In brevePerindopril: a cosa serve, come si prende, effetti collaterali
Perindopril Zentiva
Perindopril Zentiva (Perindopril Arginina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Perindopril Zentiva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Perindopril Zentiva
Indice (28 sezioni)
- 1Denominazione del medicinale
- 2Composizione qualitativa e quantitativa
- 3Forma farmaceutica
- 4Informazioni cliniche
- 4.1Indicazioni terapeutiche
- 4.2Posologia e modo di somministrazione
- 4.3Controindicazioni
- 4.4Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
- 4.5Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
- 4.6Gravidanza e allattamento
- 4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
- 4.8Effetti indesiderati
- 4.9Sovradosaggio
- 5Proprietà farmacologiche
- 5.1Proprietà farmacodinamiche
- 5.2Proprietà farmacocinetiche
- 5.3Dati preclinici di sicurezza
- 6Informazioni farmaceutiche
- 6.1Eccipienti
- 6.2Incompatibilità
- 6.3Periodo di validità
- 6.4Speciali precauzioni per la conservazione
- 6.5Natura e contenuto della confezione
- 6.6Istruzioni per l’uso e la manipolazione
- 7Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
- 8Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
- 9Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
- 10Data di revisione del testo
1 Denominazione del medicinale
Perindopril Zentiva 5 mg compresse rivestite con film Perindopril Zentiva 10 mg compresse rivestite con film
2 Composizione qualitativa e quantitativa
Perindopril Zentiva 5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di perindopril arginina equivalenti a 3,395 mg di perindopril.
Perindopril Zentiva 10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di perindopril arginina equivalenti a 6,790 mg di perindopril.
Eccipiente con effetto noto Perindopril Zentiva 5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 116,38 mg di lattosio (come monoidrato). Perindopril Zentiva 10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 232,75 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa). Perindopril Zentiva 5 mg: compressa rivestita con film di color verde chiaro, ovale, biconvessa, lunga 10,0 ± 0,50 mm e larga 4,75 ± 0,24 mm con una linea di incisione su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
Perindopril Zentiva 10 mg: compressa rivestita con film di colore da verde a verde marmorizzato, rotonda, biconvessa, del diametro 9,0 ± 0,45 mm con un lato impresso con “10”.
4 INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ipertensione:
Trattamento dell’ipertensione
Insufficienza cardiaca (solo Perindopril Zentiva 5 mg):
Trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia.
Coronaropatia stabile:
Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia La posologia deve essere individualizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.
Ipertensione Perindopril Zentiva può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).
La posologia iniziale raccomandata è di 5 mg in un’unica somministrazione al mattino.
Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione idrosalina, scompenso cardiaco o ipertensione grave) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla posologia di 2,5 mg e sotto controllo medico.
Dopo un mese di trattamento la posologia può essere aumentata fino a 10 mg in un’unica assunzione quotidiana.
Si può avere ipotensione sintomatica in seguito all’inizio della terapia con perindopril arginina; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono al momento trattati con diuretici. Dunque, si raccomanda cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione idrosalina.
Se possibile, il diuretico deve essere sospeso 2 o 3 giorni prima dell’inizio della terapia con Perindopril Zentiva (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con perindopril deve essere iniziato alla posologia di 2,5 mg. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto controllo. La posologia di Perindopril Zentiva deve essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria. Ove richiesto, il trattamento diuretico può essere reintrodotto.
Anziani Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato alla posologia di 2,5 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 5 mg dopo 1 mese di trattamento e quindi a 10 mg in base alla funzionalità renale (vedere la tabella sottostante).
Insufficienza cardiaca congestizia (solo Perindopril Zentiva 5 mg) Si raccomanda che il trattamento con perindopril arginina, generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o con digossina e/o con un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico alla posologia iniziale consigliata di 2,5 mg assunti al mattino. Tale posologia può essere aumentata, se tollerata, fino a 5 mg in un’unica assunzione giornaliera, dopo 2 settimane. Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente. Nell’insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati a rischio elevato (pazienti con funzionalità renale compromessa e che presentano una alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto attento controllo medico (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica p.e. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti ipovolemici o pazienti in trattamento con dosi massive di diuretici si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con Perindopril Zentiva. La pressione arteriosa, la funzionalità renale e le concentrazioni plasmatiche di potassio devono essere controllate attentamente sia prima che durante il trattamento con Perindopril Zentiva (vedere paragrafo 4.4).
