Reminyl RP inizio terapia
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Reminyl RP inizio terapia: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
REMINYL 8 mg +16 mg capsule rigide a rilascio prolungato (confezione di inizio terapia)
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna capsula da 8 mg contiene 8 mg di galantamina (sotto forma di bromidrato) Ciascuna capsula da 16 mg contiene 16 mg di galantamina (sotto forma di bromidrato)
Eccipienti con effetti noti:
capsule da 8 mg: saccarosio 59 mg capsule da 16 mg: saccarosio 117 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsule rigide a rilascio prolungato.
Capsule da 8 mg: capsule bianche, opache, rigide, di dimensione 4, con l’iscrizione “G8”, contenenti granuli di colore bianco-biancastro.
Capsule da 16 mg: capsule rosa, opache, rigide, di dimensione 2, con l’iscrizione “G16”, contenenti granuli di colore bianco-biancastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Reminyl è indicato per il trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti/Anziani
Prima di iniziare il trattamento
La diagnosi di probabile demenza di tipo Alzheimer deve essere adeguatamente confermata sulla base delle attuali linee guida cliniche (v. paragrafo 4.4).
La confezione di inizio terapia deve essere usata solo all’inizio del trattamento (dose iniziale/dose iniziale di mantenimento) e non è adatta per ulteriore titolazione della dose né per la terapia di mantenimento.
Sono inoltre disponibili capsule rigide a rilascio prolungato nei dosaggi da 8 mg, 16 mg e 24 mg.
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 8 mg/die per 4 settimane.
Dose di mantenimento
La tollerabilità ed il dosaggio di galantamina devono essere rivalutati ad intervalli regolari, preferibilmente entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Successivamente, il beneficio clinico di galantamina e la tollerabilità del paziente al trattamento devono essere rivalutati periodicamente secondo le attuali linee guida cliniche. La terapia di mantenimento può essere continuata finché i benefici terapeutici sono favorevoli ed il paziente tollera il trattamento con galantamina. La sospensione del trattamento con galantamina deve essere presa in considerazione quando l’effetto terapeutico non è più evidente o se il paziente non tollera il trattamento.
La dose iniziale di mantenimento è di 16 mg/die; i pazienti devono essere mantenuti a 16 mg/die per almeno 4 settimane.
L’aumento della dose di mantenimento a 24 mg/die deve essere preso in considerazione, per ciascun paziente, dopo un’appropriata valutazione che tenga conto del beneficio terapeutico e della tollerabilità.
Per quei pazienti che non mostrano un’aumentata risposta o che non tollerano la dose di 24 mg/die, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose a 16 mg/die.
Interruzione del trattamento
Non si osserva effetto “di rimbalzo ” in seguito all’interruzione improvvisa del trattamento (ad esempio, in preparazione ad un intervento chirurgico).
Passaggio a Reminyl capsule a rilascio prolungato da Reminyl compresse o Reminyl soluzione orale
Si raccomanda di somministrare ai pazienti la stessa dose giornaliera totale di galantamina. I pazienti che passano alla monosomministrazione giornaliera devono assumere la loro ultima dose di Reminyl compresse o soluzione orale alla sera ed iniziare Reminyl capsule a rilascio prolungato una volta al giorno il mattino seguente.
Compromissione renale
Le concentrazioni plasmatiche di galantamina possono essere aumentate nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti con una clearance della creatinina ≥9 ml/min, non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
L’uso della galantamina è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 9 ml/min (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
Le concentrazioni plasmatiche di galantamina possono risultare aumentati nei pazienti con insufficienza epatica o renale da moderata a grave (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (punteggio Child-Pugh 7- 9), sulla base di modelli farmacocinetici, si raccomanda di iniziare il trattamento con una capsula a rilascio prolungato da 8 mg a giorni alterni, preferibilmente al mattino, per 1 settimana. Successivamente, i pazienti devono continuare il trattamento assumendo 8 mg una volta al giorno per 4 settimane. In questi pazienti, la dose giornaliera non deve superare i 16 mg.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh > 9), l’uso di galantamina è controindicato (v. paragrafo 4.3).
Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Trattamenti concomitanti
Nei pazienti trattati con potenti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4, si deve considerare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Non esiste un uso specifico di galantamina nella popolazione pediatrica.
Metodo di somministrazione
Le capsule rigide a rilascio prolungato di Reminyl devono essere somministrate per via orale, una volta al giorno, preferibilmente con il cibo. Le capsule devono essere inghiottite intere con un po’ di liquido. Le capsule non devono essere masticate o frantumate.
Garantire un’adeguata assunzione di liquidi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Poiché non ci sono dati disponibili sull’utilizzo di galantamina in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh > 9) e in pazienti con clearance della creatinina < 9 ml/min,. La galantamina è controindicata in queste tipologie di pazienti. La galantamina è controindicata nei pazienti che presentano contemporaneamente disfunzioni renali ed epatiche significative.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tipi di demenza
Reminyl è indicato per pazienti con demenza di Alzheimer da lieve a moderatamente grave. Non sono stati dimostrati i benefici dell’uso di galantamina in pazienti con altre forme di demenza o di compromissione della memoria. In 2 studi clinici della durata di 2 anni in pazienti con la cosi detta lieve compromissione delle facoltà cognitive (tipologie di compromissione della memoria più lievi, che non soddisfano i criteri della demenza di Alzheimer), la terapia con galantamina non ha dimostrato alcun beneficio né nel rallentare il declino cognitivo, né nel rallentare la conversione clinica a demenza. Il tasso di mortalità nel gruppo trattato con galantamina era significativamente più alto rispetto al gruppo placebo, 14/1026 (1,4%) pazienti nel gruppo galantamina e 3/1022 (0,3%) pazienti nel gruppo placebo. Le morti erano dovute a varie cause. Circa la metà delle morti nel gruppo galantamina sembravano dovute a varie cause di origine vascolare (infarto del miocardio, ictus e morte improvvisa). La rilevanza di questi risultati per il trattamento dei pazienti con demenza di tipo Alzheimer non è nota
In uno studio a lungo termine, randomizzato, controllato verso placebo e condotto su 2045 pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata, non è stato osservato alcun aumento della mortalità nel gruppo tratta con galantamina. Il tasso di mortalità nel gruppo placebo è stato significativamente più alto rispetto al gruppo trattato con galantamina. Ci sono stati 56/1021 (5,5%) decessi nei pazienti trattati con placebo e 33/1024 (3,2%) decessi nei pazienti trattati con galantamina (hazard ratio e intervalli di confidenza al 95% di 0,58 [0,37-0,89]; p = 0,011).
La diagnosi della demenza di Alzheimer deve essere effettuata, secondo le attuali linee guida, da un medico esperto. La terapia con galantamina deve avvenire sotto la supervisione di un medico ed essere iniziata solo nel caso in cui sia disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l’assunzione del farmaco.
Reazioni cutanee gravi
Sono state riportate reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson e pustolosi esantematica acuta generalizzata) in pazienti trattati con Reminyl (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di informare i pazienti circa i segni di reazioni cutanee gravi e che l’uso di Reminyl deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo.
Monitoraggio del peso
I pazienti con malattia di Alzheimer perdono peso. Il trattamento con inibitori della colinesterasi, inclusa galantamina, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti. Durante la terapia, è opportuno monitorare il peso corporeo del paziente.
Condizioni che richiedono cautela
Come con altri colinomimetici, la galantamina deve essere somministrata con cautela nelle seguenti condizioni:
Patologie cardiache
A causa della loro azione farmacologica, i colinomimetici possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (es. bradicardia). Questo potenziale effetto può essere particolarmente rilevante nei pazienti con “sindrome del nodo del seno” o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, o in quelli che contemporaneamente fanno uso di farmaci che riducono significativamente la frequenza cardiaca, come la digossina ed i beta bloccanti o in pazienti con disturbi elettrolitici non controllati (es. iperkaliemia, ipokaliemia).
