Perindopril Indapamide Amlodipina
Perindopril Indapamide Amlodipina
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Perindopril Indapamide Amlodipina: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Perindopril, indapamide e amlodipina EG 5 mg/1,25 mg/5 mg compresse rivestite con film Perindopril, indapamide e amlodipina EG 5 mg/1,25 mg/10 mg compresse rivestite con film Perindopril, indapamide e amlodipina EG 10 mg/2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film Perindopril, indapamide e amlodipina EG 10 mg/2,5 mg/10 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di perindopril arginina equivalenti a 3,395 mg di perindopril, 1,25 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di perindopril arginina equivalenti a 3,395 mg di perindopril, 1,25 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di perindopril arginina equivalenti a 6,790 mg di perindopril, 2,5 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di perindopril arginina equivalenti a 6,790 mg di perindopril, 2,5 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Perindopril, indapamide e amlodipina EG 5 mg/1,25 mg/5 mg: compresse rivestite con film di colore bianco, oblunghe, con “TEV” impresso su un lato e “2” impresso sull’altro. Dimensioni: ca. 12,3 mm x 6,5 mm.
Perindopril, indapamide e amlodipina EG 5 mg/1,25 mg/10 mg: compresse rivestite con film di colore beige chiaro, rotonde, con “TEV” impresso su un lato e “3” impresso sull’altro. Diametro: ca. 9,0 mm.
Perindopril, indapamide e amlodipina EG 10 mg/2,5 mg/5 mg: compresse rivestite con film di colore beige chiaro, oblunghe, con “TEV” impresso su un lato e “4” impresso sull’altro. Dimensioni: ca. 12,3 mm x 6,5 mm.
Perindopril, indapamide e amlodipina EG 10 mg/2,5 mg/10 mg: compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde, con “TEV” impresso su un lato e “5” impresso sull’altro. Diametro: ca. 9.0 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Perindopril, indapamide e amlodipina EG è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti già controllati con l’associazione a dose fissa di perindopril/indapamide e amlodipina, assunti alla stessa dose.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Una compressa rivestita con film di Perindopril, indapamide e amlodipina EG al giorno come dose singola, preferibilmente da assumere al mattino e comunque prima di un pasto.
L’associazione a dose fissa non è idonea per la terapia iniziale.
Se è richiesta una modifica della posologia, deve essere fatta una titolazione dei singoli componenti. Popolazioni speciali Compromissione renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) In caso di compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) il trattamento è controindicato.
Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-60 mL/min), Perindopril, indapamide e amlodipina EG alle dosi di 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg è controindicato. Si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio adeguato dell’associazione libera.
Il controllo medico periodico dovrà prevedere un monitoraggio frequente della creatinina e del potassio. L’uso concomitante di perindopril con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (GFR <60 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2) Perindopril, indapamide e amlodipina EG è controindicato in caso di compromissione epatica severa.
In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, Perindopril, indapamide e amlodipina EG deve essere somministrato con cautela, poiché non sono stati stabiliti dosaggi specifici per l’amlodipina in questi pazienti.
Anziani (vedere paragrafo 4.4) L’eliminazione del perindoprilato diminuisce negli anziani (vedere paragrafo 5.2).
Gli anziani possono essere trattati con Perindopril, indapamide e amlodipina EG in base alla funzione renale (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia dell’associazione a dose fissa di perindopril/indapamide/amlodipina nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
04.3 Controindicazioni
Pazienti in dialisi.
Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.
Compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min).
Compromissione renale moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min) per i dosaggi di Perindopril, indapamide e amlodipina EG contenenti 10 mg/2,5 mg dell’associazione perindopril/indapamide (es. Perindopril, indapamide e amlodipina EG 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg).
Ipersensibilità ai principi attivi, ad altre sulfonammidi, ai derivati delle diidropiridine, a qualsiasi altro ACE inibitore o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) correlato a precedente terapia con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4).
Angioedema ereditario/idiopatico.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4.e 4.6).
Encefalopatia epatica.
Compromissione epatica severa.
Ipokaliemia.
Ipotensione severa.
Shock, incluso shock cardiogeno.
Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato).
Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
Uso concomitante di Perindopril, indapamide e amlodipina EG e medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 mL/min/1,73m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Uso concomitante di sacubitril/valsartan. Il trattamento con Perindopril, indapamide e amlodipina EG non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Trattamenti extracorporei che causano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con unico rene funzionante (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tutte le avvertenze relative a ogni componente, come elencato di seguito, si applicano anche all’associazione fissa di Perindopril, indapamide e amlodipina EG.
Avvertenze speciali
L’associazione di litio con l’associazione di perindopril/indapamide è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Diuretici risparmiatori di potassio. integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio è generalmente sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).
Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia
In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione (ad es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafo 4.8).
Ipertensione renovascolare
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in caso di unico rene funzionante in trattamento con ACE-inibitori, c’è un aumentato rischio di ipotensione ed insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. In pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, in caso di modifiche anche lievi dei livelli di creatinina sierica, può verificarsi una perdita della funzionalità renale.
Ipersensibilità/angioedema
Angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso perindopril. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante il trattamento. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra, la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.
Un angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Nel caso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, glottide o laringe, che possano provocare l’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una terapia appropriata, che può includere una soluzione di adrenalina sottocutanea a 1:1000 (da 0,3 mL a 0,5 mL) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.
Nei pazienti di etnia nera trattati con ACE-inibitori è stata riportata un’incidenza maggiore di angioedema rispetto ai pazienti di altre etnie.
Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
È stato riportato raramente angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi era una precedente anamnesi di angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ultrasuoni o con la chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale.
L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere iniziata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori ed inibitori NEP (ad es. racecadotril), inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può portare ad un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). È richiesta cautela quando si inizia a usare racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in un paziente già in trattamento con un ACE inibitore.
Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione
In pazienti in terapia con ACE inibitori, sottoposti a un trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe) sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi severe e pericolose per la vita. Gli ACE inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati ed evitati in quelli che si stanno sottoponendo a immunoterapia. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento di desensibilizzazione, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE inibitori che del trattamento di desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LDL
Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato, sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi con rischio di morte. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.
Pazienti in emodialisi
In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69) e in terapia concomitante con un ACE inibitore, sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Aldosteronismo primario
I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci antiipertensivi che agiscono per inibizione del sistema renina-angiotensina. Non è pertanto raccomandato l’uso di questo medicinale.
La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia con l’ACE-inibitore non sia considerato essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene confermata una gravidanza, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Encefalopatia epatica
Quando è compromessa la funzionalità epatica, i diuretici tiazidici e affini possono causare, soprattutto in caso di squilibrio elettrolitico, encefalopatia epatica che può progredire fino al coma. Se ciò si verifica, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa.
Fotosensibilità
Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione in seguito all’utilizzo di diuretici tiazidici ed affini (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata la sospensione del trattamento qualora si verifichino reazioni di fotosensibilizzazione. Se la ripresa della somministrazione di diuretici è considerata necessaria, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o a raggi artificiali UVA.
Precauzioni di impiego
Funzionalità renale
In caso di severa compromissione renale (clearance della creatinina <a 30 mL/min) il trattamento è controindicato.
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <a 60 mL/min) il trattamento è controindicato per i dosaggi di Perindopril, indapamide e amlodipina EG contenenti 10 mg/2,5 mg dell’associazione perindopril/indapamide (es. Perindopril, indapamide e amlodipina EG 10 mg/2,5 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg).In alcuni pazienti ipertesi senza lesione renale apparente preesistente e per i quali gli esami del sangue dei reni hanno mostrato una insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso a posologia ridotta oppure con uno solo dei componenti. La pratica corrente deve prevedere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi in periodo di stabilità terapeutica. L’insufficienza renale è stata riportata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca severa o con patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale.
Il farmaco è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene.
Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in casi di insufficienza cardiaca, deplezione di acqua ed elettroliti, etc): con perindopril è stata osservata una marcata stimolazione del sistema renina- angiotensina-aldosterone, in particolare durante una marcata deplezione di acqua ed elettroliti (dieta rigida a basso contenuto di sodio o trattamento diuretico prolungato), in pazienti la cui pressione sanguigna era inizialmente bassa, in casi di stenosi arteriosa renale, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi con edema e ascite.
