% [-6,8% – 10,6%]); comunque, il regime di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato una migliore sicurezza e tollerabilità. I risultati di efficacia sono riportati nelle Tabelle 12 e 13.

Tabella 12: Efficacia di SPRYCEL in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase cronica resistente o intollerante a imatinib (risultati a 2 anni)a

Tutti i pazienti                                                   n=167                                                     

Pazienti resistenti a imatinib

n=124

Percentuale di risposta ematologicab (%) (95% IC)
CHR 92% (86-95)
Risposta citogeneticac (%) (95% IC)
MCyR
Tutti i pazienti
63% (56-71)
Pazienti resistenti a imatinib 59% (50-68)

CCyR

Tutti i pazienti 50% (42-58)

Pazienti resistenti a imatinib 44% (35-53)

Risposta molecolare maggiore in pazienti che raggiungono CCyRd (%) (95% IC)

Tutti i pazienti 69% (58-79)

Pazienti resistenti a imatinib 72% (58-83)

a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno.

b Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): completa risposta ematologica (CHR) (LMC cronica): WBC ≤ ULN, piastrine < 450.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extramidollare.

c Criteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+) o parziale (> 0%–35%). MCyR (0%–35%) comprende sia

le risposte complete che quelle parziali.

d Criteri della risposta molecolare maggiore: definiti come BCR-ABL/trascritto di controllo ≤0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico.

Tabella 13: Efficacia a lungo termine di SPRYCEL in uno studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale: pazienti con LMC in fase cronica resistenti o intolleranti a imatiniba

Periodo minimo di follow-up

1 anno 2 anni 5 anni 7 anni
Risposta molecolare maggiore
Tutti i pazienti NA 37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)
Pazienti resistenti a NA 35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)
imatinib
Pazienti intolleranti a NA 43% (16/37) 53% (21/40) 55% (22/40)

imatinib

Sopravvivenza libera da progressioneb

Tutti i pazienti 90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)
Pazienti resistenti a 88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)
imatinib
Pazienti intolleranti a 97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)
imatinib
Sopravvivenza globale
Tutti i pazienti
96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)
Pazienti resistenti a 94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)
imatinib
Pazienti intolleranti a 100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)
imatinib

a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno.

b La progressione è stata definita come aumento della conta di WBC, perdita di CHR o MCyR, aumento ≥30% delle metafasi Ph+, malattia in fase accelerata/blastica confermata o morte. La PFS è stata analizzata sul principio intent-to-treat e i pazienti sono stati seguiti per eventi inclusa la terapia susseguente.

Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti trattati con dasatinib 100 mg una volta al giorno che hanno mantenuto una MCyR per 18 mesi è stata del 93% (95% IC:

[88% – 98%]).

L’efficacia è stata valutata anche in pazienti intolleranti a imatinib. In questa popolazione di pazienti che ha ricevuto 100 mg una volta al giorno, la MCyR è stata raggiunta nel 77% e la CCyR nel 67%.

Studio 2

Nello Studio condotto nella LMC in fase avanzata e LLA Ph+ l’obiettivo primario era MaHR. In totale 611 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 140 mg una volta al giorno o 70 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata approssimativamente di 6 mesi (range

0,03-31 mesi).

La schedula una volta al giorno ha dimostrato un’efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’obiettivo primario sull’efficacia (differenza in MaHR 0,8%; intervallo di confidenza del 95%[-7,1% – 8,7%]); comunque, il regime di 140 mg una volta al giorno ha dimostrato una migliore sicurezza e tollerabilità.

Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 14.

Tabella 14: Efficacia di SPRYCEL in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase avanzata e LLA Ph+ (risultati a due anni)a

Accelerata Blastica mieloide Blastica linfoide LLA Ph+
(n= 158) (n= 75) (n= 33) (n= 40)
MaHRb 66% 28% 42% 38%
(95% IC) (59-74) (18-40) (26-61) (23-54)
CHRb 47% 17% 21% 33%
(95% IC) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49)
NELb 19% 11% 21% 5%
(95% IC) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17)
MCyRc 39% 28% 52% 70%
(95% IC) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83)
CCyR 32% 17% 39% 50%
(95% IC) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

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b Criteri di risposta ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): risposta ematologica maggiore (MaHR) = risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).

CHR: WBC ≤ ULN, ANC ≥ 1.000/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3, nessuna presenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, ≤ 5% di blasti nel midollo osseo, < 5% di mielociti più metamielociti nel sangue periferico, < 20% di basofili nel sangue periferico e nessun coinvolgimento extramidollare.