Deve essere usata cautela nella somministrazione di galantamina in pazienti con malattie cardiovascolari, es. nel periodo immediatamente successivo ad un infarto miocardico, nuova insorgenza di fibrillazione atriale, blocco di conduzione cardiaca di secondo grado o maggiore, angina pectoris instabile o scompenso cardiaco congestizio, specialmente NYHA gruppo III-IV.
L’analisi aggregata di studi controllati contro placebo condotti su pazienti con demenza di Alzheimer trattati con galantamina ha mostrato un’aumentata incidenza di alcuni eventi avversi cardiovascolari. (v. paragrafo 4.8)
Patologie gastrointestinali
I pazienti ad aumentato rischio per lo sviluppo di ulcere peptiche, ad esempio quelli con anamnesi di ulcera o quelli predisposti a questi disturbi, inclusi quelli cui vengono somministrati contemporaneamente farmaci antiinfiammmatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi. L’uso di galantamina non è raccomandato nei pazienti con ostruzione gastro-intestinale o in fase di recupero da un intervento di chirurgia gastro-intestinale.
Patologie del sistema nervoso
Sono state segnalate convulsioni con l’uso di galantamina (vedere paragrafo 4.8). I disturbi convulsivi possono anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer. In rari casi un aumento del tono colinergico può peggiorare i sintomi Parkinsoniani.
In un’analisi aggregata di studi controllati contro placebo condotti su pazienti con demenza di Alzheimer trattati con galantamina, eventi cerebrovascolari sono stati osservati in modo non comune (v. paragrafo
4.8 Effetti indesiderati); di questo è necessario tener conto nella somministrazione di galantamina in pazienti con malattie cerebrovascolari.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
I colinomimetici devono essere prescritti con cautela nei pazienti con anamnesi di asma grave o di malattia polmonare ostruttiva o infezioni polmonari in atto (es. polmonite).
Patologie renali ed urinarie
L’uso di galantamina non è raccomandato nei pazienti con ostruzione del flusso urinario o in fase di recupero da un intervento chirurgico alla vescica.
Procedure mediche e chirurgiche
La galantamina, essendo un colinomimetico, può esagerare nel corso dell’anestesia il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico, specialmente nei casi di carenza di pseudocolinesterasi.
Eccipienti di Reminyl capsule a rilascio prolungato
Reminyl capsule a rilascio prolungato contiene saccarosio. I pazienti con affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi -isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
A causa del suo meccanismo d’azione, la galantamina non deve essere somministrata in concomitanza con altri colinomimetici (quali ambenonio, donepezil, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina per via sistemica). La galantamina può potenzialmente antagonizzare l’effetto dei farmaci anticolinergici. In caso di interruzione improvvisa di terapie anticolinergiche quali l’atropina, esiste un potenziale rischio di esacerbazione dell’effetto della galantamina. Come atteso con i colinomimetici, è possibile un’interazione farmacodinamica con i farmaci che riducono in maniera significativa la frequenza cardiaca, quali digossina, beta bloccanti, alcuni agenti di blocco dei canali del calcio e l’amiodarone. Bisogna prestare attenzione con i farmaci potenzialmente in grado di causare torsione di punta. In questi casi bisogna considerare la possibilità di eseguire un ECG.
La galantamina, essendo un colinomimetico, può esagerare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l’anestesia, specialmente nei casi di carenza di pseudocolinesterasi.
Interazioni farmacocinetiche
Nell’eliminazione della galantamina intervengono percorsi metabolici multipli ed escrezione renale. La possibilità di interazioni clinicamente rilevanti è bassa. Tuttavia, il verificarsi di interazioni significative può assumere rilevanza clinica in singoli casi.
L’assunzione concomitante di cibo rallenta la velocità ma non influenza il grado di assorbimento di galantamina. Si raccomanda di assumere Reminyl con del cibo, per minimizzare gli effetti collaterali di tipo colinergico.
