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Simvastatina eg 10 mg compresse rivestite con film

Simvastatina eg 10 mg compresse rivestite con film

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Simvastatina eg 10 mg compresse rivestite con film: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Simvastatina Eg

INDICE DELLA SCHEDA

Simvastatina eg 10 mg compresse rivestite con film: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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SIMVASTATINA EG 10 mg Compresse rivestite con film SIMVASTATINA EG 20 mg Compresse rivestite con film SIMVASTATINA EG 40 mg Compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina Eccipienti con effetto noto

Ogni compressa contiene 74,5 mg di lattosio anidro.

Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina Eccipienti con effetto noto

Ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio anidro.

Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina Eccipienti con effetto noto

Ogni compressa contiene 298,0 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film di color bianco o biancastro, oblunga, a forma biconvessa, segnata da un lato con una linea di incisione e con impresso “SVT” sul lato senza linea e “10” / “20” / “40” sul lato con la linea.

Le dimensioni delle compresse sono: SIMVASTATINA EG 10 mg

Lunghezza: 8,50 – 8,90 millimetri

Larghezza: 4,20 – 4,60 millimetri

Altezza: 2,55 – 2,85 millimetri

SIMVASTATINA EG 20 mg

Lunghezza: 10,80 – 11,20 millimetri

Larghezza: 5,30 – 5,70 millimetri

Altezza: 3,80 – 4,05 millimetri

SIMVASTATINA EG 40 mg

Lunghezza: 13,60 – 14,20 millimetri

Larghezza: 6,70 – 7,10 millimetri

Altezza: 4,65 – 4,95 millimetri

La compressa può essere divisa in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera.

Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia severa e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i risultati col trattamento a dosi più basse e quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è usualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria un’ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è di 40 mg/die di simvastatina alla sera. In questi pazienti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

Il dosaggio abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o

senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Per i pazienti che assumono simvastatina in concomitanza con fibrati, oltre a gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (Vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Danno renale

Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.

Anziani

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi nella Fase Tanner II e superiore e ragazze che sono almeno un anno post-menarca, 10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose raccomandata iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere sottoposti a dieta ipolipidica standard prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina.

L’intervallo di dose è 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate secondo l’obiettivo della terapia consigliata, come consigliato dalle raccomandazioni pediatriche del trattamento (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Si devono fare aggiustamenti di dose a intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza di simvastatina nei bambini in età prepuberale è limitata. Modo di somministrazione

Uso orale

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) (es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafì 4.4 e 4.5)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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rabdomiolisi

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, occasionalmente

causa miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori del HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio.

In studi clinici dove 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (approssimativamente 60%) di questi facenti parte di studi con follow-up medio di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente di 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg al giorno, rispettivamente. In questi studi clinici i pazienti sono stati controllati attentamente e alcuni medicinali che hanno provato interazione sono stati esclusi.

In uno studio clinico in cui sono stati trattati pazienti con storia di infarto miocardico con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% rispetto al 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante i successivi anni di trattamento è stata dello 0,1% circa. (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C- LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usato una dose più bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Mìsure per rìdurre ìl rìschìo dì mìopatìa causata da ìnterazìonì con medìcìnalì e paragrafì 4.2, 4.3 e 4.5).

Ridotta funzione delle proteine di trasporto

La ridotta funzione delle proteine epatiche di trasporto OATP può aumentare l’esposizione sistemica di simvastatina e accrescere il rischio di miopatia e

rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T > C.

I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T > C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un’aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele omozigote C (chiamato anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è del 1,5%. Il rischio relativo è 0.3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione rischio-beneficio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina a singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

Misurazione dei livelli di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi, plausibile causa alternativa di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5- 7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolari non spiegabili.

Deve essere esercitata cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:

Anziani (età ≥ 65 anni)

Sesso femminile

Disfunzione renale

Ipotiroidismo non controllato

Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari

Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

Abuso di alcool.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN), non deve essere iniziato il trattamento.

Durante il trattamento

Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere il trattamento. Si deve considerare l’interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono severi e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.