NEL: stessi criteri della CHR ma ANC tra ≥ 500/mm3 e < 1.000/mm3, o piastrine tra ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3.

c MCyR comprende sia le risposte complete (0% Ph+ metafasi) che le parziali (> 0%-35%). IC = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma.

In pazienti con LMC in fase accelerata trattati con 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR e la sopravvivenza globale mediana non sono state raggiunte e la PFS mediana è stata di

25 mesi.

In pazienti con LMC in fase blastica mieloide trattati con il regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 8 mesi, la PFS mediana è stata di 4 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 8 mesi. In pazienti con LMC in fase blastica linfoide trattati con il regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 5 mesi, la PFS mediana è stata di 5 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 11 mesi.

In pazienti con LLA Ph+ trattati con un regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 5 mesi, la PFS mediana è stata di 4 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 7 mesi.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici con LMC

Dei 130 pazienti con LMC in fase cronica trattati in due studi pediatrici, uno studio di Fase I, in aperto, non randomizzato, di dose ranging ed uno studio di Fase II, in aperto, non randomizzato, 84 pazienti (esclusivamente dallo studio di Fase II) hanno presentato LMC in fase cronica di nuova

diagnosi e 46 pazienti (17 dello studio di Fase I e 29 dello studio di Fase II) sono risultati resistenti o intolleranti al precedente trattamento con imatinib. Novantasette dei 130 pazienti pediatrici con LMC in fase cronica sono stati trattati con SPRYCEL compresse 60 mg/m2 una volta al giorno (dose massima di 100 mg una volta al giorno nei pazienti con area di superficie corporea (BSA) elevata). I pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

I principali endpoint di efficacia sono stati: risposta citogenetica completa (CCyR), risposta citogenetica maggiore (MCyR) e risposta molecolare maggiore (MMR). I risultati sono riportati nella Tabella 15.

Tabella 15: Efficacia di SPRYCEL in pazienti pediatrici con LMC in fase cronica Risposta cumulativa nel tempo per periodo minimo di follow up

3 mesi 6 mesi 12 mesi 24 mesi
CCyR (95% IC)
di nuova diagnosi
43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
(N = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Precedente 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
imatinib (N = 46)b (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
MCyR (95% IC)
di nuova diagnosi
60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
(N = 51)a (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
Precedente 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
imatinib (N = 46)b (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
MMR (95% IC)
di nuova diagnosi
7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
(N = 51)a (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
Precedente 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
imatinib
(N = 46)b
(6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)

a Pazienti dello studio pediatrico di Fase II con LMC in fase cronica di nuova diagnosi trattati con la formulazione in compresse per uso orale

b Pazienti degli studi pediatrici di Fase I e Fase II con LMC in fase cronica resistente o intollerante a imatinib trattati con la formulazione in compresse per uso orale

Nello studio pediatrico di Fase I, dopo un follow up minimo di 7 anni tra i 17 pazienti con LMC in fase cronica resistente o intollerante a imatinib, la durata mediana di PFS è stata di 53,6 mesi ed il tasso di OS è stato di 82,4%.

Nello studio pediatrico di Fase II, nei pazienti che hanno ricevuto la formulazione in compresse, il tasso di PFS stimato a 24 mesi è stato di 94,0% (82,6; 98,0) nei 51 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi e di 81,7% (61,4; 92,0) nei 29 pazienti con LMC in fase cronica resistente/intollerante a imatinib. Dopo 24 mesi di follow up, la OS è stata del 100% nei pazienti con nuova diagnosi e del 96,6% nei pazienti resistenti o intolleranti a imatinib.

Nello studio pediatrico di Fase II, un paziente con nuova diagnosi e 2 pazienti resistenti o intolleranti a imatinib hanno presentato progressione della LMC alla fase blastica.

Trentatré pazienti pediatrici con LMC in fase cronica di nuova diagnosi hanno ricevuto SPRYCEL polvere per sospensione orale ad una dose di 72 mg/m2. Questa dose rappresenta un’esposizione del 30% inferiore rispetto alla dose raccomandata (vedere paragrafo 5.2 del Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì SPRYCEL polvere per sospensìone orale). In questi pazienti, CCyR e MMR sono stati CCyR: 87,9% [95% IC: (71,8-96,6)] e MMR: 45,5% [95% IC: (28,1-63,6)] a 12 mesi.