Altri farmaci che influenzano il metabolismo della galantamina
Studi formali di interazione con altri farmaci hanno mostrato un aumento nella biodisponibilità della galantamina pari a circa il 40% in caso di somministrazione concomitante di paroxetina (un potente inibitore del CYP2D6) e al 30% e 12% rispettivamente in caso di terapia concomitante con ketoconazolo ed eritromicina (entrambi inibitori del CYP3A4). Pertanto, all’inizio di un trattamento con potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio: chinidina, paroxetina o fluoxetina) o del CYP3A4 (ad esempio: ketoconazolo o ritonavir) i pazienti possono andare incontro ad un’aumentata incidenza di reazioni avverse di tipo colinergico, soprattutto nausea e vomito. In questi casi, sulla base della tollerabilità, si può considerare una riduzione della dose di mantenimento della galantamina (v. paragrafo 4.2).
La memantina, un antagonista del recettore dell’N-metil-D- aspartato (NMDA), alla dose di 10 mg una volta al giorno per due giorni, seguita da una dose di 10 mg due volte al giorno per 12 giorni, non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo stato stazionario della galantamina (somministrata come Reminyl capsule a rilascio prolungato 16 mg una volta al giorno).
Effetto della galantamina sul metabolismo di altri farmaci
Dosi terapeutiche di galantamina pari a 24 mg/die non hanno avuto effetto sulla cinetica di digossina, sebbene possa esserci un’interazione farmacodinamica (v. anche interazioni farmacodinamiche).
Dosi terapeutiche di galantamina 24 mg/die non hanno avuto effetto sulla cinetica e sul tempo di protrombina del warfarin.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione alla galantamina in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (v. paragrafo 5.3). Il farmaco deve essere prescritto con cautela in caso di gravidanza.
Allattamento
Non è noto se la galantamina sia escreta nel latte materno e non sono stati condotti studi clinici in donne che allattano. Pertanto, le donne in terapia con galantamina non devono allattare.
Fertilità
L’effetto di galantamina sulla fertilità umana non è stato valutato.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La galantamina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I sintomi includono vertigini e sonnolenza, specialmente nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento.
04.8 Effetti indesiderati
La tabella seguente riporta i dati ottenuti con Reminyl in otto studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo (N=6.502), cinque studi clinici in aperto (N=1454) e da segnalazioni spontanee post marketing.
Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati sono stati nausea (21%) e vomito (11%). Si sono verificate principalmente durante i periodi di titolazione, nella maggior parte dei casi sono durate meno di una settimana e la maggioranza dei pazienti ha riportato un episodio. In questi casi può essere utile la prescrizione di medicinali anti-emetici e un’adeguata assunzione di liquidi .
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato contro placebo, il profilo di sicurezza del trattamento con Reminyl capsule a rilascio prolungato in monosomministrazione giornaliera era simile nella frequenza e nelle caratteristiche a quello osservato con le compresse.
La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,<1/10), non comune (≥1/1.000,
<1/100), raro (≥1/10.000,<1/1000) e molto raro (<1/10.000).