Un più elevato tasso di miopatia è stato osservato in pazienti titolati al dosaggio di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate periodiche misurazioni della CK in quanto possono essere utili per individuare i casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio preverrà miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi di chirurgia maggiore di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i prodotti medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone), e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere ìl paragrafo 4.3).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con certi dosaggi di simvastatina (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem e alcune dosi di simvastatina (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dall’uso concomitante di acido fusidico con statine (vedere ìl paragrafo 4.5).

Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti

che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

L’uso di simvastatina e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia con simvastatina e altri fibrati, eccetto il fenofibrato (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli.

Simvastatina non deve essere co-somministrata in formulazioni sistemiche contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti dove l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (incluse alcune letali) in pazienti che ricevono in combinazione acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvertito di consultare immediatamente un medico se si avvertono sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può essere re-introdotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, dove è necessario acido fusidico per via sistemica prolungata, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della co-somministrazione di simvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con simvastatina, particolarmente con le dosi più alte di simvastatina, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di co-somministrazione di simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi ipolipemizzanti ( 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), ciascuno dei quali può causare miopatia quando somministrato da solo.

I medici che prendono in considerazione la terapia combinata con simvastatina e dosi ipolipemizzanti ( 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina devono valutare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore, sensibilità o debolezza muscolare, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando la dose di uno o dell’altro medicinale viene aumentata.

In una analisi ad interim dei risultati di uno studio clinico in corso, una commissione indipendente di controllo di sicurezza ha identificato una incidenza superiore al previsto di miopatia nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Pertanto, deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti cinesi con simvastatina (in particolare le dosi di 40 mg o superiori) somministrata in concomitanza con dosi ipolipemizzanti ( 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con statine è dose-dipendente, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi ipolipemizzanti ( 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti la niacina non è raccomandato nei pazienti cinesi. Non è noto se vi sia un aumentato del rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina co-somministrata con dosi ipolipemizzanti ( 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immunomediata (

Immune-Mediated Necrotizing Myopathy
, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Effetti epatici

Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento.

Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a 3 x LSN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Mìopatìa/rabdomìolìsì).

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con simvastatina interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con simvastatina.

Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità considerevoli di alcool.

Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito della terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l’interruzione del trattamento.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI

>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Malattia renale interstiziale

Sono stati riportati casi di malattia renale interstiziale con alcune statine, compresa la simvastatina, specialmente con una terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non riproduttiva e peggioramento della condizione generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta malattia renale interstiziale per un paziente, la terapia con statine deve essere interrotta.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina nei pazienti con 10-17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in uno studio clinico controllato in adolescenti maschi nella Fase Tanner II e superiore e nelle ragazze che erano almeno un anno post-menarca. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo delle esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosaggi superiori a 40 mg non sono stati studiati in questa popolazione. In questo studio limitato controllato, non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita e maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1.). Le femmine adolescenti dovrebbero essere consigliate su adeguati metodi contraccettivi durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafì 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata superiore a 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti.

Simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore ai 10 anni di età, né in bambini in età prepuberale e in ragazze pre- menarca.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Studi d’interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazìonì farmacocìnetìche e paragrafì 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e di farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati a simvastatina in concomitanza con dosi ipolipemizzanti ( 1 g/die) di niacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni prescritte per l’interazione degli agenti sono riassunte nella tabella che segue (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni di medicinali associati all’incremento di miopatia/rabdomiolisi

Agenti interagenti Raccomandazioni prescritte
Inibitori potenti del CYP3A4, es.:
Itraconazolo Ketoconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina
Inibitori della proteasi del HIV (es.
nelfinavir)
Boceprevir Telaprevir
Controindicati con simvastatina
Nefazodone Ciclosporina Danazolo Gemfibrozil
Altri fibrati (eccetto fenofibrato) Non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno
Acido fusidico Non è raccomandato con simvastatina (vedere paragrafo 4.4)
Amiodarone Amlodipina Verapamil Diltiazem Non superare la dose di 20 mg di simvastatina al giorno
Succo di pompelmo Non è raccomandato l’uso del succo di pompelmo durante l’assunzione di simvastatina

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina

Interazioni che interessano gli inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a più di 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.