Nei pazienti pediatrici con LMC in fase cronica trattati con dasatinib e precedentemente esposti a imatinib, le mutazioni rilevate alla fine del trattamento sono state: T315A, E255K e F317L. Tuttavia, E255K e F317L erano state rilevate anche prima del trattamento. Non sono state rilevate mutazioni in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi alla fine del trattamento.

Pazienti pediatrici con LLA

L’efficacia di SPRYCEL in combinazione con chemioterapia è stata valutata in uno studio registrativo su pazienti pediatrici con più di un anno di età con LLA Ph+ di nuova diagnosi.

In questo studio multicentrico, a controllo storico di Fase II di dasatinib aggiunto a chemioterapia standard 106 pazienti pediatrici con LLA Ph + di nuova diagnosi, di cui 104 pazienti con LLA Ph + confermata, hanno ricevuto dasatinib a una dose giornaliera di 60 mg/m2 in un regime di dosaggio continuo per un massimo di 24 mesi, in combinazione con chemioterapia. Ottantadue pazienti hanno ricevuto esclusivamente dasatinib compresse e 24 pazienti hanno ricevuto dasatinib in polvere per sospensione orale almeno una volta, 8 dei quali hanno ricevuto esclusivamente dasatinib in polvere per sospensione orale. Il regime chemioterapico di base era lo stesso utilizzato nello studio AIEOP-BFM ALL 2000 (protocollo chemioterapico standard multi-agente chemioterapico). L’endpoint principale di sicurezza era la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni (EFS), che è stata del 65.5% (55.5, 73.7).

Il tasso di malattia residua minima (MRD) negativa valutato mediante riarrangiamento Ig/TCR era del 71,7% al termine del consolidamento in tutti i pazienti trattati. Quando questa percentuale si riferiva agli 85 pazienti con Ig/TCR valutabili, la stima era dell’89,4%. I tassi di MRD negativa alla fine dell’induzione e del consolidamento misurati mediante citometria a flusso erano rispettivamente del 66,0% e 84,0%.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 229 soggetti adulti sani ed in 84 pazienti. Assorbimento

A seguito di somministrazione orale, dasatinib è rapidamente assorbito nei pazienti, con picchi di concentrazione tra 0,5 e 3 ore. A seguito di somministrazione orale, l’aumento nell’esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all’aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno. L’emivita terminale media totale di dasatinib nei pazienti è approssimativamente di 5-6 ore.

I dati relativi alla somministrazione in soggetti sani di una dose singola da 100 mg di dasatinib,

30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, mostrano un aumento del 14% dell’AUC media del dasatinib. La somministrazione 30 minuti prima di un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato un aumento del 21% dell’AUC media del dasatinib. Gli effetti del cibo osservati non rappresentano cambiamenti clinicamente rilevanti sull’esposizione. La variabilità dell’esposizione a dasatinib è più elevata a digiuno (47% CV) rispetto ad un pasto a basso contenuto di grassi (39% CV) e ad alto contenuto di grassi (32% CV).

Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti, è stato stimato che la variabilità dell’esposizione a dasatibib è dovuta principalmente alla variabilità inter-occasionale della biodisponibilità (44% CV) e, in misura minore, alla variabilità inter-individuale della biodisponibilità ed alla variabilità inter-individuale della clearance (30% e 32% CV, rispettivamente). Non si prevede che la variabilità inter-occasionale casuale della variabilità influenzi l’esposizione cumulativa e l’efficacia o la sicurezza.

Distribuzione

Dasatinib ha mostrato nei pazienti un ampio volume apparente di distribuzione (2.505 L), con un coefficiente di variazione (CV% 93%), suggerendo che il medicinale è largamente distribuito nello spazio extravascolare. Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di dasatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, è stato approssimativamente del 96%.

Biotrasformazione

Dasatinib è largamente metabolizzato nell’uomo con molteplici enzimi coinvolti nella generazione dei metaboliti. A seguito di somministrazione di 100 mg di dasatinib [14C]-marcato in soggetti sani, il dasatinib immodificato rappresentava il 29% della radioattività plasmatica circolante. La concentrazione plasmatica e l’attività misurata in vitro indicano che i metaboliti di dasatinib

verosimilmente non giocano un ruolo principale nella farmacologia osservata del prodotto. CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo del dasatinib.

Eliminazione

L’emivita media del dasatinib va da 3 a 5 ore. La clearance orale apparente media è 363,8 L/hr (CV% 81,3%).

