Sprycel: effetti collaterali e controindicazioni

Sprycel 80 mg compresse rivestite con film (Dasatinib Monoidrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

SPRYCEL è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi.

leucemia mieloide cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib.

leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.

SPRYCEL è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici con:

leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica di nuova diagnosi o LMC Ph+ in fase cronica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib.

leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in combinazione con chemioterapia.

Sprycel 80 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Sprycel 80 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Sprycel 80 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Sprycel 80 mg compresse rivestite con film: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sprycel 80 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Sommario del profilo di sicurezza

I dati sottoelencati riflettono l’esposizione a SPRYCEL in monoterapia a tutte le dosi testate negli studi clinici (N=2.900), inclusi 324 pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi,

2.388 pazienti adulti con LMC o LLA Ph+ in fase cronica o avanzata con resistenza o intolleranza a imatinib e 188 pazienti pediatrici.

Nei 2.712 pazienti adulti con LMC in fase cronica, LMC in fase avanzata o LLA Ph+, la durata mediana della terapia è stata di 19,2 mesi (range 0 – 93,2 mesi). In uno studio randomizzato in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, la durata mediana della terapia è stata approssimativamente di 60 mesi. La durata mediana della terapia in 1.618 pazienti adulti con LMC in fase cronica è stata di 29 mesi (range 0-92,9 mesi). La durata mediana della terapia in 1.094 pazienti adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ è stata di 6,2 mesi (range 0 – 93,2 mesi). Nei 188 pazienti degli studi pediatrici, la durata mediana della terapia è stata di 26,3 mesi (range 0 – 99,6 mesi). Nel sottogruppo di 130 pazienti pediatrici con LMC in fase cronica, trattati con SPRYCEL, la durata mediana della terapia è stata di 42,3 mesi (range 0,1 – 99,6 mesi).

La maggioranza dei pazienti trattati con SPRYCEL ha sperimentato in un qualunque momento reazioni avverse. Nella popolazione complessiva di 2.712 soggetti adulti trattati con SPRYCEL, 520 (19%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento.

Il profilo complessivo di sicurezza di SPRYCEL nella popolazione pediatrica con LMC Ph+ in fase cronica è risultato simile a quello della popolazione adulta, indipendentemente dalla formulazione, ad

eccezione dell’assenza di segnalazione di versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare o ipertensione polmonare nella popolazione pediatrica. Dei 130 soggetti pediatrici con LMC in fase cronica trattati con SPRYCEL, 2 (1,5%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, escludendo le anomalie da laboratorio, sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL in monoterapia negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (Tabella 5). Queste reazioni sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (? 1/10); comune (da ? 1/100 a < 1/10); non comune