Coronaropatia stabile Il trattamento con Perindopril Zentiva deve essere iniziato alla posologia di 5 mg in un’unica assunzione giornaliera per 2 settimane, da aumentare fino a 10 mg, in un’unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale e a condizione che la dose da 5 mg sia ben tollerata. I pazienti anziani devono iniziare il trattamento con 2,5 mg in un’unica assunzione quotidiana per una settimana, da aumentare a 5 mg una volta al giorno nella settimana successiva, prima di passare a 10 mg, in un’unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale (vedere Tabella 1 “Adattamento della posologia nell’insufficienza renale”). Il dosaggio deve essere aumentato solo se la dose inferiore precedente è ben tollerata.
Popolazioni Speciali Insufficienza renale Nei pazienti affetti da insufficienza renale la posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come delineato nella sottostante tabella I:
Tabella 1: aggiustamento della posologia nell’insufficienza renale
| Clearance della creatinina (ml/min) | Posologia raccomandata |
| Cl ≥ 60 Cr | 5 mg al giorno |
| 30 < Cl < 60 Cr | 2,5 mg al giorno |
| 15 < Cl < 30 Cr | 2,5 mg a giorni alterni |
| Pazienti emodializzati* | |
| Cl < 15 Cr | 2,5 mg il giorno della dialisi |
* La clearance per la dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.
Insufficienza epatica Nei pazienti affetti da insufficienza epatica non è richiesto alcun adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di perindopril non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati al paragrafo 5.1 ma non è possibile formulare delle raccomandazioni sulla posologia. Pertanto, l’uso nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato. Modo di somministrazione Uso orale. E’ raccomandato assumere Perindopril Zentiva una volta al giorno, al mattino prima di un pasto.
4.3 Controindicazioni
‒ Ipersensibilità al principio attivo, a un qualunque altro ACE-inibitore o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. ‒ Anamnesi di angioedema associato a una precedente terapia con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.4). ‒ Angioedema ereditario o idiopatico. ‒ Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). ‒ L’uso concomitante di Perindopril Zentiva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml / min / 1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1) ‒ Uso concomitante con sacubitril/valsartan. Perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5) ‒ Trattamenti extracorporei che portano al contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedi sezione 4.5) ‒ Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi dell’arteria a un singolo rene funzionante (vedere paragrafo 4.4).
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Coronaropatia stabile Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (maggiore o meno), prima di continuare il trattamento deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Ipotensione Gli ACE-inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, per esempio a causa di trattamenti diuretici, diete a basso contenuto di sale, dialisi, diarrea o vomito, oppure in pazienti affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, associata o meno a insufficienza renale, è stata osservata ipotensione sintomatica, che si manifesta con maggiore probabilità nei pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca (come confermato dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa), da iponatriemia o da compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica l’inizio del trattamento e gli aggiustamenti posologici devono essere accuratamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Analoghe considerazioni si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari, nei quali un’eccessiva caduta della pressione arteriosa può provocare infarto miocardico o eventi cerebrovascolari. Se si dovesse manifestare ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, ricevere un’infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La comparsa di ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo che la pressione arteriosa è aumentata in seguito all’espansione della volemia. In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, in seguito alla somministrazione di perindopril arginina si potrebbe verificare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Tale effetto e previsto e generalmente non costituisce una ragione valida per sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessario ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento con Perindopril Zentiva.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica Come per gli altri ACE-inibitori, perindopril arginina deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola mitrale e da un’ostruzione di efflusso del ventricolo sinistro, quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Danno renale Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina <60 ml/min) la dose iniziale del perindopril deve essere aggiustata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti e necessario controllare regolarmente i livelli di potassio e di creatinina (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE-inibitori può determinare un’ulteriore compromissione della funzionalità renale. In tale situazione è stata riportata insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un singolo rene trattati con ACE-inibitori è stato osservato un aumento dell’urea e della creatinina plasmatica, generalmente reversibile all’atto della sospensione del trattamento. Questo si verifica soprattutto nei pazienti affetti da insufficienza renale. La presenza concomitante di ipertensione renovascolare determina un aumento del rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e con dosaggi ridotti e accuratamente titolati. Poichè il trattamento con diuretici potrebbe contribuire allo sviluppo delle condizioni sopra descritte, durante le prime settimane di terapia con Perindopril Zentiva la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzione renale monitorata. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pre-esistente, è stato riscontrato un aumento (generalmente lieve e transitorio) dell’urea e della creatinina plasmatica, soprattutto quando perindopril arginina è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Questo avviene con maggiore probabilità nei pazienti con compromissione renale pre-esistente. In questi casi potrebbe essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico e/o Perindopril Zentiva.