L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, la maggior parte in forma di metaboliti. A seguito di una dose orale singola di dasatinib [14C]-marcato, approssimativamente l’89% della dose è stata eliminata entro 10 giorni, con il 4% e l’85% della radioattività ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dasatinib immodificato rappresentava lo 0,1% ed il 19% della dose rispettivamente nell’urina e nelle feci, con la restante quota costituita da metaboliti.

Insufficienza epatica e renale

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di una dose singola di dasatinib è stato valutato su 8 soggetti con insufficienza epatica moderata che avevano ricevuto una dose da 50 mg e su 5 soggetti con insufficienza epatica grave che avevano ricevuto una dose da 20 mg confrontati a volontari sani che avevano ricevuto una dose di dasatinib da 70 mg. La Cmax media e l’AUC di dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 47% e dell’8% nei soggetti con insufficienza epatica moderata confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale. In soggetti con insufficienza epatica grave, la Cmax media e l’AUC di dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 43% e del 28% confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Dasatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni. Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici con leucemia o tumori solidi

(72 hanno ricevuto la formulazione in compresse e 32 la polvere per sospensione orale).

In uno studio di farmacocinetica pediatrica, l’esposizione al dasatinib dose-normalizzata (Cavg, Cmin and Cmax) appare simile tra 21 pazienti con LMC in fase cronica e 16 pazienti con LLA Ph+.

La farmacocinetica della formulazione in compresse di dasatinib è stata valutata in 72 pazienti pediatrici con leucemia recidivante o refrattaria o tumori solidi a dosi orali comprese tra 60 e

120 mg/m2 una volta al giorno e tra 50 e 110 mg/m2 due volte al giorno. I dati aggregati di due studi hanno dimostrato che dasatinib è stato rapidamente assorbito. È stato osservato un Tmax

medio tra 0,5 e 6 ore con un’emivita media compresa tra 2 e 5 ore a tutti i livelli di dose e gruppi di età. La farmacocinetica di dasatinib ha mostrato una dose-proporzionalità con un aumento dose correlato dell’esposizione osservato nei pazienti pediatrici. Non vi è stata alcuna differenza significativa della farmacocinetica di dasatinib tra i bambini e gli adolescenti. Le medie geometriche di Cmax

, AUC (0-T) e AUC (INF) di dasatinib dose normalizzato sono apparse simili nei bambini e negli adolescenti a diversi livelli di dose. Secondo quanto previsto da una simulazione basata su un modello di farmacocinetica di popolazione (PPK), la raccomandazione per il dosaggio basata sulle fasce di peso corporeo descritta per la formulazione in compresse nel paragrafo 4.2, fornirebbe un’esposizione simile alla dose di 60 mg/m2 delle compresse. Tali dati devono essere presi in considerazione se i pazienti devono passare dalle compresse alla polvere per sospensione orale o viceversa.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Il profilo non-clinico di sicurezza del dasatinib è stato valutato in una serie di studi in vitro ed in vivo

su topi, ratti, scimmie e conigli.

Le tossicità principali si sono verificate a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico. La tossicità gastrointestinale è stata dose limitante nei ratti e nelle scimmie, in quanto l’intestino era un organo bersaglio costante. Nei ratti, le diminuzioni da minime a lievi nei parametri degli eritrociti sono state accompagnate da cambiamenti del midollo osseo; variazioni simili si sono verificate con

incidenza più bassa nelle scimmie. Tossicità linfoide nei ratti si è manifestata come deplezione linfoide dei linfonodi, della milza e del timo e diminuzione di peso degli organi linfatici. Le modifiche a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico erano reversibili dopo interruzione del trattamento.

I cambiamenti renali nelle scimmie trattate fino a 9 mesi sono stati limitati ad un aumento della mineralizzazione renale di fondo. In uno studio con dose singola orale, nelle scimmie è stata osservata emorragia cutanea non osservata in studi con dosi ripetute sia nelle scimmie che nei ratti. In vitro, dasatinib ha inibito nei ratti l’aggregazione piastrinica e prolungato in vivo il tempo di sanguinamento cuticulare, ma non ha causato emorragie spontanee.

L’attività in vitro di dasatinib nell’analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).

Comunque, in uno studio con dose singola in vivo su scimmie vigili monitorate per telemetria, non ci sono stati cambiamenti nell’intervallo QT o nella forma dell’onda elettrocardiografica.

Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un’analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo. Dasatinib è stato considerato clastogenico in vitro su cellule di Ovaio di Criceto Cinese (CHO) in divisione.

