Losartan+Idroclorotiazide Ratio

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Losartan+Idroclorotiazide Ratio: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Losartan+Idroclorotiazide Ratio: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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LOSARTAN IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ogni compressa contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipenti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa da 50 mg/12,5 mg: bianca, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con diametro di 8 mm, contrassegnata dall’iscrizione "LH 1" su entrambi i lati e con marcatura laterale..

Compressa da 100 mg/25 mg: bianca, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con diametro di 10 mm, contrassegnata dall’iscrizione "LH 2" su entrambi i lati e con marcatura laterale.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione essenziale nei pazienti la cui pressione sanguigna non può essere adeguatamente controllata da idroclorotiazide e losartan in monoterapia.

Trattamento dell’ipertensione essenziale nei pazienti la cui pressione sanguigna non può essere adeguatamente controllata dalla somministrazione di losartan 50 mg / idroclorotiazide 12,5 mg una volta al giomo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Modo di somministrazione

La compressa deve essere ingerita con una sufficiente quantità di liquido (per es. un bicchiere d’acqua). Losartan potassico/Idroclorotiazide può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Quando possibile, si raccomanda di aggiustare il dosaggio dei singoli componenti (cioè losartan e idroclorotiazide).

Quando clinicamente appropriato si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia con losartan 50 mg o idroclorotiazide 12,5 mg alla loro associazione in un’unica compressa, per quei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata.

La dose abituale iniziale e di mantenimento è la seguente:

1 compressa una volta al giomo per la maggior parte dei pazienti. Per i pazienti che non rispondono in maniera adeguata al trattamento, il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse, una volta al giomo. Il dosaggio massimo è di 2 compresse una volta al giomo. In generale, l’effetto antiipertensivo viene raggiunto nell’arco di tre o quattro settimane dall’inizio della terapia.

La combinazione 100 mg di losartan potassico / 25 mg di idroclorotiazide non è raccomandata come terapia iniziale. La somministrazione di una compressa di losartan potassico / idroclorotiazide una volta al giomo, è pertanto consigliata per quei pazienti che non rispondono adeguatamente all’associazione 50 mg di losartan potassico / 12,5 mg di idroclorotiazide somministrata una volta al giomo. In generale, l’effetto antiipertensivo viene raggiunto nell’arco di tre o quattro settimane dall’inizio della terapia.

Uso negli anziani:

Non è necessario un aggiustamento della dose. L’esperienza sull’uso di questo prodotto in questo tipo di popolazione è limitata.

Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale:

Non è richiesto un aggiustamento iniziale del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (es.: con clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min). Losartan potassico / Idroclorotiazide non è raccomandato nei pazienti in dialisi. Il farmaco è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare:

La terapia con Losartan potassico/Idroclorotiazide non deve essere iniziata in pazienti con deplezione del volume intravascolare (per es. coloro trattati con dosi elevate di diuretico).

Uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica:

L’uso di Losartan potassico/Idroclorotiazide non è raccomandato in pazienti con compromessa funzionalità epatica. È controindicato in pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Uso nei bambini e negli adolescenti (<18 anni):

L’uso di Losartan potassico/Idroclorotiazide non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, a causa della insufficienza dei dati sulla sicurezza ed efficacia del farmaco.

04.3 Controindicazioni

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L’uso di Losartan potassico/Idroclorotiazide è controindicato nei seguenti casi:

– ipersensibilità al losartan, all’idroclorotiazide, ad altri farmaci sulfamidico-derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

– secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6);

– allattamento (vedere paragrafo 4.6);

– pazienti con anuria;

– grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);

– grave compromissione della funzionalità epatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Losartan

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi unilaterale in caso di rene unico trattati con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sussiste un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. In tali pazienti è opportuno monitorare attentamente la funzione renale.