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa Frequenza | |||
|---|---|---|---|---|
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | |||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzione dell’appetito | Disidratazione | ||
| Disturbi psichiatrici | Allucinazioni; depressione |
Allucinazioni visive; Allucinazioni uditive |
||
| Patologie del sistema nervoso |
Sincope; capogiri ; tremore; cefalea ; sonnolenza; letargia |
Parestesia; disgeusia; ipersonnia; crisi epilettiche* | ||
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | |||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Tinnito | |||
| Patologie cardiache | Bradicardia |
Extrasistoli sopraventricolari; blocco atrioventricolare di primo grado; bradicardia sinusale; palpitazioni |
||
| Patologie vascolari | Ipertensione |
Ipotensione; rossore |
||
| Patologie gastrointestinali | Vomito; nausea |
Dolore addominale; dolore all’addome superiore; diarrea; dispepsia; malessere addominale |
Conati di vomito | |
| Patologie epatobiliari | Epatite | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Iperidrosi |
Sindrome di Stevens- Johnson; pustolosi esantematica acuta generalizzata; eritema multiforme |
||
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa Frequenza | |||
|---|---|---|---|---|
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Spasmi muscolari | Debolezza muscolare | ||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Affaticamento; astenia; malessere | |||
| Esami diagnostici |
Diminuzione di peso |
Aumento degli enzimi epatici |
||
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Cadute; lacerazioni | |||
* Effetti di classe che includono convulsioni/crisi epilettiche sono stati segnalati con farmaci antidemenza inibitori dell’acetilcolinesterasi (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
E’ previsto che i segni ed i sintomi in caso di significativo sovradosaggio di galantamina siano simili a quelli riscontrati in caso di sovradosaggio da altri colinomimetici. Questi effetti generalmente coinvolgono il sistema nervoso centrale, il sistema nervoso parasimpatico e la giunzione neuromuscolare. In aggiunta alla debolezza o fascicolazione muscolare, possono svilupparsi alcuni o tutti i segni di una crisi colinergica: grave nausea, vomito, crampi gastro-intestinali, salivazione, lacrimazione, minzione, defecazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, collasso e convulsioni. L’aumentata debolezza muscolare accompagnata da un’ipersecrezione tracheale e da broncospasmo può condurre alla compromissione delle vie aeree vitali.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di torsione di punta, prolungamento del QT, bradicardia, tachicardia ventricolare e breve perdita di coscienza in associazione a sovradosaggio accidentale di galantamina. In un caso nel quale la dose era conosciuta, erano state ingerite in un’unica giornata otto compresse da 4 mg (32 mg totali).
Due ulteriori casi di ingestione accidentale di 32 mg (con nausea, vomito, secchezza delle fauci; nausea, vomito e dolore toracico sottosternale) ed uno di ingestione di 40 mg (con vomito), risoltisi completamente, hanno però reso necessaria una breve ospedalizzazione per osservazione. Un paziente con precedente storia di allucinazioni nei due anni precedenti, al quale erano stati prescritti 24 mg al giorno e che aveva ricevuto per errore 24 mg due volte al giorno per 34 giorni, ha sviluppato allucinazioni che hanno richiesto il ricovero.
Un altro paziente, cui erano stati prescritti 16 mg/die di soluzione orale, e che ha ingerito
inavvertitamente 160 mg (40 ml) ha manifestato sudorazione, vomito, bradicardia, ed un’ora piu’ tardi una condizione prossima alla sincope, che hanno richiesto il trattamento ospedaliero. I sintomi si sono risolti in 24 ore.
Trattamento
Come in ogni caso di sovradosaggio, devono essere istituite delle misure generali di supporto. Nei casi gravi, possono essere usati anticolinergici come l’atropina, in quanto antidoto generale ai colinomimetici. Si raccomanda una dose iniziale di 0,5-1 mg per via endovenosa, con dosi successive basate sulla risposta clinica.
Poiché le strategie per il trattamento del sovradosaggio sono in continua evoluzione, è consigliabile contattare un centro anti-veleni per stabilire quali sono le ultime raccomandazioni per il trattamento del sovradosaggio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antidemenza Codice ATC: N06DA04.
Meccanismo d’azione
La galantamina è un alcaloide terziario, inibitore selettivo, competitivo e reversibile dell’acetilcolinesterasi. In aggiunta, la galantamina aumenta l’azione intrinseca dell’acetilcolina sui recettori nicotinici, probabilmente legandosi ad un sito allosterico del recettore. Di conseguenza, si può ottenere un’aumentata attività nel sistema colinergico associata ad un miglioramento della funzione cognitiva nei pazienti con demenza di tipo Alzheimer.