(da ? 1/1.000 a < 1/100); raro (da ? 1/10.000 a < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-marketing disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5: Sommario delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Molto comune infezione (tra cui batterica, virale, fungina e non-specificata)
Comune infezione polmonare (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle vie respiratorie superiori, infezione da herpes virus (incluso citomegalovirus – CMV), enterocolite, sepsi (inclusi casi non comuni con esiti fatali)
Non nota riattivazione di epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune mielosoppressione (incluse anemia, neutropenia, trombocitopenia)
Comune neutropenia febbrile
Non comune linfadenopatia, linfocitopenia
Raro aplasia specifica della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario
Non comune ipersensibilità (incluso eritema nodoso)
Raro shock anafilattico
Patologie endocrine
Non comune ipotiroidismo
Raro ipertiroidismo, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune disturbi dell’appetitoa, iperuricemia
Non comune sindrome da lisi tumorale, disidratazione, albumina nel sangue bassa, ipercolesterolemia
Raro diabete mellito
Disturbi psichiatrici
Comune depressione, insonnia
Non comune ansia, stato confusionale, labilità affettiva, libido diminuita
Patologie del sistema nervoso
Molto comune cefalea
Comune neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza
Non comune sanguinamento del SNC*b, sincope, tremore, amnesia, disturbo dell’equilibrio
Raro accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, convulsione, neurite ottica, paralisi del VII nervo cranico, demenza, atassia
Patologie dell’occhio
Comune disturbi della vista (inclusi disturbo visivo, visione offuscata ed acuità visiva ridotta), occhio secco
Non comune compromissione della visione, congiuntivite, fotofobia, lacrimazione aumentata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune tinnito
Non comune perdita dell’udito, vertigine
Patologie cardiache
Comune insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca*c, versamento pericardico*, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni
Non comune infarto miocardico (anche con esito fatale)*, intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato*, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia, onda T dell’elettrocardiogramma anormale, troponina
aumentata
Raro cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta, arresto cardiaco, intervallo PR dell’elettrocardiogramma prolungato, malattia coronarica, pleuropericardite
Non nota fibrillazione atriale/flutter atriale
Patologie vascolari
Molto comune emorragia*d
Comune ipertensione, rossore
Non comune ipotensione, tromboflebite, trombosi
Raro trombosi venosa profonda, embolia, livedo reticularis
Non nota microangiopatia trombotica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune versamento della pleura*, dispnea
Comune edema polmonare*, ipertensione polmonare*, infiltrazione polmonare, polmonite, tosse
Non comune ipertensione arteriosa polmonare, broncospasmo, asma
Raro embolia polmonare e infarto polmonare, sindrome da sofferenza respiratoria acuta
Non nota malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Molto comune diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
Comune sanguinamento gastrointestinale*, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite,
infiammazione della mucosa (incluse mucosite/stomatite), dispepsia, distensione dell’addome, stipsi, patologia dei tessuti molli della bocca
Non comune pancreatite (inclusa pancreatite acuta), ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite*, ragade anale, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo
Raro gastroenteropatia proteino-disperdente, ileo, fistola anale
Non nota emorragia gastrointestinale fatale*
Patologie epatobiliari
Non comune epatite, colecistite, colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune esantema della cutee
Comune alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, cute secca, orticaria, iperidrosi
Non comune dermatosi neutrofila, fotosensibilità, disturbo della pigmentazione, pannicolite, ulcera della cute, condizioni bollose, patologia delle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, patologia dei peli e dei capelli
Raro vasculite leucocitoclastica, fibrosi della cute
Non nota sindrome di Stevens-Johnsonf
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune dolore muscoloscheletricog
Comune artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, spasmo muscolare
Non comune rabdomiolisi, osteonecrosi, infiammazione muscolare, tendinite, artrite
Raro fusione ritardata delle epifisi,h ritardo di crescitah
Patologie renali e urinarie
Non comune compromissione renale (inclusa insufficienza nella funzione renale), pollachiuria, proteinuria
Non nota sindrome nefrosica
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Raro aborto
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune ginecomastia, disturbo mestruale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune edema perifericoi, affaticamento, piressia, edema della facciaj
Comune astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato*k, brividi
Non comune malessere, altri edemi superficialil
Raro alterazione dell’andatura
Esami diagnostici
Comune peso diminuito, peso aumentato
Non comune creatininfosfochinasi ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune contusione

a Include appetito ridotto, sazietà precoce, appetito aumentato.

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b Include emorragia del sistema nervoso centrale, ematoma cerebrale, emorragia cerebrale, ematoma extradurale, emorragia intracranica, ictus emorragico, emorragia subaracnoidea, ematoma subdurale ed emorragia subdurale.

c Include peptide natriuretico cerebrale aumentato, disfunzione ventricolare, disfunzione del ventricolo sinistro, disfunzione del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta ed insufficienza ventricolare, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza ventricolare destra e ipocinesia ventricolare.

d Esclude sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento del SNC; queste reazioni avverse sono riportate rispettivamente

sotto patologie gastrointestinali e patologie del sistema nervoso della classificazione per sistemi e organi.