Iperpotassiemia

L’iperpotassiemia può verificarsi durante il trattamento con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. I fattori di rischio per lo sviluppo dell’iperpotassiemia includono l’insufficienza renale e/o cardiaca e il diabete mellito. Si suggerisce pertanto cautela in caso di co-somministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale da cucina contenenti potassio (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti a rischio di iperpotassiemia è opportuno monitorare i livelli di potassio e l’equilibrio elettrolitico.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Si richiede speciale cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antiipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto losartan potassico / idroclorotiazide non è raccomandato.

Altre patologie influenzate dalle condizioni del sistema renina-angiotensina-aldosterone

In pazienti nei quali il tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o malattia renale di base, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su tale sistema è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.

Differenze etniche

Il Losartan potassico sembra essere meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nelle popolazioni di colore rispetto a quelle non di colore, probabilmente dovuto a una maggiore prevalenza di condizioni con bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore.

Altro

Una eccessiva riduzione della pressione sanguigna in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica può indurre infarto miocardico o ictus. In questi pazienti la somministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Idroclorotiazide

Compromissione della funzionalità renale e trapianto di rene

Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina ed acido urico. Può verificarsi azotemia associata all’uso di tiazidi in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Non vi sono esperienze riguardo all’uso di losartan potassico / idroclorotiazide in pazienti che hanno subito recentemente un trapianto di rene.

Compromissione della funzionalità epatica

L’idroclorotiazide deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva, poichè potrebbe causare colestasi intraepatica e piccole alterazioni dell’equilibrio idrico ed elettrolitico che potrebbero precipitare in coma epatico.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio. Di conseguenza, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia tiazidica può palesarsi un diabete mellito latente.

Innalzamenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica tiazidica.

In alcuni pazienti la somministrazione di tiazidi può precipitare un’iperuricemia o una gotta conclamata.

Squilibrio elettrolitico

Si devono eseguire controlli periodici degli elettroliti sierici a intervalli adeguati. I tiazidi, incluso l’idroclorotiazide, possono causare squilibri idrici o elettrolitici (compresa ipopotassiemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). I tiazidi possono altresì diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi e intermittenti del calcio sierico, in assenza di disordini noti riguardanti il metabolismo del calcio. Una ipercalcemia marcata può essere la prova di un iperparatiroidismo non diagnosticato. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima di effettuare esami per la funzione paratiroidea.

E’ stato osservato che le tiazidi possono aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, con conseguente ipomagnesiemia.

Altro

Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide in pazienti in trattamento con i tiazidi con o senza storia di allergia o asma bronchiale, sebbene siano più probabili nei primi.

Con l’uso di diuretici tiazidici è stata osservata l’esacerbazione o l’attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Test anti-doping

L’idroclorotiazide può produrre risultati analitici positivi ai test anti-doping.

Compressa con l’associazione losartan e idroclorotiazide

Angioedema

I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del viso, labbra, gola e/o lingua) devono essere attentamente controllati (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione della funzionalità epatica e renale

Losartan potassico/idroclorotiazide non è raccomandato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale da lieve a moderata (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) (vedere paragrafo 4.2). Il suo uso è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzione renale o epatica. (vedere paragrafo 4.3).

Litio

La combinazione litio e losartan potassico/idroclorotiazide non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

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Ipotensione

Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti con deplezione volemica e/o sodica a seguito di intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni potenziali correlate all’uso di losartan e idroclorotiazide

Uso concomitante non raccomandato

Litio

Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità durante somministrazione concomitante di litio e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Rarissimi casi sono stati osservati anche con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Inoltre, la clearance renale del litio diminuisce durante la terapia tiazidica. Di conseguenza, la tossicità del litio può aumentare con l’uso di losartan potassico / idroclorotiazide. La co-somministrazione di litio e losartan potassico / idroclorotiazide può essere consentita solo sotto stretto controllo medico e non è comunque raccomandata. Nel caso questa combinazione si rivelasse essenziale per il paziente, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di litio durante la terapia concomitante.

Uso concomitante che richiede cautela

Baclofen

Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antiipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

La somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS [cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/day) e FANS non selettivi], può indurre un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo.