In uno studio convenzionale sullo sviluppo embrionale precoce e sulla fertilità nel ratto, dasatinib non ha influenzato la fertilità maschile o femminile ma ha indotto embrioletalità a dosi similari a quelli di esposizione clinica nell’uomo. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, dasatinib ha, allo stesso modo, indotto lesioni embrionali con associata diminuzione della dimensione della cucciolata nei ratti così come alterazioni scheletriche fetali sia nei ratti sia nei conigli. Questi effetti si sono verificati a dosi che non hanno prodotto tossicità materna, indicando che dasatinib è un agente tossico selettivo per la riproduzione dall’impianto sino al completamento dell’organogenesi.

Nei topi, dasatinib ha indotto immunosoppressione dose-correlata ed efficacemente gestita riducendo la dose e/o modificando lo schema posologico. Dasatinib ha dimostrato un potenziale fototossico in un test in vitro mediante l’assunzione di rosso neutro nei fibroblasti del topo. In vivo, dasatinib è stato considerato non-fototossico dopo una somministrazione singola orale su topi femmina glabri con esposizione 3 volte superiore all’esposizione umana a seguito di somministrazione della dose terapeutica raccomandata (in base all’AUC).

In uno studio di carcinogenicità a 2 anni, ai ratti sono state somministrate dosi orali di dasatinib pari a 0,3, 1 e 3 mg/kg/die. La dose più alta ha deteminato un livello di esposizione plasmatica (AUC) equivalente all’esposizione nell’uomo nell’intervallo di dose iniziale raccomandato da 100 a 140 mg al giorno. Nelle femmine trattate con un’ alta dose è stato notato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza combinata di carcinoma a cellule squamose e papilloma nell’utero e nella cervice e nei maschi trattati con una bassa dose è stato notato adenoma prostatico. La rilevanza per l’uomo di quanto riscontrato negli studi di carcinogenicità sui ratti non è nota.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

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Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato

Film di rivestimento Ipromellosa

Titanio biossido (E171) Macrogol 400

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg e SPRYCEL 70 mg compresse rivestite con film Blister Alu/Alu (blister calendarizzati o blister divisibili per dose unitaria)

Flacone in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino.

Astuccio contenente 56 compresse rivestite con film in 4 blister calendarizzati ciascuno da 14 compresse rivestite con film.

Astuccio contenente 60 x 1 compresse rivestite con film in blister divisibili per dose unitaria. Astuccio contenente 1 flacone con 60 compresse rivestite con film.

SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL 100 mg e SPRYCEL 140 mg compresse rivestite con film Blister Alu/Alu (blister divisibili per dose unitaria)

Flacone in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino.

Astuccio contenente 30 x 1 compresse rivestite con film in blister divisibili per dose unitaria. Astuccio contenente 1 flacone con 30 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Le compresse rivestite con film hanno un nucleo rivestito con un film per evitare l’esposizione del personale sanitario alla sostanza attiva. È raccomandato l’uso di guanti in lattice o nitrile per l’appropriato smaltimento in caso di manipolazione di compresse frantumate o rotte inavvertitamente, al fine di minimizzare il rischio di esposizione cutanea.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867

Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

SPRYCEL 20 mg compresse rivestite con film EU/1/06/363/004

EU/1/06/363/007 EU/1/06/363/001

SPRYCEL 50 mg compresse rivestite con film EU/1/06/363/005

EU/1/06/363/008 EU/1/06/363/002

SPRYCEL 70 mg compresse rivestite con film EU/1/06/363/006

EU/1/06/363/009 EU/1/06/363/003

SPRYCEL 80 mg compresse rivestite con film EU/1/06/363/013

EU/1/06/363/012

SPRYCEL 100 mg compresse rivestite con film EU/1/06/363/011

EU/1/06/363/010

SPRYCEL 140 mg compresse rivestite con film EU/1/06/363/015

EU/1/06/363/014

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 20 novembre 2006 Data del rinnovo più recente: 15 luglio 2016

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 19/03/2020

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Sprycel – 30 Cpr Riv 100 mg (Dasatinib Monoidrato)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01XE06 AIC: 037400114 Prezzo: 6295,57 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


Sprycel – 60 Cpr Riv 50 mg (Dasatinib Monoidrato)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003) ATC: L01XE06 AIC: 037400088 Prezzo: 6295,57 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


Sprycel – 30 Cpr Riv 140 mg (Dasatinib Monoidrato)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01XE06 AIC: 037400153 Prezzo: 6295,57 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


Sprycel – 30 Cpr Riv 80 mg (Dasatinib Monoidrato)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01XE06 AIC: 037400138 Prezzo: 6295,57 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


 


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