e Include eruzione da farmaci, eritema, eritema multiforme, eritrosi, eruzione esfoliativa, eritema generalizzato, esantema genitale, rash da calore, milii (cisti miliari), miliaria, psoriasi pustulosa, eruzione cutanea, esantema eritematoso, esantema follicolare, eruzione cutanea generalizzata, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema papulare, esantema pruriginoso, esantema pustoloso, esantema vescicolare, esfoliazione della cute, irritazione della cute, eruzione cutanea tossica, orticaria bollosa ed eruzione vasculitica.

f Casi isolati di Sindrome di Stevens-Johnson sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing. Non è stato possibile determinare se queste reazioni avverse mucocutanee fossero direttamente correlate a SPRYCEL o a medicinali concomitanti.

g Dolore muscoloscheletrico riportato durante o dopo l’interruzione del trattamento.

h Frequenza indicata come comune negli studi pediatrici.

i Edema gravitazionale, edema localizzato, edema periferico.

j Edema congiuntivale, edema oculare, tumefazione degli occhi, edema delle palpebre, edema della faccia, edema delle labbra, edema maculare, edema della bocca, edema orbitale, edema periorbitale, tumefazione del viso.

k Sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema gastrointestinale, edema generalizzato, edema periferico, edema,

edema da cardiopatia, versamento perirenale, edema postprocedurale, edema viscerale.

l Gonfiore genitale, edema in sede di incisione, edema genitale, edema del pene, tumefazione del pene, edema dello scroto, tumefazione della cute, edema del testicolo, tumefazione vulvovaginale.

* Per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo "Descrizione di reazioni avverse selezionate"

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Mielosoppressione

Il trattamento con SPRYCEL è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di tali eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che in pazienti con LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.4).

Sanguinamento

Le reazioni avverse di sanguinamento correlate al farmaco, che vanno dalle petecchie e le epistassi all’emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 e sanguinamento del SNC, sono state riportate in pazienti in terapia con SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4).

Ritenzione di liquidi

Varie reazioni avverse, come versamento della pleura, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale, possono essere complessivamente descritte come "ritenzione di liquidi". Nello studio condotto in pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi, reazioni avverse di ritenzione di liquidi correlate a dasatinib hanno incluso versamento della pleura (28%), edema superficiale (14%), ipertensione polmonare (5%), edema generalizzato (4%) e versamento pericardico (4%). Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca ed edema polmonare sono stati riportati in < 2% dei pazienti.

La percentuale cumulativa di versamento della pleura correlato a dasatinib (tutti i gradi) è stata nel tempo del 10% a 12 mesi, del 14% a 24 mesi, del 19% a 36 mesi, del 24% a 48 mesi e del 28% a

60 mesi. Un totale di 46 pazienti trattati con dasatinib hanno avuto ricorrenti versamenti della pleura. Diciassette pazienti hanno avuto 2 reazioni avverse separate, 6 hanno avuto 3 reazioni avverse, 18 hanno avuto da 4 a 8 reazioni avverse e 5 hanno avuto > 8 episodi di versamenti della pleura.

Il tempo mediano di insorgenza del primo versamento della pleura di grado 1 o 2 correlato a dasatinib è stato di 114 settimane (range: da 4 a 299 settimane). Meno del 10% dei pazienti con versamento della pleura ha manifestato versamenti della pleura gravi (grado 3 o 4) correlati a dasatinib. Il tempo mediano della prima insorgenza di versamento della pleura correlato a dasatinib di grado ? 3 è stato di 175 settimane (range: da 114 a 274 settimane). La durata mediana di versamento della pleura correlata a dasatinib (tutti i gradi) è stata di 283 giorni (~40 settimane).

Il versamento della pleura è generalmente reversibile e gestito interrompendo il trattamento con SPRYCEL e usando diuretici o altri appropriati trattamenti di supporto (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Tra i pazienti con versamento della pleura farmaco-correlato trattati con dasatinib (n=73), in 45 (62%) è stato necessario interrompere la somministrazione e in 30 (41%) ridurre la dose. Inoltre, 34 (47%) hanno assunto diuretici, 23 (32%) hanno ricevuto corticosteroidi e 20 (27%) hanno assunto sia corticosteroidi che diuretici. Nove (12%) pazienti sono stati sottoposti a toracentesi terapeutica.