L’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può comportare un incremento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta ed aumenti dei livelli sierici di potassio, specialmente in pazienti con preesistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specie negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati, ed è necessario prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e ad intervalli regolari successivamente.

Interazioni di cui tener conto

Amifostina

Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antiipertensivo.

Altri farmaci antiipertensivi

L’effetto antiipertensivo di losartan potassico / idroclorotiazide può essere aumentato dall’uso concomitante di altri farmaci antiipertensivi.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi

Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Interazioni potenziali correlate all’uso di losartan

Uso concomitante non raccomandato

Medicinali che possono comportare aumenti dei livelli di potassio o indurre iperpotassiemia (per es. ACE-inibitori, diuretici risparmiatori di potassio come spironolattone, triamterene o amiloride, integratori di potassio, sostituti del sale da cucina contenenti potassio, ciclosporina, trimetoprim o altri farmaci quali eparina sodica).

Nel caso questi medicinali debbano essere prescritti insieme alla combinazione losartan potassico / idroclorotiazide, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. In base all’esperienza con l’uso di altri prodotti medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante dei farmaci sopra citati può indurre aumenti dei livelli sierici di potassio (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni da tenere in considerazione

Citocromo P450 2C9

Il Losartan viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) 2C9 e convertito nel suo metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico si è osservato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. Si è altresì dimostrato che il trattamento concomitante con losartan e rifampicina (induttore di enzimi metabolici) induce una riduzione del 40% delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi. La rilevanza clinica di questi effetti è sconosciuta. Non è stata riscontrata alcuna differenza nell’esposizione al farmaco a seguito di trattamento concomitante con fluvastatina (un debole inibitore del CYP2C9).

Interazioni potenziali correlate all’uso di idroclorotiazide

Uso concomitante non raccomandato

Medicinali associati alla perdita di potassio e ipopotassiemia (per es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenossolone, penicillina G sodio, acido salicilico e derivati)

Se questi farmaci devono necessariamente essere prescritti insieme alla combinazione losartan potassico / idroclorotiazide, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali possono potenziare l’effetto dell’idroclorotiazide sui livelli di potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Queste combinazioni non sono pertanto raccomandate.

Uso concomitante che richiede cautela

Sali di calcio

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Nel caso siano prescritti integratori di calcio, è necessario monitorarne i suoi livelli sierici e deve essere di conseguenza aggiustato il dosaggio di calcio.

Colestiramina e resine di colestipolo

L’assorbimento dell’idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico.

Glicosidi digitalici

L’ipopotassiemia o ipomagnesiemia causate dalle tiazidi favoriscono l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali la cui azione è influenzata dagli squilibri di potassio sierico

Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio insieme all’esecuzione di un ECG quando si somministra losartan potassico / idroclorotiazide con farmaci la cui azione è influenzata dagli squilibri di potassio sierico (per es. glicosidi digitalici, antiaritmici) e con le le seguenti sostanze che possono indurre torsioni di punta (che comprendono alcuni antiaritmici), essendo l’ipopotassiemia un fattore predisponente per la comparsa di torsioni di punta:

– antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)

– antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)

– alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)

– altri agenti per es. bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina evalofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina ev.

Metformina

La metformina deve essere usata con cautela, a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale associata all’uso concomitante di idroclorotiazide.

Prodotti medicinali antidiabetici (agenti orali e insulina)

Può rendersi necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).

Beta-bloccanti e diazoxide

L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e della diazoxide può essere incrementato dalle tiazidi.

Amine pressorie (per es. noradrenalina)

L’effetto delle ammine pressorie può essere ridotto.

Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina)

E’ possibile un potenziamento dell’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti a seguito di co-somministrazione di idroclorotiazide.

Prodotti medicinali usati per il trattamento della gotta (per es. probenecid, sulfinpirazolo, allopurinolo)

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici, in quanto l’idroclorotiazide può aumentare il livello sierico dell’acido urico. Può rendersi necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazolo. La co-somministrazione delle tiazidi può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amantadina

Le tiazidi possono aumentare il rischio di eventi avversi indotti dalla amantadina.

Agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, metotrexato)

Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di agenti citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza (vedere paragrafo 4.3)

Non vi sono dati adeguati sull’uso di losartan potassico / idroclorotiazide nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma hanno mostrato fetotossicità. Pertanto, come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di losartan potassico / idroclorotiazide durante il primo trimestre di gravidanza. Si dovrebbe pensare in anticipo ad un trattamento alternativo attuabile, prima di programmare la gravidanza.

Nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza, le sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danni e addirittura morte del feto; pertanto l’uso di losartan potassico / idroclorotiazide è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza. Quando viene accertato lo stato di gravidanza losartan potassico / idroclorotiazide deve essere sospeso prima possibile.

I farmaci tiazidici attraversano la barriera placentare e sono presenti nel sangue del cordone ombelicale. Possono causare squilibri elettrolitici fetali e possibilmente altre reazioni indesiderate che sono state osservate negli adulti. Sono stati riportati casi di trombocitopenia neonatale ed ittero fetale o neonatale nei bambini delle donne in terapia tiazidica.

Allattamento (vedere paragrafo 4.3)

L’uso di losartan potassico / idroclorotiazide è controindicato durante l’allattamento, in quanto non è noto se il losartan viene escreto nel latte umano. I tiazidi vengono escreti nel latte materno, e possono inibire l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati eseguiti studi sugli effetti del farmaco sull’abilità di guida ed utilizzo di macchinari. In ogni caso, durante l’attività di guida di veicoli o uso di macchinari, è opportuno ricordare che la terapia antiipertensiva può occasionalmente causare capogiri, in particolare durante l’inizio del trattamento o quando si aumenta il dosaggio.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli eventi avversi sotto riportati sono stati classificati per classe di organi e apparati coinvolti, secondo la seguente scala di frequenza convenzionale:

molto comune: ≥ 1/10;

comune: ≥ 1/100, < 1/10;

non comune: ≥ 1/1000, ≤ 1/100;

raro: ≥ 1/10000, ≤ 1/1000;

molto raro: ≤ 1/10000;

non rilevato: ≤ 1/10000 (non può essere desunto dai dati disponibili).

Negli studi clinici condotti con losartan sale potassico e idroclorotiazide, non sono stati osservati eventi avversi specifici di questo farmaco di associazione. Gli eventi indesiderati sono stati limitati a quelli riportati in precedenza con losartan sale potassico e/o idroclorotiazide.

Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale, il capogiro è l’unico effetto indesiderato riportato come correlato al farmaco che si è verificato con un’incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell’1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide.

Accanto a questi effetti, vi sono poi le seguenti reazioni indesiderate riportate dopo la commercializzazione del prodotto:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Anemia, porpora di Henoch-Schönlein, ecchimosi, emolisi

Patologie del sistema immunitario

Raro: Reazioni anafilattiche, angioedema

Patologie vascolari

Non comune: Vasculite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: Diarrea

Patologie epatobiliari

Raro: Epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Orticaria

Studi clinici

Raro: Iperpotassiemia, aumento dei valori di ALT

Vi sono poi i seguenti effetti indesiderati che sono stati osservati con i singoli componenti dell’associazione, e possono considerarsi come potenziali effetti indesiderati con la somministrazione della combinazione losartan potassico/idroclorotiazide:

Losartan

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Anemia, porpora di Henoch-Schönlein, ecchimosi, emolisi

Patologie del sistema immunitario

Raro: Reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Anoressia, gotta

Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia

Non comune: Ansia, disturbi legati all’ansia, disturbi da panico, confusione, depressione, sogni insoliti, disturbi del sonno, sonnolenza, disturbi della memoria

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea, capogiri

Non comune: Nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope

Patologie dell’occhio

Non comune: Visione offuscata, bruciore/irritazione agli occhi, congiuntivite, diminuzione dell’acuità visiva