Il blocco di questo sistema con un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina può quindi causare, in particolare al momento della prima somministrazione e durante le prime due settimane di trattamento, un’improvvisa caduta della pressione sanguigna e/o un aumento dei livelli plasmatici di creatinina, mostrando un’insufficienza renale funzionale. Occasionalmente questa può essere ad insorgenza acuta, benché raramente, e dopo un intervallo di tempo variabile. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato ad una dose più bassa, da aumentare progressivamente. In pazienti con ischemia cardiaca o malattia cerebrovascolare, un’eccessiva caduta della pressione sanguigna può risultare in infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare.
I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solo quando la funzione renale è normale o solo lievemente compromessa (livelli di creatinina più bassi di circa 25 mg/L, ad es. 220 µmol/L nell’adulto). Nei pazienti anziani il valore dei livelli di creatinina plasmatica deve essere adattato in base all’età, al peso e al sesso del paziente.
L’ipovolemia secondaria alla perdita di liquidi e sodio indotta dal diuretico all’inizio del trattamento determina una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può risultare in un aumento dell’urea plasmatica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria è senza conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale ma può comunque peggiorare una compromissione renale preesistente.
Amlodipina può essere usata a dosaggi normali in pazienti con insufficienza renale. Modificazioni nelle concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina non sono correlate al grado di compromissione della funzione renale.
L’effetto dell’associazione Perindopril, indapamide e amlodipina EG non è stata testato nella disfunzione renale. Nel danno renale, le dosi di Perindopril, indapamide e amlodipina EG devono rispettare quelle dei componenti individuali assunti separatamente.
Ipotensione e deplezione idroelettrolitica
Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto, i segni clinici di deplezione idroelettrolitica, che può sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente ricercati. Deve essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici di questi pazienti.
Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di un’infusione endovenosa di soluzione salina isotonica. Un’ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una soddisfacente volemia e pressione arteriosa, è possibile riprendere il trattamento a dose ridotta oppure con uno solo dei componenti.
La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica ed un controllo regolare è perciò essenziale. Il controllo deve essere più frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).
Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi.
L’iponatriemia associata a ipovolemia può determinare disidratazione e ipotensione ortostatica. La concomitante perdita di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensatoria secondaria: l’incidenza e l’entità di questo effetto sono lievi.
Livelli di potassio
L’associazione di indapamide con perindopril e amlodipina non esclude l’insorgenza di una ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antiipertensivo in associazione con un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio.
In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. Gli ACE inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone.
L’effetto di solito non è significativo nei pazienti con funzionalità renale normale. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono quelli per l’insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, l’età (> 70 anni), diabete mellito, eventi ricorrenti in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o includono quei pazienti che prendono altri farmaci associati ad incremento del potassio sierico (per es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/ sulfametossazolo) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può provocare aritmie gravi, talvolta fatali. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono ACE inibitori e il potassio sierico e la funzione renale devono essere monitorati. Qualora fosse indicato l’uso contemporaneo con uno degli agenti sopra menzionati, essi devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
La deplezione di potassio con conseguente ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore connesso all’uso dei diuretici tiazidici e simil-triazidici. L’ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, principalmente nel contesto di una severa ipokaliemia. Il rischio di insorgenza della riduzione dei livelli di potassio (< 3,4 mmol/L) deve essere prevenuto in alcuni pazienti ad alto rischio quali soggetti anziani e/o malnutriti, politrattati o meno, cirrotici con edema e ascite, coronaropatici e pazienti con insufficienza cardiaca.
In questi casi, l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco.
Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipokaliemia, come pure la bradicardia, agisce come fattore predisponente la comparsa di turbe gravi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, che possono essere fatali.
In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente dei livelli di potassio. La prima misurazione del potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana successiva all’inizio del trattamento. Se si rilevano bassi livelli di potassio, si richiede la loro correzione. L’ipokaliemia associata ad una bassa concentrazione sierica di magnesio può risultare refrattaria al trattamento a meno che non venga corretto il magnesio sierico.
Livelli di calcio
I diuretici tiazidici e simil-tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli di calcio plasmatici. Un aumento marcato dei livelli di calcio può essere correlato ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.8).
Magnesio plasmatico
I tiazidici ed i simil-tiazidici, incluso indapamide, hanno dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Ipertensione renovascolare
Il trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili per quei pazienti affetti da un’ipertensione renovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile.