Il 6% dei pazienti trattati con dasatinib ha interrotto il trattamento a causa di un versamento della pleura farmaco-correlato.

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Il versamento della pleura non ha compromesso la capacità dei pazienti di ottenere una risposta alla terapia. Tra i pazienti con versamento della pleura trattati con dasatinib, il 96% ha raggiunto una cCCyR, l’82% ha raggiunto una MMR e il 50% ha raggiunto una MR4.5 nonostante le interruzioni o gli aggiustamenti della dose.

Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni sui pazienti con LMC in fase cronica e LMC in fase avanzata o LLA Ph+.

Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)

La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata in associazione all’esposizione a dasatinib. In questi casi, la PAH è stata riportata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti che hanno manifestato PAH durante il trattamento con dasatinib, spesso stavano assumendo medicinali concomitanti o avevano altre patologie oltre al tumore di base. Nei pazienti con PAH trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib.

Prolungamento del QT

Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, un paziente (< 1%) di quelli trattati con SPRYCEL ha avuto un QTcF > 500 msec dopo un follow-up minimo di 12 mesi (vedere paragrafo 4.4). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi non ci sono stati ulteriori pazienti con un QTcF > 500 msec.

In 5 studi clinici di Fase II in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, l’elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 865 pazienti in terapia con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno. L’intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battito cardiaco con il metodo Fridericia. In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la valutazione media dal basale dell’intervallo QTcF è stata di 4-6 msec, con un limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95% < 7 msec. Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che hanno ricevuto SPRYCEL in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato come reazione avversa un prolungamento del QTc. Ventuno pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse cardiache

Pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia devono essere monitorati attentamente per segni o sintomi collegati a disfunzione cardiaca e devono essere valutati e trattati appropriatamente (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione di epatite B

La riattivazione di epatite B è stata riportata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Nello Studio di Fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib (durata mediana del trattamento di

30 mesi), l’incidenza del versamento della pleura e dell’insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca è stata più bassa nei pazienti trattati con SPRYCEL 100 mg una volta al giorno che in quelli trattati con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno. Anche la mielosoppressione è stata riportata meno frequentemente nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno (vedere sotto Anomalìe neì test dì laboratorìo). La durata mediana della terapia nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno è stata di 37 mesi (range 1-91 mesi). Le percentuali cumulative delle reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 6a.

Tabella 6a: Selezione di reazioni avverse riportate nello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale (LMC in fase cronica con intolleranza o resistenza ad imatinib)a

Follow up minimo di 2 anni Follow up minimo di 5 anni Follow up minimo di 7 anni
Tutti i
gradi
Grado
3/4
Tutti i
gradi
Grado
3/4
Tutti i
gradi
Grado
3/4
Termine preferito Percentuale (%) di pazienti
Diarrea
Ritenzione di liquidi Edema superficiale Versamento della
pleura
Edema generalizzato Versamento
pericardico Ipertensione
polmonare
Emorragia
Sanguinamento gastrointestinale
27 2 28 2 28 2
34 4 42 6 48 7
18 0 21 0 22 0
18 2 24 4 28 5
3 0 4 0 4 0
2 1 2 1 3 1
0 0 0 0 2 1
11 1 11 1 12 1
2 1 2 1 2 1

a Risultati dello studio di Fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=165) trattata con la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno

Nello studio di Fase III per la definizione della dose ottimale in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+, la durata mediana del trattamento è stata di 14 mesi per LMC in fase accelerata, di 3 mesi per LMC in fase blastica mieloide, di 4 mesi per LMC in fase blastica linfoide e di 3 mesi per

LLA Ph+. Le reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 6b. È stato anche studiato un regime di 70 mg due volte al giorno. Il regime di 140 mg una volta al giorno ha mostrato un profilo di efficacia comparabile a quello di 70 mg due volte al giorno ma un profilo di sicurezza più favorevole.