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: Vertigini, tinnito

Patologie cardiache

Non comune: Ipotensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco AV di grado II, accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, palpitazioni, aritmie (fibrillazione atriale, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare)

Patologie vascolari

Non comune: Vasculite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Tosse, infezioni delle alte vie respiratorie, congestione nasale, sinusite, disturbi sinusali

Non comune: Disturbi faringei, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria

Patologie gastrointestinali

Comune: Dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia

Non comune: Stipsi, dolore dentario, secchezza delle fauci, flatulenza, gastrite, vomito

Patologie epatobiliari

Non rilevato: Anomalie della funzione epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Alopecia, dermatite, secchezza della pelle, eritema, arrossamento, fotosensibilità alla luce, prurito, eruzione cutanea, orticaria, sudorazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia

Non comune: Dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore al ginocchio, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, rigidità, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare

Patologie renali e urinarie

Non comune: Nicturia, minzione frequente, infezioni del tratto urinario

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: Calo della libido, impotenza

Patologie sistemiche e condizioni relativi alla sede di somministrazione

Comune: Astenia, affaticamento, dolore toracico

Non comune: Edema del viso, febbre

Studi clinici

Comune: Iperpotassiemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina

Non comune: Leggero aumento dei livelli sierici di urea e creatinina

Molto raro: Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.

Idroclorotiazide

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia

Patologie del sistema immunitario

Raro: Reazioni anafilattiche

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipopotassiemia, iponatremia

Disturbi psichiatrici

Non comune: Insonnia

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalalgia

Patologie dell’occhio

Non comune: Visione offuscata transitoria, xantopsia

Patologie vascolari

Non comune: Angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Sofferenza respiratoria, compresa polmonite ed edema polmonare

Patologie gastrointestinali

Non comune: Sialoadenite, spasmi, irritazione allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi

Patologie epatobiliari

Non comune: Ittero (colestasi intraepatica), pancreatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Crampi muscolari

Patologie renali e urinarie

Non comune: Glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza renale

Patologie sistemiche e condizioni relativi alla sede di somministrazione

Non comune: Febbre, capogiri

04.9 Sovradosaggio

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Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio da losartan potassico/idroclorotiazide. Il trattamento è pertanto sintomatico e di supporto. La terapia in corso con losartan potassico/idroclorotiazide deve essere interrotta e il paziente attentamente sorvegliato. Tra le misure suggerite per il caso vi sono l’induzione di emesi – se l’ingestione è recente – e la correzione della disidratazione, squilibrio elettrolitico, coma epatico ed ipotensione secondo procedure stabilite.

Losartan

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le manifestazioni più probabili in caso di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione parasimpatica (vagale) potrebbe insorgere bradicardia. Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di supporto.

Nè il losartan nè il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.

Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli prodotti dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e dalla disidratazione conseguente ad un’eccessiva diuresi.

In caso sia stata somministrata anche digitale, l’ipopotassiemia può accentuare l’aritmia cardiaca.

Non è stato ancora stabilito fino a che punto l’idroclorotiazide può essere rimosso con emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II e diuretici.

Codice ATC: C09D A01.

Compressa con l’associazione losartan e idroclorotiazide

E’ stato osservato che l’associazione losartan potassico / idroclorotiazide ha un effetto additivo sulla riduzione della pressione sanguigna, abbassandola in maniera più significativa rispetto ai componenti somministrati singolarmente. Si ritiene che questo effetto sia il risultato delle azioni complementari di entrambi i componenti. Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l’idroclorotiazide aumenta l’attività della renina plasmatica, incrementa la secrezione di aldosterone, diminuisce il livello di potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II e, attraverso l’inibizione dell’aldosterone, tende ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico.

E’ stato dimostrato che il losartan possiede un lieve e transitorio effetto uricosurico, mentre si è osservato che l’idroclorotiazide causa modesti incrementi dei livelli di acido urico; la combinazione losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l’iperuricemia indotta dal diuretico.