Pazienti in emodialisi In pazienti in emodialisi con membrane high-flux e in terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Trapianto di rene Non vi sono esperienze sulla somministrazione di perindopril arginina in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.
Ipertensione renovascolare Vi è un aumento del rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un singolo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce. La perdita della funzione renale può verificarsi con solo lievi variazioni della creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. Ipersensibilità/angioedema È stato raramente riferito angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso perindopril arginina (vedere paragrafo 4.8). Ciò può avvenire in qualsiasi momento nel corso del trattamento. In questi casi, Perindopril Zentiva deve essere prontamente interrotto e si deve iniziare un attento monitoraggio del paziente, che deve proseguire fino alla completa risoluzione dei sintomi. Nei casi di edema limitato al volto e alle labbra in genere la complicazione si è risolta senza alcun trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi. Angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Laddove c’è un coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, con probabilità di causare ostruzione delle vie aree, deve essere somministrata prontamente una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e prolungata scomparsa dei sintomi.
Nei pazienti con un’anamnesi di angioedema non collegata alla terapia con ACE inibitori può esserci un aumento del rischio di angioedema durante l’assunzione di un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era precedente edema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema era stato diagnosticato tramite procedure che includono TC dell’addome o ultrasuoni, o durante chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale.
L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori e inibitori della neprilisina (NEP) (ad es. racecadotril), inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando si inizia la terapia con inibitori della NEP (ad es. racecadotril), gli inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.
Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproroteine a bassa densità (LDL) Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattoidi con rischio di vita. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACEinibitore prima di ogni aferesi.
Reazioni anafilattiche durante un trattamento di desensibilizzazione Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (per esempio veleno degli imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con gli ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.
Insufficienza epatica II trattamento con ACE-inibitori e stato raramente associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (a volte) alla morte. II meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE-inibitori che sviluppano ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE-inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).
Neutropenia/Agranulocitosi/Trombocitopenia/Anemia Nei pazienti trattati con ACE-inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, la neutropenia si sviluppa raramente. Perindopril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con collagenopatie, in terapia con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che manifestano una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di un’anamnesi di compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione (ad es. mal di gola, febbre).
Etnia Gli ACE-inibitori possono provocare la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come gli altri ACE-inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa dei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.
Tosse In seguito alla somministrazione di ACE-inibitori è stata riportata la comparsa di tosse, che in genere si presenta in forma secca (non produttiva), persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere tenuta in considerazione nello stabilire la diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/anestesia Nei pazienti che devono essere sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. II trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene imputabile al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperpotassiemia Gli ACE inibitori possono causare iperpotassiemia perchè inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è di solito non significativo nei pazienti con una funzionalità renale normale. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono insufficienza renale, aggravamento della funzionalità renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare stati di disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica ed uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti salini contenenti potassio; oppure pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento dei livelli di potassio sierico (per es. eparina, trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina.. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, specie in pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un significativo incremento del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmia grave, talvolta fatale. Se l’uso concomitante degli agenti sopra riportati viene ritenuto appropriato, è necessario utilizzarli con cautela, monitorando frequentemente i livelli sierici di potassio (vedere paragrafo 4.5). Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o con insulina, durante il primo mese di terapia con un ACE-inibitore la glicemia deve essere attentamente controllata (vedere paragrafo 4.5).
Litio L’associazione di litio e perindopril è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). II duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Aldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato.
Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACEinibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Eccipienti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa; cioè essenzialmente “senza sodio”.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1 ).
Farmaci che inducono iperpotassiemia Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l’insorgenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperpotassiemia. Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Aliskiren In pazienti diabetici o con insufficienza renale, vi è un aumento del rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e morbilità e mortalità cardiovascolari.
Trattamenti extracorporei I trattamenti extracorporei che portano al contatto del sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l’emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane di poliacrilonitrile) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è necessario tale trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione l’utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi.