Se Perindopril, indapamide e amlodipina EG è prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero, a bassa dose e sotto stretto controllo della funzionalità renale e dei livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un’insufficienza renale funzionale, rivelatasi reversibile con l’interruzione del trattamento.
Tosse
A seguito della somministrazione degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stata riportata la comparsa di tosse secca, le cui caratteristiche sono la persistenza e la scomparsa dopo l’interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento.
Aterosclerosi
Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si dovrà essere particolarmente prudenti in quei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento ad un dosaggio ridotto.
Crisi ipertensiva
La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non sono state accertate. Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca severa I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con prudenza.
In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca severa (classe NYHA III e IV) amlodipina è stata associata a un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. In pazienti con insufficienza cardiaca severa (grado IV) il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere aggiunto al beta-bloccante.
Stenosi delle valvole aortica o mitrale/ cardiomiopatia ipertrofica
Gli ACE inibitori devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro.
Pazienti diabetici
Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea ad avere elevati livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti diabetici precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente controllati durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore. Il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio è importante nei pazienti diabetici, in particolare quando i livelli di potassio sono bassi.
Differenze etniche
Al pari di altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, eventualmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.
Chirurgia/Anestesia
In caso di anestesia, e a maggior ragione se l’anestesia è effettuata con agenti a potenziale ipotensivo, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono provocare ipotensione.
L’interruzione del trattamento, se possibile, è quindi raccomandata un giorno prima dell’intervento chirurgico per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come perindopril.
Compromissione epatica
Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).
L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza epatica severa può essere richiesto un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio.
L’effetto dell’associazione perindopril/indapamide/amlodipina non è stato testato nella disfunzione epatica. Tenendo in considerazione l’effetto dei singoli componenti di questa associazione, Perindopril, indapamide e amlodipina EG è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa , e occorre cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.
Acido urico
Nei pazienti iperuricemici è possibile un aumento della tendenza agli attacchi gottosi. Anziani Prima dell’inizio del trattamento devono essere controllati la funzionalità renale e i livelli di potassio. La dose iniziale deve essere pertanto adattata in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idro-elettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.
Nelle persone anziane l’aumento del dosaggio di amlodipina deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
Sulfamidici, o derivati dei sulfamidici, possono causare una reazione idiosincratica con conseguente versamento coroidale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi riguardano l’insorgenza acuta di una diminuzione nell’acuità visiva o di dolore oculare, che tipicamente insorgono entro ore fino a settimane dall’inizio della terapia con il farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile del medicinale. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina.
Atleti
Si deve richiamare l’attenzione degli atleti sul fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema:
L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere iniziata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci che inducono iperkaliemia:
Anche se il livello di potassio sierico resta solitamente entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con Perindopril, indapamide e amlodipina EG può insorgere iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché è noto che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio come l’amiloride. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, si sconsiglia l’associazione di Perindopril, indapamide e amlodipina EG con i farmaci sopra citati. Se l’uso concomitante è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia.
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3): Aliskiren: in pazienti diabetici o con danno renale, rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare.
Trattamenti extracorporei: trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una diversa classe di antipertensivi.