L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Fluconazolo

Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto l’uso con ciclosporina è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori HMG-CoA reduttasi. L’aumento nell’AUC per la simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con simvastatina; pertanto l’uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Perciò, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno in pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone.

Calcio-antagonisti

Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha determinato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil.

Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem.

Amlodipina

Si è verificato un aumento del rischio di miopatia in pazienti trattati concomitantemente con amlodipina e simvastatina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha determinato un aumento di 1,6 volte l’esposizione alla simvastatina acida. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno in pazienti che assumono concomitantemente amlodipina.

Moderati Inibitori del CYP3A4

I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con simvastatina, particolarmente con le dosi più alte di simvastatina, possono avere un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4).

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con simvastatina co- somministrato con dosi ipolipemizzanti (≥ 1g/die) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica, la co-somministrazione di una singola dose di acido nicotinico a rilascio prolungato 2 g con simvastatina 20 mg ha determinato un modesto aumento della AUC della simvastatina acida e simvastatina e nella Cmax delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.

Colchicina

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, in pazienti con insufficienza renale. È consigliabile uno stretto monitoraggio clinico di tali pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti che intraprendono una terapia a lungo termine con rifampicina (per es. il trattamento della tubercolosi) possono andare incontro a perdita di efficacia da parte della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica in volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida è diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA riduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA riduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati, differisca da quella osservata nella

popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiché potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Simvastatina ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guidano i veicoli o si usano macchinari, occorre prendere in considerazione il fatto che, nell’esperienza post-marketing, è stato raramente segnalato capogiro.

04.8 Effetti indesiderati

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Le frequenze dei seguenti eventi avversi che sono stati segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Nel caso dell’HPS sono stati registrati solo eventi avversi gravi nonché mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Nel caso del 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come "rari".

Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuti ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a

< 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia.

Disturbi psichiatrici Molto raro: insonnia Non nota: depressione

Patologie del sistema nervoso:

Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica.

Molto raro: compromissione della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non nota: malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali:

Raro: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.

* In studi clinici, si è verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno in confronto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1,0% vs 0,02% rispettivamente) (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immunomediata (vedere paragrafo 4.4)

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Non nota: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Raro: astenia.

È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus- simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Esami diagnostici:

Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effettì epatìcì), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa simvastatina.

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, inclusa simvastatina. Queste alterazioni cognitive sono state segnalate con tutte le statine. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati riportati con alcune statine:

Disturbi del sonno, inclusi incubi

Disfunzione sessuale

Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, aumento di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica

In uno studio di 48 settimane che coinvolge bambini e adolescenti (ragazzi in Fase Tanner II e superiore e ragazze di almeno un anno post-menarca) di 10-17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=175), il profilo di sicurezza e di tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale, non sono noti. Non ci sono dati sufficienti attualmente disponibili dopo un anno di trattamento (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Fino ad oggi sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10AA01

A seguito di ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA riduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, una reazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

Simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzato principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione dell’LDL della simvastatina può coinvolgere sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDL portando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre, simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e C-LDL e C-HDL sono ridotti.

Alto Rischio di Cardiopatia Coronarica (CHD) o Cardiopatia Coronarica Esistente Nell’Heart Protection Study (HPS) sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536 pazienti (40-80 anni di età) con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio, sono stati trattati 10.269 pazienti con simvastatina 40 mg/die e 10.267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni. Al basale 6.793 pazienti (33%) avevano livelli di C-LDL al di sotto dei 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dl.

Il trattamento con simvastatina 40 mg/die paragonato con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per tutte le cause (1.328 [12,9%] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1.507 [14,7%] per i pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), a causa di una riduzione del 18% del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] verso 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione dell’1,2% del rischio assoluto). La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. Simvastatina ha diminuito anche il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di IM non fatale e decessi per CHD) del 27% (p < 0,0001). Simvastatina ha ridotto il bisogno di procedure di rivascolarizzazione coronarica (inclusi il by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica e di altre procedure di rivascolarizzazione non coronarica del 30% (p < 0,0001) e del 16% (p = 0,006), rispettivamente. Simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25 % (p < 0,0001) attribuibile al 30% di riduzione di ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti

inferiori o ulcere della gamba del 21% (p = 0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sopra dei 70 anni al momento dell’entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e specialmente quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/L all’inizio.

Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato su 4.444 pazienti con CHD e un colesterolo totale al basale di 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/L). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con angina o con precedente infarto del miocardio (IM) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard e simvastatina 20-40 mg/die (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) per una durata mediana di 5,4 anni. Simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di decesso per CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). Simvastatina ha diminuito anche il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso per CHD più IM non fatale silente accertato in ospedale) del 34%. Inoltre, Simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28%. Non vi è stata differenza statistica significativa fra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.

Lo Studio sull’Efficacia di Ulteriori Riduzioni del Colesterolo e Omocisteina (SEARCH) ha valutato l’effetto del trattamento con simvastatina 80 mg vs 20 mg (follow-up medio 6,7 anni) su eventi vascolari maggiori (MVEs; definito come CHD fatale, infarto miocardico non fatale, procedure di rivascolarizzazione coronarica, ictus non-fatale o fatale, o procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con storia di infarto miocardico. Non vi era alcuna differenza significativa nell’incidenza di MVEs tra i 2 gruppi; simvastatina 20 mg (n = 1.553; 25,7%) vs simvastatina 80 mg (n =

1.477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01. La differenza assoluta del colesterolo LDL tra i due gruppi nel corso dello studio è stata 0.35 ± 0.01 mmol/l. I profili di sicurezza sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento, tranne che l’incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02% per i pazienti trattati con 20 mg. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante i successivi anni di trattamento è stata dello 0,1% circa.

Ipercolesterolemia Primaria e Iperlipidemia Combinata

Negli studi di confronto sull’efficacia e sulla sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg/die in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) su simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni mediane dei trigliceridi sono state del 28 e del 33% (placebo: 2%), rispettivamente, e gli incrementi medi del C-HDL sono stati del 13 e del 16% (placebo: 3%), rispettivamente.

Studi clinici in bambini e adolescenti (10-17 anni di età)

In uno studio a doppio cieco, placebo-controllato, 175 pazienti (99 maschi in Fase Tanner II e superiore e 76 ragazze di almeno un anno post-menarca) di 10-

17 anni di età (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati a simvastatina o placebo per 24 settimane (studio di base). Nello studio è richiesto l’inclusione di un livello basale di LDL-C tra 160 e 400 mg/dl e almeno uno dei genitori con un livello di LDL-C> 189 mg/dl. Il dosaggio di simvastatina (una volta al giorno la sera) era di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane e 40 mg in seguito. In una proroga di 24 settimane, 144 pazienti sono stati sorteggiati per continuare la terapia e hanno ricevuto 40 mg di simvastatina o placebo.

I livelli plasmatici C-LDL, TG, e Apo B di simvastatina sono diminuiti significativamente. I risultati della proroga a 48 settimane erano paragonabili a quelli osservati nello studio di base.

Dopo 24 settimane di trattamento, il valore medio LDL-C raggiunto è stato 124,9 mg/dl (range: 64,0-289,0 mg/dl) nel gruppo che ha assunto 40 mg di simvastatina, rispetto a 207,8 mg/dl (range: 128,0-334,0 mg/dl) nel gruppo placebo.

Dopo 24 settimane di trattamento con simvastatina (con dosi crescenti da 10,

20 e fino a 40 mg al giorno a intervalli di 8 settimane), la simvastatina ha diminuito l’LDL-C media del 36,8% (placebo: 1,1% di incremento rispetto al basale), Apo B del 32,4% (placebo: 0.5%), e i livelli medi di TG del 7,9% (placebo: 3,2%) e l’aumento dei livelli medi di HDL-C da 8,3% (placebo: 3,6%). I benefici a lungo termine della simvastatina sugli eventi cardiovascolari nei bambini con heFH sono sconosciuti.