Sacubitril/valsartan L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché ciò aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di terapia con perindopril. La terapia con perindopril non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4) Aliskiren In pazienti diversi dai pazienti diabetici o con compromissione renale, vi è un aumento del rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzione renale e morbidità e mortalità cardiovascolare.
Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina E’ stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica accertata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con un ACE inibitore e un bloccante del recettore dell’angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperpotassiemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad es. combinando un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti individualmente con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli di potassio e della pressione sanguigna.
Estramustina Rischio di aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema).
Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) I pazienti che assumono in concomitanza cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere ad aumentato rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride…), sali di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico di solito rimanga entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di compromissione renale (effetti aggiuntivi dell’iperpotassiemia). Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Pertanto, l’associazione di perindopril con i farmaci sopra riportati non è raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere di seguito.
Litio Sono stati riportati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione dovesse rivelarsi necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante che richiede particolare cautela Agenti antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava essere più probabile che si verificasse durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con compromissione renale.
Baclofene Potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Occorre controllare la pressione arteriosa ed adattare la posologia dell’antiipertensivo, se necessario.
Diuretici non risparmiatori di potassio I pazienti in trattamento con diuretici, e specialmente quelli con deplezione di volume e/o di sale, possono manifestare un’eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume o l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril.
Nell’ipertensione arteriosa, quando una precedente terapia diuretica può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE-inibitore, nel qual caso può essere reintrodotto un diuretico non risparmiatore di potassio oppure l’ACE-inibitore deve essere iniziato con un dosaggio basso e progressivamente aumentato.
Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolactone) Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori:
Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con una frazione di eiezione < 40%, e precedentemente trattati con ACE-inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperpotassiemia, potenzialmente letale, soprattutto in caso di mancata osservanza delle raccomandazioni di prescrizione su questa associazione. Prima di iniziare il trattamento con l’associazione, controllare l’assenza di iperpotassiemia e compromissione renale. Si raccomanda un attento monitoraggio della potassiemia e della creatininemia nel primo mese di trattamento una volta alla settimana all’inizio e, successivamente, mensilmente. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina ≥ 3 g/die Quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e un aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con ridotta funzionalità renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e, successivamente, periodicamente
Racecadotril Gli ACE-inibitori (es. perindopril) sono noti per causare angioedema. Questo rischio può essere elevato se usato in concomitanza con racecadotril (un farmaco usato contro la diarrea acuta) (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR possono essere a maggior rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Ciclosporina L’iperpotassiemia può verificarsi durante l’uso concomitante di ACE inibitori con ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina L’iperpotassiemia può verificarsi durante l’uso concomitante di ACE inibitori con eparina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Uso concomitante che richiede particolare cautela Agenti antipertensivi e vasodilatatori L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.
Gliptina (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuzione dell’attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti co-trattati con un ACE inibitore.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici L’uso concomitante di certi medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE inibitori possono determinare una ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.
Oro Reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state osservate raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) ed uso concomitante di ACE inibitori, incluso il perindopril.
4.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata una esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento Non essendovi informazioni disponibili sull’uso di perindopril arginina durante l’allattamento, Perindopril Zentiva non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con profili di sicurezza più comprovati, specialmente durante l’allattamento di neonati o prematuri.
Fertilità Non ci sono stati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Perindopril arginina non influenza direttamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, tuttavia in alcuni pazienti si possono verificare delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell’associazione con un altro farmaco antiipertensivo. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.
4.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
II profilo di sicurezza di perindopril è coerente con il profilo di sicurezza degli ACE inibitori: gli eventi avversi più frequenti riportati negli studi clinici e osservati con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesia, vertigini, disturbi visivi, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, diarrea, disgeusia, dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, crampi muscolari e astenia.