Associazioni non raccomandate:
| Componente | Interazione nota con il seguente prodotto | Interazione con altri medicinali |
|---|---|---|
| perindopril / indapamide | Litio |
Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L’associazione di perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma qualora essa si rendesse necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). |
| perindopril | Aliskiren |
In pazienti diversi dai diabetici o con danno renale, rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4). |
| Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante dei recettori dell’angiotensina |
È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con un ACE inibitore e un bloccante del recettore dell’angiotensina è associata ad una più elevata frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) in confronto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina- aldosterone). Il doppio blocco (ad esempio, mediante la combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi individualmente definiti con uno stretto monitoraggio della funzione renale, dei livelli di potassio e della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). |
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| Estramustina | Rischio di un aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema). | |
|
Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride, …), (sali di) potassio |
Iperpotassiemia (potenzialmente letale), specialmente se associata a danno renale (effetti additivi iperpotassiemici). L’associazione di perindopril con i farmaci sopra-menzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l’uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere “Associazioni che necessitano di particolari precauzioni”. |
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| Amlodipina | Dantrolene (infusione) |
Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del |
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rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. |
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|---|---|
| Pompelmo o succo di pompelmo |
La biodisponibilità potrebbe aumentare in alcuni pazienti e, di conseguenza, potenziare l’effetto antipertensivo. |
Associazioni che necessitano di particolari precauzioni:
| Componente | Interazione nota con il seguente prodotto | Interazione con altri prodotti medicinali |
|---|---|---|
| perindopril / indapamide | Baclofene |
Aumento dell’effetto antiipertensivo. Controllo della pressione sanguigna e adattamento della dose dell’antipertensivo, se necessario. |
| Farmaci antiinfiammatori non steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico a dosi elevate) |
Quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antiinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e di FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta e ad un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con pre- esistente ridotta funzionalità renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzione renale deve essere monitorata dopo l’inizio della terapia concomitante ed in seguito periodicamente. |
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| perindopril | Antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemici orali) |
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale. |
| Diuretici non risparmiatori di potassio |
I pazienti in trattamento con diuretici, e specialmente quelli con deplezione salina e/o di volume, possono manifestare un’eccessiva riduzione della pressione sanguigna dopo l’inizio di una terapia con un ACE-inibitore. La possibile comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril, a posologie basse e progressive. Nell’ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica iniziale può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio da aumentare progressivamente. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l’ACE inibitore deve essere iniziato con un |
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dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE inibitore. |
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|---|---|---|
| Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone) |
Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione < 40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di non osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione. Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale. Uno stretto monitoraggio di kaliemia e creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente una volta al mese. |
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| Indapamide | Farmaci che inducono le torsioni di punta |
A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela in associazione a farmaci che inducono torsioni di punta come, ma non limitato a: Fenotiazine (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (ad es. droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad es. pimozide); altre sostanze (ad es.bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina ev, metadone, astemizolo, terfenadina). Prevenzione dell’abbassamento dei livelli di potassio e correzione, se necessario: controllo dell’intervallo QT. |
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Amfotericina B (e.v), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti |
Aumento del rischio di riduzione dei livelli di potassio (effetto additivo). Controllo dei livelli di potassio e correzione, se necessario; si richiede particolare attenzione nei casi trattati con glicosidi cardioattivi. Utilizzare lassativi non stimolanti. | |
| Glucosidi cardiaci |
L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia predispongono agli effetti tossici della digitale. Monitorare il potassio e il magnesio plasmatico ed effettuare un esame elettrocardiografico, quindi, se necessario, adattare il trattamento. |
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| Allopurinolo |
Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo |
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| Amlodipina | Induttori del CYP3A4 |
È possibile un’alterazione delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina in seguito alla co- somministrazione con noti induttori del CYP3A4. La pressione arteriosa deve essere pertanto tenuta sotto controllo e si deve considerare un |
farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni antipsicotici:
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adattamento del dosaggio sia durante che dopo il trattamento concomitante, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, hypericum perforatum). |
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|---|---|
| Inibitori del CYP3A4 |
L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Pertanto, possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio. I pazienti in trattamento concomitante con claritromicina e amlodipina sono maggiormente a rischio di sviluppare ipotensione. Si consiglia un attento monitoraggio dei pazienti quando l’amlodipina è somministrata contemporaneamente alla claritromicina. |
Associazioni da considerare:
| Componente | Interazione nota con il seguente prodotto | Interazione con altri medicinali |
|---|---|---|
| perindopril / indapamide / amlodipina | Antidepressivi imipramino-simili (triciclici), neurolettici | Aumento dell’effetto antipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). |