Studi clinici
REMINYL è stato sviluppato originariamente sotto forma di compresse a rilascio immediato, da somministrare due volte al giorno. Le dosi di galantamina efficaci in questi studi clinici controllati contro placebo della durata di 5-6 mesi erano: 16, 24 e 32 mg al giorno. Tra queste, le dosi di 16 e 24 mg/die, stabilite come le migliori da un punto di vista del rapporto beneficio/rischio, sono le dosi di mantenimento raccomandate. L’efficacia della galantamina è stata dimostrata utilizzando parametri che valutano i 3 principali gruppi di sintomi della malattia ed una scala di valutazione globale: ADAS- Cog/11 (misura della funzione cognitiva basata sulla performance), DAD e ADCS-ADL-Inventory (misura delle normali attività quotidiane sia generali che strumentali), Neuropsychiatric Inventory (NPI, una scala che misura i disturbi comportamentali) ed infine CIBIC-plus (valutazione globale effettuata da un medico indipendente, basata su un’intervista clinica con il paziente ed il “caregiver”).
Analisi combinata dei responders basata su un miglioramento di almeno 4 punti nella scala ADAS-Cog/11 a confronto con i valori basali e punteggio CIBIC-plus invariato+migliorato (1-4), e punteggio DAD/ADL invariato+migliorato. V. tabella seguente
| Trattamento | Miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale in ADAS-Cog/11 e CIBIC-plus invariato+migliorato | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Cambiamento in DAD 0 GAL-USA-1 e GAL-INT-1 (6° mese) |
Cambiamento in ADCS/ADLInventory 0 GAL-USA-10 (5° mese) |
|||||||
| N |
n(%) di responder s |
Confronto con placebo | N |
n (%) di responder s |
Confronto con placebo | |||
|
Diff (95%CI) |
p- value5 |
Diff (95%CI) |
p- value5 |
|||||
|
Classical ITT4 Placebo Gal 16 mg/die Gal 24 mg/die |
422 424 |
21 (5.0) 60 (14.2) |
9.2 (5, 13) |
<0.001 |
27 3 26 6 26 2 |
18 ( 6.6)
39 (14.7) 40 (15.3) |
8.1 (3, 13) 8.7 (3, 14) |
0.003 0.002 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Traditional. LOCF* Placebo Gal 16 mg/die Gal 24 mg/die |
412 399 |
23 (5.6) 58 (14.5) |
8.9 (5, 13) |
<0.001 |
26 1 25 3 25 3 |
17 (6.5)
36 (14.2) 40 (15.8) |
7.7 (2, 13) 9.3 (4, 15) |
0.005 0.001 |
# ITT: Intent to treat
†
Test CMH per differenze con placebo.
* LOCF: Last Observation Carried Forward.
L’efficacia di Reminyl capsule a rilascio prolungato è stata valutata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato contro placebo, denominato GAL-INT-10, utilizzando un aumento progressivo della dose in 4 settimane, con schema posologico flessibile di 16 mg o 24 mg/die, per una durata del trattamento di 6 mesi. Come braccio di controllo positivo è stato aggiunto Reminyl compresse a rilascio immediato (Gal-IR). L’efficacia è stata valutata utilizzando i punteggi all’ADAS-cog/11 ed alla CIBIC-plus come criteri di efficacia co-primari, e quelli delle scale ADCS-ADL e NPI come end- points secondari. Reminyl capsule a rilascio prolungato (Gal-PR) ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi ADAS-cog/11 rispetto a placebo, ma non differiva in modo statisticamente significativo dal placebo per quanto riguardava il punteggio CIBIC-plus. I risultati del punteggio ADCS-ADL alla 26ma settimana risultavano migliori in modo statisticamente significativo rispetto a placebo.
