Proleukin: effetti collaterali e controindicazioni

Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil (Aldesleuchina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Trattamento del carcinoma renale metastatico.

I fattori di rischio associati alle diminuite percentuali di risposta ed alla sopravvivenza mediana, sono:

performance status secondo ECOG* uguale o maggiore a 1

interessamento di più di un organo con siti di malattia metastatica

un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin.

*) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status: 0 = attività normale, 1 = presenza di sintomi ma il paziente è in grado di camminare; 2 = allettato per meno del 50% del tempo; 3= allettato per più del 50% del tempo, limitata cura di se; 4 = completamente disabile, totale mancanza di cura di se.

Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con l’incrementare del numero dei fattori di rischio presenti. Pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non devono essere trattati con Proleukin.

Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: controindicazioni

La terapia con Proleukin è controindicata nei seguenti pazienti:

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con performance status secondo l’ECOG maggiore o uguale a 2*).

Pazienti con presenza simultanea di un performance status secondo l’ECOG uguale o maggiore di 1*)

e più di un organo con siti di malattia metastatica ed un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin.

Pazienti con anamnesi significativa o evidenza di cardiopatia grave in corso. In casi dubbi si deve effettuare una prova da sforzo.

Pazienti con evidenze di infezione in atto che richiedano una terapia antibiotica.

Pazienti con PaO2 < 60 mm Hg a riposo.

Pazienti con gravi disfunzioni preesistenti dei principali organi.

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Pazienti con metastasi al Sistema Nervoso Centrale (SNC) o disturbi convulsivi, ad eccezione dei pazienti con metastasi cerebrali trattate con successo (tomografia assiale computerizzata (TAC) negativa; neurologicamente stabili).

Inoltre si raccomanda di escludere i seguenti pazienti:

Pazienti con globuli bianchi (GB) < 4.000/mm3, piastrine < 100.000/mm3, ematocrito < 30%.

Pazienti con bilirubina e creatinina sieriche al di fuori dei valori di riferimento.

Pazienti con allotrapianti d’organo.

Pazienti che richiedano probabilmente trattamento con corticosteroidi.

Pazienti con preesistente malattia autoimmune.

*) ECOG: Vedere paragrafo 4.1.

Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: effetti collaterali

E’ stato dimostrato che la frequenza e la gravità delle reazioni avverse con Proleukin dipendono dalla via di somministrazione, dose e schema terapeutico.

La maggior parte delle reazioni avverse sono auto-limitanti e possono regredire entro 1-2 giorni dalla sospensione della terapia. La frequenza di decessi correlati al trattamento nei 255 pazienti con RCC metastatico che avevano ricevuto Proleukin come singolo medicinale è stata del 4% (11/255). Meno dell’1% dei pazienti sottoposti a trattamento sottocutaneo è deceduto a causa di effetti indesiderati correlati al trattamento.

Le reazioni avverse (tabella 1) sono riportate per ordine di frequenza, partendo dalla più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, <1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state riportate dagli studi clinici e dall’esperienza post- marketing con Proleukin:

Tabella 1

Infezioni ed infestazioni
Comune: Infezione del tratto respiratorio, sepsi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Anemia, trombocitopenia.
Comune: Leucopenia, coagulopatie inclusa coagulazione intravascolare disseminata, eosinofilia.
Non comune: Neutropenia.
Raro: Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, febbre neutropenica.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Reazioni di ipersensibilità.
Raro: Anafilassi.
Patologie endocrine
Molto comune: Ipotiroidismo.
Comune: Ipertiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Anoressia.
Comune: Acidosi, iperglicemia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperpotassiemia, disidratazione, iponatremia, ipofosfatemia.
Non comune: Ipoglicemia.
Raro: Diabete mellito.
Disturbi psichiatrici
Molto comune: Ansia, confusione, depressione, insonnia.
Comune: Irritabilità, agitazione, allucinazioni.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Vertigini, cefalea, parestesia, sonnolenza.
Comune: Neuropatia, sincope, disturbi del linguaggio, perdita del gusto, letargia..
Non comune: Coma, convulsioni, paralisi, miastenia.
Infezioni ed infestazioni
Non nota: Emorragia intracranica/cerebrale, accidente cerebrovascolare, leucoencefalopatia (vedere ìnformazìonì aggìuntìve dì seguìto alla tabella)
Patologie dell’occhio
Comune: Congiuntiviti.
Raro: Disturbi del nervo ottico comprendenti neurite ottica.
Patologie cardiache
Molto comune: Tachicardia, aritmia, dolore al petto.
Comune: Cianosi, modificazioni ECG transitorie, ischemia miocardica, palpitazioni, disturbi cardiovascolari comprendenti insufficienza cardiaca.
Non comune: Miocardite, cardiomiopatia, arresto cardiaco, effusione pericardica
Raro: Ipocinesia ventricolare.
Non nota: Tamponamento cardiaco.
Patologie vascolari
Molto comune: Ipotensione.
Comune: Flebite, ipertensione.
Non comune: Trombosi, tromboflebite, emorragia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: Dispnea, tosse.
Comune: Edema polmonare, versamenti pleurici, ipossia, emottisi, epistassi, congestione nasale, rinite.
Raro: Embolia polmonare, sindrome da difficoltà respiratoria nell’adulto.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Nausea con o senza vomito, diarrea, stomatite.
Comune: Disfagia, dispepsia, stipsi, sanguinamento gastrointestinale tra cui emorragia rettale, ematemesi, ascite, cheilite, gastrite.
Non comune: Pancreatite, ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale comprendente necrosi/gangrena.
Raro: Attivazione del morbo di Crohn quiescente,.
Patologie epatobiliari
Comune: Aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della deidrogenasi lattica, iperbilirubinemia, epatomegalia o epatosplenomegalia.
Raro: Colecistite, insufficienza epatica con esito fatale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Eritema e rash cutaneo, dermatite esfoliativa, prurito, sudorazione.
Comune: Alopecia, orticaria.
Non comune: Vitiligine, edema di Quincke.
Raro: Eritema vescicolo-bolloso, sindrome di Stevens-Johnson.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Mialgia, artralgia.
Non comune Miopatia, miosite
Non nota: Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Molto comune: Oliguria, aumento del livello sierico di urea e creatinina.
Comune: Ematuria, insufficienza renale, anuria .
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: Reazione nel sito di somministrazione*, dolore nel sito di somministrazione*, infiammazione nel sito di somministrazione*, febbre con o senza brividi, malessere, astenia e fatica, dolore, edema, incremento ponderale, calo ponderale.
Comune: Mucosite, nodulo nel sito di somministrazione, ipotermia, malattia simil- influenzale.
Raro: Necrosi nel sito di somministrazione.

Note:

* La frequenza con cui si verificano reazioni nel sito di iniezione, dolore e infiammazione è minore in caso di somministrazione per infusione endovenosa continua.

Leucoencefalopatia

In letteratura sono stati riportati rari casi di leucoencefalopatia associati con l’uso di Proleukin, soprattutto in pazienti trattati per infezione da HIV. In alcuni casi ci sono stati altri fattori di rischio a predisporre la popolazione trattata a tali eventi come le infezioni opportunistiche, la cosomministrazione di interferone e cicli multipli di chemioterapia.

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

Aritmie cardiache (sopraventricolari e ventricolari), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza respiratoria richiedente intubazione, emorragia o infarto gastrointestinale, insufficienza renale, edema e alterazioni dello stato mentale possono essere associate alla sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.4). La frequenza e la gravità della sindrome da aumentata permeabilità capillare sono minori dopo la somministrazione sottocutanea rispetto all’infusione endovenosa continua.