| Altri agenti antipertensivi | L’uso di altri antipertensivi può indurre un ulteriore effetto di abbassamento della pressione sanguigna. | |
| Corticosteroidi, tetracosactide | Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina da parte dei corticosteroidi). | |
| perindopril | Agenti antiipertensivi e vasodilatatori |
La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa. |
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Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide |
La somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia. | |
| Anestetici: | Gli ACE inibitori possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici. | |
| Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa) |
Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a volume-deplezione e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril. |
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| Simpaticomimetici | Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori. | |
| Oro |
Sono state riferite raramente reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate alla faccia, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, compreso perindopril. |
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| indapamide | Metformina |
Acidosi lattica dovuta alla metformina causata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 |
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mg/l (135 micromol/L) negli uomini e 12 mg/L (110 micromol/L) nelle donne. |
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|---|---|---|
| Mezzi di contrasto iodati |
In caso di disidratazione diuretico-indotta il rischio che si sviluppi un’insufficienza renale acuta è maggiore, soprattutto quando vengono usate grandi quantità di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato. |
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| (Sali di) calcio |
Rischio di un aumento dei livelli di calcio dovuto alla ridotta eliminazione del calcio per via urinaria. |
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| Ciclosporina |
Rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei tassi circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina. |
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| Amlodipina | Atorvastatina, digossina o warfarin |
In studi clinici di interazione l’amlodipina non ha mostrato influssi farmacocinetici su atorvastatina, digossina o warfarin. |
| Tacrolimus |
Sussiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato in concomitanza all’ amlodipina. Al fine di evitare la tossicità del tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici del tacrolimus e l’adeguamento della dose di tacrolimus, se necessario. |
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| Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) |
Gli inibitori del mTOR quali sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Se usata contemporaneamente a inibitori del mTOR, l’amlodipina ne può aumentare l’esposizione. |
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| Ciclosporina |
Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti che si sono sottoposti a trapianto renale, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione di valle (media 0% – 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario. |
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| Simvastatina |
La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. |
04.6 Gravidanza e allattamento
Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento, Perindopril, indapamide e amlodipina EG non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril, indapamide e amlodipina EG è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.
Perindopril, indapamide e amlodipina EG non è raccomandato durante l’allattamento. Si deve quindi decidere se interrompere l’allattamento o interrompere Perindopril, indapamide e amlodipina EG considerando l’importanza di questa terapia per la madre.
Gravidanza
Perindopril:
L’uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione a ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia con l’ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che una prolungata esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella chiusura della fontanella) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Nel caso in cui si sia verificata una esposizione all’ACE-Inibitore a partire dal 2° trimestre di gravidanza è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto ACE-Inibitori devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Indapamide:
I dati relativi all’uso di indapamide in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata ai tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno utero-placentare, il che può provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita. Sono stati inoltre segnalati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia in neonati a seguito di esposizione poco prima della nascita.
Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Amlodipina:
La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza umana non è stata stabilita.
Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Perindopril, indapamide e amlodipina EG è controindicato durante l’allattamento.
Perindopril:
Essendo insufficienti le informazioni disponibili relativamente all’uso di perindopril durante l’allattamento, non se ne raccomanda l’uso ed è preferibile l’impiego di trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti durante l’allattamento, soprattutto se si stanno allattando neonati o prematuri.
Indapamide:
Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione dell’indapamide e dei suoi metaboliti nel latte materno. Possono insorgere ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici i quali sono stati associati durante l’allattamento ad una diminuzione o anche a una soppressione della produzione di latte materno.
Amlodipina:
L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.
Fertilità
Comuni a perindopril e indapamide:
Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.
Amlodipina:
In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati eseguiti studi con l’associazione fissa di perindopril/indapamide/amlodipina relativamente alla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Perindopril e indapamide non alterano la capacità di guidare veicoli e usare macchinari, tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi delle reazioni individuali correlate al calo pressorio.
L’amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti affetti da capogiro, cefalea, affaticamento, stanchezza o nausea la reattività può risultare compromessa.
Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più comunemente con perindopril, indapamide e amlodipina somministrate separatamente sono: ipokaliemia, capogiri, cefalea, parestesia, sonnolenza, disgeusia, compromissione della visione, diplopia, tinnito, vertigini, palpitazioni, rossore , ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione), tosse, dispnea, disordini gastrointestinali (dolore addominale, stipsi , diarrea, dispepsia, nausea, vomito, cambiamento nelle abitudini intestinali), prurito, eruzione cutanea, eruzione maculo-papulosa, spasmi muscolari, tumefazione della caviglia, astenia, edema e affaticamento.