Analisi combinata dei responders alla 26ma settimana, basata su un miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale all’ADAS-cog/11, Punteggio totale ADL invariato + migliorato (
0) e nessun peggioramento nel punteggio CIBIC-plus (1-4). V. tabella seguente.
| GAL-INT-10 | Placebo | Gal-IR5 | Gal-PR* |
p-value (Gal-PR* vs. Placebo) |
|---|---|---|---|---|
| (N = 245) | (N = 225) | (N = 238) | ||
|
Risposta combinata: n (%) |
20 (8.2) | 43 (19.1) | 38 (16.0) | 0.008 |
† Immediate-release tablets = compresse a rilascio immediato
* Prolonged-release capsules= capsule a rilascio prolungato
Demenza vascolare o malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare
I risultati di uno studio in doppio cieco, controllato contro placebo, della durata di 26 settimane, nel quale sono stati inclusi pazienti con demenza vascolare e pazienti con malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare (“demenza mista”) indicano che l’effetto sintomatico della galantamina è mantenuto nei pazienti con malattia di Alzheimer e concomitante malattia cerebrovascolare. (vedere paragrafo 4.4).
In un’ analisi post hoc per sottogruppi, non si è osservato un effetto statisticamente significativo nel gruppo di pazienti con sola demenza vascolare
In un secondo studio controllato contro placebo della durata di 26 settimane in pazienti con probabile
demenza vascolare, non è stato dimostrato un beneficio clinico del trattamento con galantamina
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La galantamina è un composto alcalino con una costante di ionizzazione (pKa 8,2). E’ leggermente lipofilo e presenta un coefficiente di partizione (Log P) tra n-ottanolo/soluzione tampone (pH 12) di 1,09. La solubilità in acqua (pH 6) è di 31 mg/ml. La galantamina possiede 3 centri chirali; l’enantiomero che si forma naturalmente è la S, R, S. La galantamina viene parzialmente metabolizzata da vari citocromi, soprattutto CYP2D6 e CYP3A4. Alcuni dei metaboliti formati durante la degradazione della galantamina hanno mostrato attività in vitro ma non hanno alcuna importanza in vivo.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta della galantamina è elevata: 88,5 5,4%. Reminyl capsule a rilascio prolungato sono bioequivalenti alle compresse a rilascio immediato da assumere due volte al giorno, per quanto riguarda i valori di AUC 24 ore e Cmin.
Il valore Cmax viene raggiunto dopo 4,4 ore ed è inferiore del 24% circa rispetto a quello delle compresse. Il cibo non ha alcun effetto significativo sull’AUC delle capsule a rilascio prolungato. La Cmax risultava aumentata di circa il 12% ed il Tmax di circa 30 minuti quando la capsula veniva somministrata dopo aver assunto del cibo.
In ogni caso, si ritiene che questi cambiamenti possano difficilmente essere significativi da un punto di vista clinico.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione è di 175 L. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, 18%.
Biotrasformazione
Fino al 75 % della galantamina assunta viene eliminata dopo metabolizzazione. Studi in vitro indicano che il CYP2D6 è coinvolto nella formazione di O-desmetilgalantamina ed il CYP3A4 nella formazione di galantamina N-ossido. I livelli di escrezione della radioattività totale nelle urine e nelle feci non risultano differenti tra metabolizzatori lenti e rapidi riguardo al CYP2D6. La maggior parte della radioattività nel plasma di metabolizzatori lenti e rapidi è rappresentata da galantamina immodificata e dal suo coniugato glucuronide. Dopo somministrazione di una singola dose nessuno dei metaboliti attivi di galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina ed O-desmetil-norgalantamina) è stato rilevato in forma non coniugata nel plasma dei metabolizzatori lenti e rapidi. La norgalantamina è rilevabile nel plasma dei pazienti dopo dosi multiple, ma non rappresenta più del 10% dei livelli di galantamina. Studi in vitro indicano che il potenziale di inibizione della galantamina nei confronti delle principali forme di citocromi umani P450 è molto basso.
Eliminazione
La concentrazione plasmatica di galantamina diminuisce in maniera bi-esponenziale, con un’emivita terminale nell’ordine delle 8-10 ore nei soggetti sani. La clearance caratteristica dopo somministrazione orale nella popolazione target è pari a circa 200 mL/min con una variabilità interindividuale del 30%, come ricavato dall’analisi della popolazione con le compresse a rilascio immediato. Sette giorni dopo la somministrazione orale di una singola dose da 4 mg di 3H-galantamina, il 90-97% della radioattività si ritrova nelle urine ed il 2,2-6,3 % nelle feci.