Gravi manifestazioni di eosinofilia

Durante il trattamento la maggior parte dei pazienti ha mostrato linfocitopenia e eosinofilia, con una linfocitosi rebound da 24 a 48 ore dopo il trattamento. Questo può essere associato al meccanismo dell’attività antitumorale di Proleukin. Sono state riportate gravi manifestazioni di eosinofilia con infiltrazione eosinofilica dei tessuti cardiaci e polmonari.

Vasculite cerebrale

E’ stata riportata vasculite cerebrale, sia isolata che in combinazione con altre manifestazioni. E’ stata segnalata vasculite cutanea e da ipersensibilità leucocitoclastica. Alcuni di questi casi rispondono ai corticosteroidi.

Reazioni avverse durante il trattamento concomitante con interferone-alfa

I seguenti effetti indesiderati sono stati raramente riportati in associazione a trattamenti concomitanti con l’interferone-alfa: glomerulonefriti “a semiluna” da IgA, miastenia grave oculo-bulbare, artriti infiammatorie, tiroiditi, pemfigoide bolloso, rabdomiolisi e sindrome di Stevens-Johnson. Forme gravi di rabdomiolisi e danno miocardico, inclusi infarto cardiaco, miocardite ed ipocinesi ventricolare sembrano aumentate in pazienti a cui vengono somministrati contemporaneamente Proleukin (per via endovenosa) e interferone-alfa (vedere paragrafo 4.5).

Infezioni batteriche

Sono state riscontrate infezioni batteriche o esacerbazioni delle stesse, incluse setticemia, endocardite batterica, tromboflebite settica, peritonite, polmonite e infezione locale nella sede di introduzione del catetere, particolarmente dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta- reazione-avversa.

Proleukin 10 x 106ui polvere per soluzione iniettabil: avvertenze per l’uso

Selezione dei pazienti

Vedere anche il paragrafo 4.3.

Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con carcinoma renale metastatico possono essere divisi in quattro distinti gruppi di rischio, che permettono di prevedere la sopravvivenza e, in una certa misura, la risposta dopo terapia con Proleukin. I quattro gruppi di rischio sono definiti in base al numero di fattori di rischio, come elencati nei paragrafi 4.1 e 4.3 presenti all’inizio del trattamento: il gruppo con rischio bassissimo non ha alcun fattore di rischio, il gruppo a basso rischio ha un fattore di rischio, il gruppo a medio rischio ha una qualunque combinazione di due fattori di rischio ed il gruppo ad alto rischio ha la presenza simultanea di tutti e tre i fattori di rischio. Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con l’incrementare del numero dei fattori di rischio presenti. I pazienti che sono positivi per tutti e tre i fattori di rischio non devono essere trattati con Proleukin.

I fattori di rischio associati alle diminuite percentuali di risposta ed alla sopravvivenza mediana sono:

performance status secondo ECOG* uguale o maggiore a 1

interessamento di più di un organo con siti di malattia metastatica

un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin.

Sindrome da aumentata permeabilità capillare

La somministrazione di Proleukin è stata associata alla sindrome da aumentata permeabilità capillare (capillary leak syndrome, CLS), caratterizzata da una perdita di tono vascolare e fuoriuscita di proteine plasmatiche e fluidi nello spazio extravascolare. La sindrome da aumentata permeabilità capillare determina ipotensione, tachicardia e riduce la perfusione d’organo. Sono stati segnalati decessi a causa di gravi forme di sindrome da aumentata permeabilità capillare. La frequenza e la gravità di tale sindrome sono inferiori dopo somministrazione sottocutanea, rispetto alla somministrazione per infusione endovenosa.

La sindrome da aumentata permeabilità capillare di solito comincia poche ore dopo l’inizio del trattamento con Proleukin e i sintomi clinici (per esempio ipotensione, tachicardia, dispnea, edema polmonare) sono stati osservati da 2 a 12 ore dopo. Si richiede un attento monitoraggio delle funzioni circolatorie e respiratorie in particolare per pazienti trattati con Proleukin endovena (vedere ìl paragrafo relatìvo aì test clìnìcì e dì laboratorìo).