Tabella delle reazioni avverse
Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con perindopril, indapamide o amlodipina durante il trattamento e classificati secondo la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Effetti indesiderati | Frequenza | ||
|---|---|---|---|---|
| perindopril | indapamide | amlodipina | ||
| Infezioni ed infestazioni | Rinite | Molto raro | Non comune | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Eosinofilia | Non comune* | ||
| Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | ||
| Anemia aplastica | Molto raro | |||
| Pancitopenia | Molto raro | |||
| Leucopenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | Molto raro | |
| Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |||
| Anemia emolitica | Molto raro | Molto raro | ||
|
Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | Molto raro | Molto raro | |
|---|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Non comune | Molto raro | |
| Patologie endocrine |
Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) |
Raro | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipokaliemia(vedere paragrafo 4.4) |
Comune | ||
|
Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). |
Non comune* | |||
|
Iperkaliemia reversibile all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4) |
Non comune* | |||
|
Iponatremia (vedere paragrafo 4.4). |
Non comune* | Non comune | ||
| Ipocloremia | Raro | |||
| Ipomagnesiemia | Raro | |||
| Iperglicemia | Molto raro | |||
| Ipercalcemia | Molto raro | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Non comune | ||
| Umore alterato (inclusa ansia) | Non comune | Non comune | ||
| Depressione | Non comune* | Non comune | ||
| Disturbo del sonno | Non comune | |||
| Stato confusionale | Molto raro | Raro | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro | Comune | Comune | |
| Cefalea | Comune | Raro | Comune | |
| Parestesia | Comune | Raro | Non comune | |
| Sonnolenza | Non comune* | Comune | ||
| Ipoestesia | Non comune | |||
| Disgeusia | Comune | Non comune | ||
| Tremore | Non comune | |||
| Sincope | Non comune* | Non nota | Non comune | |
| Ipertonia | Molto raro | |||
| Neuropatia periferica | Molto raro | |||
|
Disturbo extrapiramidale (sindrome extrapiramidale) |
Non nota | |||
|
Possibilità di ictus secondario dovuto ad eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | |||
|
Possibile insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) |
Non nota | |||
| Patologie dell’occhio | Compromissione della visione | Comune | Non nota | Comune |
|
Glaucoma acuto ad angolo chiuso |
Non nota | |||
| Effusione coroideale | Non nota | |||
| Diplopia | Comune | |||
| Miopia | Non nota | |||
| Visione offuscata | Non nota | |||
| Tinnito | Comune | Non comune |
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Vertigine | Comune | Raro | |
|---|---|---|---|---|
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune* | Comune | |
| Tachicardia | Non comune* | |||
|
Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | |||
|
Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) |
Molto raro | Molto raro | Non comune | |
|
Infarto miocardico, probabilmente secondario ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | Molto raro | ||
|
Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) |
Non nota | |||
| Patologie vascolari | Rossore | Raro* | Comune | |
|
Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) |
Comune | Molto raro | Non comune | |
| Vasculite | Non comune* | Molto raro | ||
| Fenomeno di Raynaud | Non nota | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse (vedere paragrafo 4.4) | Comune | Non comune | |
| Dispnea | Comune | Comune | ||
| Broncospasmo | Non comune | |||
| Polmonite eosinofila | Molto raro | |||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Comune | Comune | |
| Stipsi | Comune | Raro | Comune | |
| Diarrea | Comune | Comune | ||
| Dispepsia | Comune | Comune | ||
| Nausea | Comune | Raro | Comune | |
| Vomito | Comune | Non comune | Non comune | |
| Bocca secca | Non comune | Raro | Non comune | |
| Cambiamento nelle abitudini intestinali | Comune | |||
| Iperplasia gengivale | Molto raro | |||
| Pancreatite | Molto raro | Molto raro | Molto raro | |
| Gastrite | Molto raro | |||
|
Disturbi del sistema epatobiliare |
Epatite (vedere paragrafo 4.4). | Molto raro | Non nota | Molto raro |
| Ittero | Molto raro | |||
| Funzione epatica anormale | Molto raro | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Comune | Non comune | |
| Eruzione cutanea | Comune | Non comune | ||
|
Eruzione cutanea maculo- papulare |
Comune | |||
| Orticaria (vedere paragrafo 4.4) | Non comune | Molto raro | Non comune | |
|
Angioedema (vedere paragrafo 4.4) |
Non comune | Molto raro | Molto raro | |
| Alopecia | Non comune | |||
| Porpora | Non comune | Non comune | ||
|
Alterazione del colore della pelle |
Non comune |
| Iperidrosi | Non comune | Non comune | ||
|---|---|---|---|---|
| Esantema | Non comune | |||