L’effetto antiipertensivo di losartan potassico/idroclorotiazide si mantiene per un periodo di 24 ore. Negli studi clinici della durata di almeno un anno, l’effetto antiipertensivo è stato mantenuto con la terapia continuata. Nonostante la riduzione significativa della pressione sanguigna, la somministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Alcuni studi clinici hanno evidenziato che dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclorotiazide 12,5 mg, la pressione arteriosa diastolica a fine effetto in posizione seduta era diminuita in media di 13,2 mm Hg.

In uno studio di comparazione tra la combinazione losartan 50 mg e idroclorotiazide 12,5 mg e l’associazione captopril 50 mg e idroclorotiazide 25 mg condotto in pazienti ipertesi giovani (<65 anni) e anziani (>65 anni), si è osservato che le risposte antiipertensive sono state simili tra i due trattamenti e i due gruppi di età. In generale, sono stati osservati meno effetti indesiderati statisticamente significativi correlati al farmaco – con conseguenti interruzioni della terapia dovute a tali eventi avversi – con la combinazione losartan 50 mg e idroclorotiazide 12,5 mg rispetto a quella con captopril 50 mg e idroclorotiazide 25 mg.

Uno studio condotto su 131 pazienti con ipertensione severa ha mostrato gli effetti benefici di losartan potassico / idroclorotiazide somministrato come terapia iniziale e in regime terapeutico con altri farmaci antiipertensivi dopo 12 settimane di terapia.

Losartan potassico / idroclorotiazide si è dimostrato efficace nel ridurre la pressione sanguigna in pazienti di sesso maschile e femminile, di colore e non, giovani (<65 anni) e meno giovani (65 anni), ed è altresì efficace nel trattamento di tutti i gradi di ipertensione.

Losartan

Il losartan è un antagonista orale specifico del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1). L’angiotensina II si lega al recettore AT1, presente in molti tessuti (es. muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola importanti attività biologiche, tra le quali la vasocostrizione e la secrezione di aldosterone. L’angiotensina II stimola inoltre la proliferazione cellulare della muscolatura liscia. In base ai saggi farmacologici e di legame, l’angiotensina II si lega selettivamente al recettore AT1. In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174), bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine o dal processo di sintesi.

Con la somministrazione di losartan, l’interruzione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell’attività reninica plasmatica, che causa, a sua volta, un incremento del livello plasmatico di angiotensina II. Nonostante questi aumenti, l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace del recettore dell’angiotensina II.

Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1, mentre non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, gli effetti non direttamente correlati al blocco del recettore AT1, quali il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o l’insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%), non sono associati al losartan.

E’ stato dimostrato che il losartan blocca le risposte all’angiotensina I e all’angiotensina II, senza interferire con la risposta alla bradichinina, un dato che concorda con la specificità del meccanismo di azione del losartan. Al contrario, è stato dimostrato che gli ACE inibitori bloccano la risposta all’angiotensina I e aumentano la risposta alla bradichinina, senza alterare la risposta all’angiotensina II. Questo fattore rappresenta una distinzione farmacodinamica tra il losartan e gli ACE inibitori.

E’ stato specificamente realizzato uno studio per valutare l’incidenza della tosse nei pazienti trattati con losartan rispetto a quelli trattati con ACE inibitori. In questo studio l’incidenza della tosse è stata simile fra i pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide, ed è risultata significativamente inferiore a quella osservata fra i pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un’analisi globale di 16 studi clinici in doppio cieco condotti su 4131 pazienti, l’incidenza della tosse riferita spontaneamente dai pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella dei pazienti cui era stato somministrato placebo (2,6%) o idroclorotiazide(4,1%), mentre nel gruppo trattato con gli ACE inibitori l’incidenza è stata dell’8,8%.

Nei pazienti ipertesi non diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico riduce in maniera significativa la proteinuria e la frazione di escrezione urinaria di albumina e delle IgG. Il losartan conserva la velocità di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente, il losartan causa una riduzione dei livelli di acido urico sierico [di solito <24 micromol/l (<0,4 mg/dl)], che persiste durante la terapia cronica.