In alcuni pazienti l’ipotensione si risolve senza terapia. In altri, è necessario un trattamento con l’impiego cauto di fluidi endovena. Nei casi più refrattari, sono richieste catecolamine a basse dosi per mantenere la pressione sanguigna e la perfusione d’organo. L’uso prolungato o dosi più alte di catecolamine possono essere associate con disturbi del ritmo cardiaco.

Se vengono somministrati liquidi per via endovenosa, è necessario fare attenzione a ponderare i potenziali vantaggi dell’espansione del volume intravascolare rispetto al rischio di edema polmonare, ascite, effusione pleurica o pericardica secondari alla perdita capillare. Se tali misure non hanno successo, la terapia con Proleukin deve essere interrotta.

Malattie autoimmuni

Proleukin può esacerbare malattie autoimmuni preesistenti, con possibili complicanze con pericolo di vita. A seguito del trattamento con Proleukin sono stati riportati casi di ri-attivazione di malattia di Crohn quiescente.

Poichè non tutti i pazienti che sviluppano fenomeni autoimmuni, a seguito di un trattamento con interleuchina-2, hanno una preesistente anamnesi di malattia autoimmune, si raccomanda attenzione e stretto controllo per anormalità tiroidee o altri potenziali fenomeni autoimmuni.

Effetti sul sistema nervoso centrale

La somministrazione di Proleukin deve essere sospesa in pazienti che sviluppino letargia o sonnolenza grave; la somministrazione continuata può provocare coma.

Proleukin può esacerbare i sintomi della malattia in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) non clinicamente evidenti o non trattate. Tutti i pazienti devono avere una valutazione e un trattamento adeguati per le metastasi al SNC prima di ricevere la terapia con Proleukin.

I pazienti possono avere alterazioni dello stato mentale, comprendenti irritabilità, confusione o depressione durante il trattamento con Proleukin. Sebbene siano generalmente reversibili quando si sospende la somministrazione del farmaco, queste alterazioni dello status mentale possono persistere per parecchi giorni. Proleukin può alterare la risposta del paziente a farmaci psicotropi (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione renale o epatica

La somministrazione di Proleukin determina un aumento reversibile delle transaminasi epatiche, della bilirubina sierica, dell’azotemia e della creatinina sierica. Il metabolismo renale od epatico o l’escrezione di farmaci somministrati contemporaneamente possono essere alterati dalla somministrazione di Proleukin. Altri farmaci con potenziale nefrotossicità o epatotossicità nota devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con pre-esistente compromissione renale o epatica devono essere attentamente monitorati.

Precauzioni d’impiego

Proleukin deve essere usato solo sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nell’uso di chemioterapici antitumorali. In caso di somministrazione per infusione endovenosa continua, si raccomanda di ricoverare i pazienti in un centro specializzato dotato delle attrezzature di un’unità di terapia intensiva per il monitoraggio dei principali parametri clinici e di laboratorio del paziente. Il trattamento sottocutaneo può essere eseguito in ambito extraospedaliero da personale sanitario qualificato.

Qualora dovessero verificarsi seri effetti indesiderati, la dose deve essere modificata secondo quanto indicato nel paragrafo 4.2. E’ importante osservare che gli effetti indesiderati, anche se talvolta seri o in rari casi persino con pericolo di vita del paziente, sono trattabili e, di solito anche se non sempre, si risolvono entro 1 o 2 giorni dalla cessazione della terapia con Proleukin. La decisione di riprendere la terapia deve basarsi sulla gravità e sullo spettro della tossicità clinica.

Versamenti da superfici sierose

Proleukin può esacerbare versamenti da superfici sierose. Bisogna prendere in considerazione il trattamento di questi versamenti prima di iniziare la terapia con Proleukin, specialmente se sono situati in sedi anatomiche in cui un peggioramento può determinare alterazione della funzione dei principali organi (per esempio: versamenti pericardici).