Tabella riepilogativa delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing con perindopril e sono stati classificati con la seguente frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/1.000); non noto (non può essere definito sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati | Frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Eosinofilia | Non comune * |
| Agranulocitosi o pancitopenia | Molto raro | |
| Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito | Molto raro | |
| Leucopenia/neutropenia | Molto raro | |
| Anemia emolitica in pazienti affetti da una deficienza congenita di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |
| Trombocitopenia | Molto raro | |
| Patologie endocrine | Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) | Raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) | Non comune * |
| lperkaliemia, reversibile alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4) | Non comune* | |
| Iponatriemia | Non comune* | |
| Disturbi psichiatrici | Disturbi dell’umore | Non comune |
| Disturbi del sonno | Non comune | |
| Depressione | Non comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri | Comune |
| Mal di testa | Comune | |
| Parestesia | Comune | |
| Vertigini | Comune | |
| Somnolenza | Non comune* | |
| Sincope | ||
| Confusione | Molto raro | |
| Patologie dell’occhio | Alterazione della visione | Comune |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | Comune |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune* |
| Tachicardia | Non comune* | |
| Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |
| Aritmia | Molto raro | |
| lnfarto miocardico possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |
| Patologie vascolari | lpotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) | Comune |
| Vasculite | Non comune* | |
| Rossore | Raro | |
| Ictus possibilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |
| Fenomeno di Raynaud | Non noto |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Comune |
| Dispnea | Comune | |
| Broncospasmo | Non comune | |
| Polmonite eosinofila | Molto raro | |
| Rinite | Molto raro | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Comune |
| Constipation | Comune | |
| Diarrea | Comune | |
| Disgeusia | Comune | |
| Dispepsia | Comune | |
| Nausea | Comune | |
| Vomito | Comune | |
| Secchezza della bocca | Non comune | |
| Pancreatite | Molto raro | |
| Patologie epatobiliari | Epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Comune |
| Eruzione cutanea | Comune | |
| Orticaria (vedere paragrafo 4.4) | Non comune | |
| Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle membrane mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) | Non comune | |
| Reazioni di fotosensibilizzazione | Non comune* | |
| Pemfigoide | Non comune* | |
| Iperidrosi | Non comune | |
| Aggravamento della psoriasi | Raro* | |
| Eritema multiforme | Molto raro | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico Artralgia e del tessuto connettivo | Crampi muscolari | Comune |
| Atralgia | Non comune* | |
| Mialgia | Non comune* | |
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale | Non comune |
| Anuria/oliguria | Raro | |
| Insufficienza renale acuta | Raro | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative Malessere alla sede di somministrazione | Astenia | Comune |
| Dolore al petto | Non comune* | |
| Malessere | Non comune* | |
| Edema periferico | Non comune* | |
| Piressia | Non comune* | |
| Esami diagnostici | Aumento dell’urea ematica | Non comune* |
| Aumento della creatinina ematica | Non comune* | |
| Aumento della bilirubina ematica | Raro | |
| Aumento degli enzimi epatici | Raro | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Rischio cadute | Non comune* |
* Frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi riportati a seguito di segnalazioni spontanee
Studi clinici Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti hanno riportato eventi avversi gravi: 16 dei 6.122 pazienti (0,3%) trattati con perindopril e 12 dei 6.107 pazienti (0,2%) trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Più pazienti hanno sospeso il trattamento per tosse, ipotensione o altra intolleranza nel braccio trattato con perindopril rispetto ai soggetti trattati con placebo, il 6,0% (n=366) verso il 2, 1 % (n= 129) rispettivamente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ii sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.
Mantenimento In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con una infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, pu6 inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione endovenosa di angiotensina II e/o di catecolamine. II perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.
5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, non associati. Codice ATC: C09A A04
Meccanismo di azione II perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione (ACE, Enzima di Conversione dell’Angiotensina) dell’angiotensina I in angiotensina II. L’enzima di conversione, o chinasi, è una esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I nell’agente vasocostrittore angiotensina II e anche la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce a sua volta a un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e a una ridotta secrezione di aldosterone. Poichè l’ACE disattiva la bradichinina, la sua azione inibitrice determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema delle prostaglandine). E’ possibile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE-inibitori e che sia parzialmente responsabile di alcuni particolari eventi avversi (per esempio la tosse). II perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro alcuna inibizione dell’attività dell’ACE.
Efficacia clinica e sicurezza
Ipertensione II perindopril è attivo su tutti gli stadi dell’ipertensione: lieve, moderata e grave; è, stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione sia supina sia eretta. II perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca. II flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato. L’apice dell’effetto antipertensivo si verifica 4-6 ore dopo una singola somministrazione e si mantiene per almeno 24 ore: gli effetti minimi corrispondono all’incirca all’87%100% degli effetti massimi. La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione viene raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi. La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound. II perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra. Nell’uomo è stato dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici; esso migliora l’elasticità delle grosse arterie e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie. L’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACEinibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipopotassiemia indotta dal trattamento diuretico.