Tabella 6b: Selezione di reazioni avverse riportate in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase avanzata e LLA Ph+a

140 mg una volta al giorno

n = 304

Tutti i gradi Grado 3/4

Termine preferito
Diarrea 28 3
Ritenzione di liquidi 33 7
Edema superficiale 15 < 1
Versamento della pleura 20 6
Edema generalizzato 2 0
Insufficienza cardiaca 1 0
congestizia/ disfunzione cardiacab
Versamento pericardico 2 1
Edema polmonare 1 1
Emorragia 23 8
Sanguinamento 8 6

Percentuale (%) di pazienti

gastrointestinale

a Risultati dello studio di Fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=304) trattata con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno ad un follow-up finale dello studio di 2 anni.

b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta ed insufficienza ventricolare.

In aggiunta, sono stati condotti due studi per un totale di 161 pazienti pediatrici con LLA Ph+ in cui SPRYCEL è stato somministrato in combinazione con chemioterapia. Nello studio registrativo, 106 pazienti pediatrici hanno ricevuto SPRYCEL in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio continuo. Nello studio di supporto, su 55 pazienti pediatrici, 35 hanno ricevuto SPRYCEL in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio discontinuo (due settimane di trattamento seguite da una a due settimane di riposo) e 20 hanno ricevuto SPRYCEL in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio continuo. Tra i 126 pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con SPRYCEL con un regime di dosaggio continuo, la durata media della terapia è stata di 23,6 mesi (range tra 1,4 e 33 mesi).

Dei 126 pazienti pediatrici con LLA Ph+ in un regime di dosaggio continuo, 2 (1,6%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno determinato l’interruzione del trattamento. Le reazioni avverse riportate in questi due studi pediatrici con una frequenza?10% nei pazienti sottoposti ad un regime di dosaggio continuo sono riportate in Tabella 7. Si noti che il versamento pleurico è stato riportato in 7 (5,6%) pazienti in questo gruppo e pertanto non è incluso nella tabella.

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Tabella 7: Reazioni avverse riportate nel ?10% dei pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con SPRYCEL secondo un regime di dosaggio continuo in combinazione con chemioterapia (N=126)a

Percentuale (%) di pazienti

Reazioni avverse Tutti i gradi Grado 3/4
Neutropenia febbrile 27,0 26,2
Nausea 20,6 5,6
Vomito 20,6 4,8
Dolore addominale 14,3 3,2
Diarrea 12,7 4,8
Febbre 12,7 5,6
Cefalea 11,1 4,8

Diminuzione dell’appetito

10,3 4,8

Affaticamento 10,3 0

a Nello studio registrativo, su 106 pazienti totali, 24 pazienti hanno ricevuto la polvere per sospensione orale almeno una volta, 8 dei quali hanno ricevuto esclusivamente la formulazione polvere per sospensione orale.

Anomalie nei test di laboratorio Ematologia

Nello studio di Fase III su LMC in fase cronica di nuova diagnosi, sono state riportate dopo un follow-up minimo di 12 mesi le seguenti anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 in pazienti trattati con SPRYCEL: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono state del 29%, 22% e del 13%, rispettivamente.

Nei pazienti trattati con SPRYCEL con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente, il recupero si è verificato a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta

nell’1,6% dei pazienti dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi la percentuale cumulativa di interruzione permanente dovuta a mielosoppressione di grado 3 o 4 è stata del 2,3%.

Nei pazienti con LMC con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia ed anemia) sono state di riscontro comune. Tuttavia, la comparsa di citopenie è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia. La frequenza di anomalie di laboratorio di grado 3 e 4 è presentata nella Tabella 8.