Infezioni

Le infezioni batteriche preesistenti devono essere trattate prima di iniziare la terapia con Proleukin. Le tossicità associate alla somministrazione di Proleukin possono essere esacerbate dalla contemporanea infezione batterica.

La somministrazione di Proleukin può essere associata ad una maggiore incidenza e/o gravità dell’infezione batterica, che comprende setticemia, endocardite batterica, tromboflebite settica, peritonite, e polmonite. Ciò si è verificato principalmente dopo somministrazione endovenosa. Tranne numerosi casi dovuti ad Escherichia coli, i microrganismi responsabili erano lo Stafilococcus aureus o lo Stafilococcus epidermidis. Durante l’infusione endovenosa continua di Proleukin è stata riferita un’aumentata incidenza e/o gravità di infezione locale nella sede di introduzione del catetere. I pazienti con catetere venoso centrale devono essere sottoposti a profilassi con antibiotici.

Nei pazienti che vengono sottoposti a trattamento sottocutaneo, reazioni in sede di somministrazione sono comuni, a volte con necrosi. E’ possibile limitare tali effetti cambiando la sede di iniezione sulla superficie corporea.

Disturbi del metabolismo del glucosio

Esiste la possibilità di disturbi del metabolismo del glucosio durante il trattamento con Proleukin. Il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato e deve essere posta particolare attenzione ai pazienti con diabete preesistente.

Somministrazione del medicinale

La somministrazione di Proleukin provoca febbre ed effetti indesiderati gastrointestinali nella maggior parte dei pazienti trattati con la dose raccomandata. Una terapia concomitante con paracetamolo può essere istituita al momento della somministrazione di Proleukin per ridurre la febbre. La meperidina può essere aggiunta per controllare i brividi associati alla febbre. Gli antiemetici e gli antidiarroici possono essere usati quando necessario per trattare altri effetti indesiderati gastrointestinali. Alcuni pazienti con eruzione pruriginosa traggono vantaggio dalla contemporanea somministrazione di antistaminici.

Esami di laboratorio e test clinici: Oltre ai test normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con carcinoma renale metastatico, i seguenti esami di laboratorio sono raccomandati in tutti i pazienti trattati con Proleukin, prima di iniziare il trattamento e, in seguito, periodicamente:

Test ematologici standard – globuli bianchi (con formula leucocitaria e conta piastrinica). La somministrazione di Proleukin può provocare anemia e trombocitopenia.

Esami ematochimici – compresi il bilancio idroelettrolitico, il glucosio ematico e le prove di funzionalità renale ed epatica.

I pazienti con preesistente compromissione renale o epatica devono essere strettamente monitorati.

Radiografia del torace e ECG – una valutazione pre-trattamento deve comprendere una radiografia del torace, un elettrocardiogramma (ECG più test da stress se indicato) e un’emogasanalisi. Anormalità o altre evidenze di ischemia cardiaca devono essere seguite da test successivi per escludere una patologia significativa delle arterie coronariche.

Per i pazienti trattati con Proleukin per via endovenosa deve essere monitorata la funzione circolatoria con la valutazione regolare della pressione e della frequenza cardiaca e con il monitoraggio della funzionalità di altri organi, incluso lo stato mentale e la produzione di urina. Le valutazioni devono essere effettuate più frequentemente per i pazienti che hanno avuto esperienza di una diminuzione di pressione sanguigna.

L’ipovolemia deve essere valutata con il monitoraggio della pressione centrale.

La funzione polmonare deve essere attentamente monitorata nei pazienti che sviluppano rantoli o aumentata frequenza respiratoria o che lamentano dispnea. Il controllo della funzione polmonare durante la terapia include la pulsossimetria e la determinazione dell’emogasanalisi su sangue arterioso.

Proleukin è praticamente “senza sodio”, vedere paragrafo 2.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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