Insufficienza cardiaca (solo per perindopril arginina 5 mg) Perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico. Gli studi condotti in pazienti affetti da insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
- una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro
‒ una diminuzione della resistenza vascolare periferica totale ‒ un aumento della portata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco. Nel corso di studi comparativi, la prima somministrazione di 2,5 mg di perindopril a pazienti affetti da insufficienza cardiaca da lieve a moderata non ha comportato alcuna riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto ai pazienti che ricevevano il placebo.
Pazienti con coronaropatia stabile EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo durato 4 anni. 12.218 pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati con perindopril ter-butilamina 8 mg (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina) (n=6110) o placebo (n=6108). La popolazione dello studio presentava una coronaropatia documentata senza segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti assumeva il medicinale in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, che comprendeva inibitori dell’aggregazione piastrinica, ipolipemizzanti e beta-bloccanti. II principale criterio di efficacia era una combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. II trattamento con perindopril tert-butilamina 8 mg, una volta al giorno, ha dimostrato una riduzione assoluta dell’end-point primario significativa, pari all’1,9% (riduzione del 20% del rischio relativo, 95% Cl [9,4; 28,6] – p<0,001 ). In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell’end-point primario rispetto al placebo, del 2,2% corrispondente a un RRR del 22,4% (95% Cl [12,0; 31,6] – p<0,001 ).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia del perindopril nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. In uno studio clinico aperto, non comparativo su 62 bambini ipertesi di età compresa tra 2 e 15 anni con una velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m2, i pazienti hanno ricevuto perindopril con una dose media di 0,07 mg/kg. La dose è stata individualizzata in accordo al profilo del paziente e alla risposta della pressione sanguigna fino ad una dose massima di 0,135 mg/kg al giorno. 59 pazienti hanno completato il periodo di 3 mesi, e 36 pazienti hanno completato l’estensione del periodo dello studio, cioè sono stati seguiti per altri 24 mesi (durata minima dello studio: 44 mesi). La pressione sanguigna sistolica e diastolica è rimasta stabile dall’inizio fino all’ultima valutazione nei pazienti precedentemente trattati con altri anti-ipertensivi, ed è diminuita nei pazienti naïve. Più del 75% dei bambini avevano la pressione sanguigna sistolica e diastolica sotto il 95% rispetto all’ultima valutazione. La sicurezza è risultatata in linea con il profilo di sicurezza noto del perindopril.
Risultati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina/aldosterone (RAAS) 2grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro 1 ora. L’emivita plasmatica del perindopril equivale ad 1 ora. Perindopril è un pro-farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il sangue come metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione di perindopril a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima di colazione. E’ stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.
Distribuzione ll volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/Kg. Il legame del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.
Eliminazione Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita della frazione libera è di circa 17 ore, che determina uno stadio stazionario in 4 giorni.
Popolazioni speciali L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado dell’insufficienza (clearance della creatinina). La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.4).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi di tossicità cronica orale (ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile. Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo. In studi di tossicità sulla riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata intaccata né nei ratti maschi né nelle femmine. In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.
6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Mais pregelatinizzato Sodio amido glicolato Silice colloidale idrofoba Magesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa 2910 Calcio carbonato Macrogol 3350 Trigliceridi, catena media Talco Lacca alluminio giallo chinolina (E104) Ferro ossido giallo (E172) Lacca alluminio Blu brillante FCF (E133) Ferro ossido nero (E172)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
2 anni
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore ai 25°C nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
6.5 Natura e contenuto della confezione
OPA/Alu/PVC//Alu o PVC/PVDC bianco//Alu blisters. Confezioni:
Perindopril Zentiva 5 mg: 15, 30 o 90 compresse rivestite con film Perindopril Zentiva 10 mg: 30 o 90 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessun requisito speciale.
7 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa 7 20121 Milano
8 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050043013 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 15 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050043025 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050043037 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050043049 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 15 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 050043052 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 050043064 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 050043076 – “10 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050043088 – “10 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050043090 – “10 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 050043102 – “10 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al
9 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 07.11.2022
10 Data di revisione del testo
Gennaio 2023