Tabella 8: CTC di grado 3/4 anomalie ematologiche nei test di laboratorio in studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatiniba

Fase cronica (n= 165)b

Fase accelerata (n= 157)c

Fase blastica mieloide (n= 74)c

Fase blastica linfoide e LLA Ph+ (n= 168)c

Percentuale (%) dei pazienti

Parametri ematologici

Neutropenia 36 58 77 76
Trombocitopenia 23 63 78 74
Anemia 13 47 74 44

a Risultati dello studio di Fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati ad un follow up dello studio di 2 anni.

b Risultati dello studio CA180-034 con la dose iniziale raccomandata di100 mg una volta al giorno.

c Risultati dello studio CA180-035 con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno.

Gradi CTC: neutropenia (Grado 3 ? 0,5 – < 1,0 × 109/L, Grado 4 < 0,5 × 109/L); trombocitopenia (Grado 3 ? 25 – < 50 × 109/L, Grado 4 < 25 × 109/L); anemia (emoglobina Grado 3 ? 65 – < 80 g/L, Grado 4 < 65 g/L).

Nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno, le citopenie cumulative di grado 3 o 4, a 2 ed a

5 anni, sono state simili: neutropenia (35% vs. 36%), trombocitopenia (23% vs. 24%) ed anemia (13%

vs. 13%).

In pazienti che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta nel 5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielosoppressione

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Biochimica

Nello studio sulla LMC in fase cronica di nuova diagnosi, è stata riportata ipofosfatemia di grado 3 o 4 nel 4% dei pazienti trattati con SPRYCEL e sono stati riportati in ? 1% dei pazienti aumenti di

grado 3 o 4 delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di ipofosfatemia di

grado 3 o 4 sono state del 7%, le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 di creatinina e bilirubina sono state dell’1% e le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 delle transaminasi sono rimaste 1%. Non si sono verificate interruzioni della terapia con SPRYCEL a causa di tali parametri biochimici di laboratorio.

Follow-up di 2 anni

Aumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati nell’1% dei pazienti con LMC in fase cronica (resistenti o intolleranti a imatinib) ma con una aumentata frequenza dall’1 al 7% nei pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+. E’ stata generalmente gestita con

riduzioni o interruzioni delle dosi. Nello studio di Fase III nella LMC in fase cronica per la definizione della dose ottimale, sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina nell’ ? 1% dei pazienti con incidenza similare più bassa nei quattro gruppi in trattamento. Nello studio di Fase III nella LMC in Fase avanzata e LLA Ph+ per la definizione della dose ottimale sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina dall’ 1% al 5% dei pazienti nei vari gruppi di trattamento.

Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con SPRYCEL con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c’è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali di calcio. Ipocalcemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono state riportate in pazienti affetti da LMC in tutte le fasi ma con una frequenza maggiore nella LMC in fase blastica mieloide o linfoide e nella LLA Ph+. Aumenti della creatinina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 1% dei pazienti con LMC in fase cronica e sono stati riportati con una aumentata frequenza dall’1 al 4% dei pazienti con LMC in fase avanzata.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di SPRYCEL somministrato in monoterapia nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica è stato comparabile con il profilo di sicurezza negli adulti. Il profilo di sicurezza di SPRYCEL somministrato in combinazione con chemioterapia nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ è stato consistente con il profilo di sicurezza già noto negli adulti e con gli effetti attesi dalla chemioterapia, ad eccezione di un più basso tasso di versamenti pleurici nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Negli studi pediatrici sulla LMC, le percentuali delle anomalie dei test di laboratorio sono risultate coerenti con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti.

Negli studi pediatrici sulla LLA, le percentuali di anomalie di laboratorio sono risultate in linea con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti, nel contesto di un paziente affetto da leucemia acuta sottoposto ad un regime di chemioterapia di base.

Popolazioni speciali

Sebbene il profilo di sicurezza di SPRYCEL negli anziani sia simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti con età pari o superiore a 65 anni in poi hanno maggiori probabilità di presentare reazioni avverse comunemente riportate come affaticamento, versamento della pleura, dispnea, tosse, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore e disturbo dell’appetito e hanno più probabilità di manifestare reazioni avverse meno frequentemente riportate come distensione dell’addome, capogiro,

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versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia e calo ponderale e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

Sprycel 80 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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