Dopo infusione endovenosa e somministrazione orale, il 18-22% della dose viene escreto come galantamina immodificata nelle urine in 24 ore, con una clearance renale di 68,4 22,0 ml/min, che rappresenta il 20-25% della clearance plasmatica totale.
Linearità della dose
La farmacocinetica della galantamina come Reminyl capsule a rilascio prolungato è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi studiato: 8–24 mg una volta al giorno nell’anziano e nel giovane.
Caratteristiche nei pazienti con malattia di Alzheimer
I dati ottenuti da studi clinici condotti sui pazienti indicano che le concentrazioni plasmatiche di galantamina nei pazienti con malattia di Alzheimer sono maggiori del 30-40% rispetto a quelle nei giovani volontari sani, soprattutto a causa dell’età avanzata e della ridotta funzionalità renale. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance nelle donne è inferiore del 20% rispetto a quella negli uomini.
La clearance di galantamina nei metabolizzatori lenti attraverso il CYP2D6 è inferiore del 25% circa rispetto ai metabolizzatori rapidi, ma non si osserva bimodalità nella popolazione. Pertanto, lo stato metabolico del paziente non è considerato clinicamente rilevante nella popolazione globale.
Popolazioni speciali
Danno renale
L’eliminazione di galantamina diminuisce al diminuire della clearance della creatinina, come si è osservato in uno studio condotto in soggetti con danno renale. Le concentrazioni plasmatiche minime e di picco non sono aumentate nei pazienti con clearance della creatinina 9 ml/min, rispetto a quelle nei pazienti con Alzheimer.
Pertanto, non è atteso un aumento negli eventi avversi, né sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
La farmacocinetica della galantamina nei soggetti con lieve compromissione epatica (punteggio Child- Pugh pari a 5-6) è paragonabile a quella nei soggetti sani. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (punteggio Child-Pugh pari a 7-9), l’AUC e l’emivita di galantamina sono aumentate del 30% circa (vedere paragrafo 4.2).
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Non è stata osservata alcuna apparente correlazione tra concentrazioni plasmatiche medie e parametri di efficacia (es: cambiamenti nelle scale ADAS-Cog11 e CIBIC-plus al 6° mese) negli ampi studi di fase III condotti con uno schema posologico di 12 e 16 mg 2 volte al giorno.
Le concentrazioni plasmatiche nei pazienti andati incontro a sincope erano all’interno dello stesso range rispetto a quelle degli altri pazienti trattati alla stessa dose.
L’incidenza di nausea è correlata a concentrazioni di picco plasmatiche più elevate (v. paragrafo 4.5).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e potenziale cancerogeno.
Gli studi di tossicità della riproduzione hanno mostrato un leggero ritardo nello sviluppo nei ratti e nei conigli, a dosi inferiori rispetto alla soglia di tossicità per le femmine in gravidanza.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Granuli a rilascio prolungato
Dietile ftalato Etilcellulosa Ipromellosa Macrogol 400 Amido di mais Saccarosio
Capsule
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Le capsule da 16 mg contengono inoltre ferro ossido rosso (E172). Inchiostro
Gomma lacca
Ferro ossido nero (E172) Glicole propilenico (E1520)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
28 capsule rigide a rilascio prolungato da 8 mg (blister PVC-PE-PVDC/Alluminio) e 28 capsule rigide a rilascio prolungato da 16 mg (blister PVC-PE-PVDC/Alluminio).
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Janssen-Cilag SpA Via M. Buonarroti, 23
20093 Cologno Monzese (MI)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
REMINYL 8 mg + 16 mg capsule rigide a rilascio prolungato AIC 034752218
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: febbraio 2010 Data dell’ultimo rinnovo: giugno 2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 10/06/2016