La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote. L’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La simvastatina è un lattone inattivo che è prontamente idrolizzato in vivo nella forma beta-idrossiacida corrispondente, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi a livello del plasma umano è molto lenta.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate negli adulti. I dati di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti non sono disponibili.

Assorbimento

Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta ad un’estensiva estrazione epatica di primo passaggio. L’estrazione nel fegato è dipendente dall’entità del flusso ematico a livello epatico. Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva. La disponibilità del beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione di

simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.

La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcuna accumulazione del farmaco dopo dosaggio multiplo.

Distribuzione

Simvastatina ed il suo metabolita attivo sono legati alle proteine plasmatiche in misura superiore al 95%.

Eliminazione

Simvastatina è attivamente trasportata negli epatociti tramite il carrier OATP1B1. La simvastatina è un substrato del CYP 3A4 (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e 4 altri metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco assorbiti escreti nella bile e quelli non assorbiti. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. Solo un valore medio dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come inibitori.

Popolazioni speciali

Portatori dell’allele SLCO1B1 c.521T>C hanno attività OATP1B1 ridotta. L’esposizione media (AUC) al principale metabolita attivo, simvastatina acida è 120% nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) e 221% negli omozigoti (CC) rispetto a quella dei pazienti che hanno il genotipo più comune (TT). L’allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 vi è il rischio di una maggiore esposizione della simvastatina, che può portare ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sulla base di studi animali convenzionali su farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli che possono essere attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Lattosio anidro, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, butilidrossianisolo, magnesio stearato, talco.

Film di rivestimento:

Idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido (E 171), talco.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, o 100 compresse (PVC/PE/PVDC/Al blister).

50 compresse (blister divisibile per dose unitaria, per uso ospedaliero – PVC/PE/PVDC/Al blister)

100, 250, 300 o 500 compresse confezionate in contenitore in HDPE con chiusura a prova di bambino in polipropilene.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 10 cpr
AIC n.
037412018
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 14 cpr
AIC n.
037412020
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 20 cpr
AIC n.
037412032
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 28 cpr
AIC n.
037412044
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 30 cpr
AIC n.
037412057
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 50 cpr
AIC n.
037412069
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 56 cpr
AIC n.
037412071
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 100 cpr
AIC n.
037412083
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 50 cpr (H)
AIC n.
037412374
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 100 cpr (HPDE)
AIC n.
037412095
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 250 cpr (HPDE)
AIC n.
037412362
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 300 cpr (HPDE)
AIC n.
037412107
Simvastatina EG 10 mg Cpr riv.
con film, 500 cpr (HPDE)
AIC n.
037412119
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 10 cpr
AIC n.
037412121
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 14 cpr
AIC n.
037412133
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 20 cpr
AIC n.
037412145
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 28 cpr
AIC n.
037412158
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 30 cpr
AIC n.
037412160
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 50 cpr
AIC n.
037412172
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 56 cpr
AIC n.
037412184
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 100 cpr
AIC n.
037412196
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 50 cpr (H)
AIC n.
037412386
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 100 cpr (HPDE)
AIC n.
037412208
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 250 cpr (HPDE)
AIC n.
037412210
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 300 cpr (HPDE)
AIC n.
037412222
Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 500 cpr (HPDE)
AIC n.
037412234
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 10 cpr
AIC n.
037412246
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 14 cpr
AIC n.
037412259
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 20 cpr
AIC n.
037412261
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 28 cpr
AIC n.
037412273
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 30 cpr
AIC n.
037412285
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 50 cpr
AIC n.
037412297
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 56 cpr
AIC n.
037412309
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 100 cpr
AIC n.
037412311
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 50 cpr (H)
AIC n.
037412398
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 100 cpr (HPDE)
AIC n.
037412323
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 250 cpr (HPDE)
AIC n.
037412335
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 300 cpr (HPDE)
AIC n.
037412347
Simvastatina EG 40 mg cpr riv.
con film, 500 cpr (HPDE)
AIC n.
037412350

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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2 Aprile 2007 / 22 Luglio 2011

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Simvastatina eg – 20 Cpr Riv 10 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C10AA01 AIC: 037412032 Prezzo: 2,39 Ditta: Eg Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983