Il losartan non ha effetti sui riflessi autonomi nè un effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica.

In studi clinici si è osservato che la somministrazione singola giornaliera di losartan in pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha indotto riduzioni statisticamente significative della pressione sistolica e diastolica; in studi clinici con durata fino a un anno, gli effetti antiipertensivi sono stati mantenuti per tutto il periodo dello studio. La misurazione della pressione al livello minimo (24 ore dopo la dose) e al picco massimo (5-6 ore dopo la dose) ha dimostrato riduzioni della pressione sanguigna relativamente uniformi nelle 24 ore. L’effetto antiipertensivo si verifica in parallelo ai naturali ritmi diurni. La riduzione della pressione sanguigna alla fine dell’intervallo di somministrazione della dose, si è rivelata pari al 70-80% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la somministrazione della dose. L’interruzione della terapia con losartan nei pazienti ipertesi non ha provocato un brusco effetto di rimbalzo sulla pressione arteriosa. Nonostante la significativa diminuzione della pressione sanguigna, la somministrazione del losartan non ha indotto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.

In uno studio di confronto tra la somministrazione singola giornaliera di losartan 50 mg ed enalapril 20 mg, le risposte antiipertensive si sono dimostrate simili nei due gruppi di trattamento. L’efficacia contro l’ipertensione della somministrazione singola giornaliera di losartan 50-100 mg si è dimostrata comparabile alla somministrazione singola giornaliera di atenololo 50-100 mg. Negli ipertesi anziani (65 anni), l’effetto della somministrazione di losartan 50-100 mg una volta al giomo si è dimostrato equivalente alla felodopina 5-10 mg a rilascio prolungato dopo 12 settimane di terapia.

Il losartan è ugualmente efficace in pazienti ipertesi di sesso maschile e femminile, giovani (<65 anni) e meno giovani (65 anni). Sebbene l’effetto antiipertensivo del losartan sia stato osservato nelle popolazioni di ogni razza, risulta che i pazienti ipertesi di colore hanno in media una risposta inferiore alla monoterapia con losartan rispetto ai pazienti non di colore.

Quando somministrato insieme a diuretici di tipo tiazidico, gli effetti riduttivi sulla pressione arteriosa del losartan sono per lo più di tipo additivo.

Idroclorotiazide

Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo delle tiazidi è sconosciuto. Le tiazidi di solito non interferiscono con la pressione sanguigna normale.

L’idroclorotiazide è un diuretico ed un antiipertensivo; agisce sul meccanismo tubulare renale distale del riassorbimento elettrolitico. L’idroclorotiazide aumenta l’escrezione di sodio e cloro in quantità pressochè equivalente. La natriuresi può essere accompagnata da alcune perdite di potassio e bicarbonato.

Dopo l’uso orale, la diuresi ha inizio entro 2 ore, con picchi dopo circa 4 ore, e dura approssimativamente da 6 a 12 ore.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Losartan:

In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica di losartan compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun effetto clinicamente significativo sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato dopo un pasto standard.

Distribuzione

Losartan:

Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche per il 99%, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi condotti sui ratti dimostrano che il passaggio del losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o nullo.

Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica, e viene escreto nel latte materno.

Biotransformazione

Losartan:

Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene convertita nel metabolita attivo. Dopo somministrazione orale e endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività plasmatica viene attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l’1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.

Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi, tra i quali due metaboliti maggiori che si generano per idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, l’N-2 tetrazolo-glucuronide.

Eliminazione

Losartan:

La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è pari rispettivamente a circa 600 ml/min e 50 ml/min. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Circa il 4% della dose orale di losartan viene escreto immodificato nelle urine, mentre il 6% circa della dose è escreto sotto forma di metabolita attivo. La farmacocinetica del losartan e del suo metabolita attivo ha un andamento lineare fino a dosi orali di losartan potassico pari a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con una emivita finale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con dosi di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica un accumulo significativo nel plasma nè di losartan nè del suo metabolita attivo.

Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. In seguito a somministrazione orale nell’uomo di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. Idroclorotiazide:

L’idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale. Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l’emivita plasmatica variava in un range di 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale è eliminata in forma immodificata entro 24 ore.

Caratteristiche nei Pazienti

Compressa con l’associazione losartan e idroclorotiazide:

Le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo e l’assorbimento dell’idroclorotiazide nei pazienti anziani ipertesi non sono significativamente diversi da quelli riscontrati negli ipertesi giovani.

Losartan:

Dopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo maggiori rispettivamente di 5 volte e di 1,7 volte rispetto a quelle osservate in un gruppo di volontari giovani di sesso maschile.

Nè il losartan nè il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.

Il losartan potassico non ha dimostrato carcinogenicità quando è stato somministrato ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane. I margini dell’esposizione sistemica per il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguenti a tali dosaggi sono stati maggiori di quelli raggiunti in soggetti trattati con 50 mg di losartan di circa 270 e 150 volte nei ratti e 45 e 27 volte nei topi.

Non è stata evidenziata genotossicità diretta in studi condotti con il losartan potassico o il suo principale metabolita farmacologicamente attivo (E-3174).

In ratti femmine, la co-somministrazione di losartan potassico o idroclorotiazide (10/2,5 mg/kg/die) ha indotto una leggera ma statisticamente significativa diminuzione degli indici di fecondità e fertilità a esposizioni (AUC) per il losartan, il suo metabolita attivo e l’idroclorotiazide di circa 15, 4 e 5 volte rispettivamente maggiori di quelle raggiunte nell’uomo dopo una dose di 50 mg di losartan potassico/12,5 mg idroclorotiazide. La capacità riproduttiva generale e la fertilità dei ratti maschi non è stata influenzata dalla somministrazione di losartan potassico/idroclorotiazide a dosi fino a 135/33,75 mg/kg/die.

Non sono stati evidenziati effetti teratogeni in ratti o conigli trattati con l’associazione losartan potassico e idroclorotiazide. La tossicità fetale nei ratti, evidenziata da un leggero aumento delle costole soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine sono state trattate prima e durante tutta la gravidanza. Come riportato in studi con solo losartan, effetti indesiderati fetali e neonatali, che comprendono diminuzione ponderale, mortalità e/o tossicità renale, si sono verificati anche quando le ratte gravide sono state trattate con l’associazione losartan potassico e idroclorotiazide durante il periodo avanzato della gestazione e/o durante l’allattamento. Inoltre è stata riportata la presenza di livelli significativi di losartan e del suo metabolita nel latte delle ratte.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa:

mannitolo (E 421);

cellulosa microcristallina;

croscarmellosa sodica;

povidone K 30;

magnesio stearato.

Rivestimento della compressa:

opadry bianco [ipromellosa (3 mPas/50 mPas), idrossipropilcellulosa, titanio biossido (E 171), macrogol 400].

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore ai 25° C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (PVC/PVDC/Al)

Confezioni da 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100, 280, 500 compresse rivestite con film.

Flacone (HDPE) con tappo (LDPE)

Confezioni da 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 250 o 280 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ratiopharm GmbH – Graf – Arco Strasse, 3 – 89079 Ulm (Germania)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076017/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076029/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076031/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076043/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076056/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076068/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076070/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 280 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076082/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 500 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076359/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 14 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076094/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 28 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076106/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076118/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 50 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076120/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 56 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076132/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 98 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076144/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076157/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 250 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076385/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 280 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076169/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076171/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076183/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076195/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076207/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076219/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076221/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076233/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 280 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076245/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 500 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076361/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 14 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076258/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 28 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076260/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076272/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 50 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076284/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 56 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076296/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 98 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076308/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 100 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076310/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 250 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076373/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 280 compresse in flacone HDPE

AIC n. 039076322/M

50 mg/12,5 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076334/M

100 mg/25 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL

AIC n. 039076346/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Determinazione n 1474 del 02/12/2009 GU n 300 del 28/12/2009

10.0 Data di revisione del testo

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Agosto 2010

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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