| Reazione di fotosensibilità | Non comune* |
Non nota (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | |
| Aggravamento della psoriasi | Raro | |||
| Pemfigoide | Non comune* | |||
| Eritema multiforme | Molto raro | Molto raro | ||
| Sindrome di Stevens-Johnson | Molto raro | Molto raro | ||
| Dermatite esfoliativa | Molto raro | |||
| Necrolisi epidermica tossica | Molto raro | Non nota | ||
| Edema di Quincke | Molto raro | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | Comune | Non nota | Comune |
| Tumefazione della caviglia | Comune | |||
| Artralgia | Non comune* | Non comune | ||
| Debolezza muscolare | Non nota | |||
| Mialgia | Non comune* | Non nota | Non comune | |
| Rabdomiolisi | Non nota | |||
| Dolore dorsale | Non comune | |||
|
Possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico pre-esistente |
Non nota | |||
| Patologie renali e urinarie | Disturbo della minzione | Non comune | ||
| Nicturia | Non comune | |||
| Pollachiuria | Non comune | |||
| Anuria/Oliguria | Raro* | |||
| Insufficienza renale acuta | Raro | |||
| Insufficienza renale | Non comune | Molto raro | ||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione erettile | Non comune | Non comune | Non comune |
| Ginecomastia | Non comune | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Comune | Comune | |
| Stanchezza | Raro | Comune | ||
| Edema |
Molto comune |
|||
| Dolore toracico | Non comune* | Non comune | ||
| Dolore | Non comune | |||
| Malessere | Non comune* | Non comune | ||
| Edema periferico | Non comune* | |||
| Piressia | Non comune* | |||
| Esami diagnostici | Peso aumentato | Non comune | ||
| Peso diminuito | Non comune | |||
| Urea ematica aumentata | Non comune* | |||
| Creatinina ematica aumentata | Non comune* | |||
| Bilirubina ematica aumentata | Raro | |||
| Enzima epatico aumentato | Raro | Non nota | Molto raro | |
|
Emoglobina diminuita ed ematocrito diminuito (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | |||
| QT dell’elettrocardiogramma prolungato (vedere paragrafi 4.4. e 4.5.) | Non nota | |||
| Glucosio ematico aumentato | Non nota |
| Acido urico ematico aumentato | Non nota | |
|---|---|---|
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Caduta | Non comune* |
*Frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Durante gli studi clinici di fase II e III che hanno confrontato indapamide 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi dei livelli di potassio plasmatico ha mostrato un effetto dose-dipendente dell’indapamide.
Indapamide 1,5 mg: concentrazioni plasmatiche di potassio < 3,4 mmol/L sono state osservate nel 10% dei pazienti e concentrazioni < 3,2 mmol/L nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento il calo medio di potassio plasmatico è stato 0,23 mmol/L.
Indapamide 2,5 mg: concentrazioni plasmatiche di potassio < 3,4 mmol/L sono state osservate nel 25% dei pazienti e concentrazioni < 3,2 mmol/L nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento il calo medio di potassio plasmatico è stato 0,41 mmol/L.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non ci sono informazioni riguardo il sovradosaggio con l’associazione fissa di perindopril/indapamide/amlodipina nell’uomo.
Per l’associazione perindopril/indapamide:
Sintomi
La reazione avversa più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all’anuria (dovuta a ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell’equilibrio idrosalino (bassi livelli di sodio, bassi livelli di potassio).
Trattamento
Le prime misure da prendere consistono nell’eliminare rapidamente il(i) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone vegetale, quindi ripristinare l’equilibrio idro-elettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato.
In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina con il capo abbassato e, se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica o qualunque altro metodo di espansione volemica.
Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).
Per amlodipina:
L’esperienza nei casi di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.
Sintomi
I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.
Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dall’ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.
Trattamento
L’ipotensione clinicamente significativa dovuta all’amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo incluso frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità, attenzione al volume fluido circolante e all’eliminazione dell’urina.
Un vasocostrittore può essere d’aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato calcico per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell’inibizione del canale del calcio.
In alcuni casi può essere indicata la lavanda gastrica. In volontari sani l’uso di carbone attivo per 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg ha mostrato di ridurre il ritmo di assorbimento dell’amlodipina.
Siccome l’amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina; ACE inibitori, altre associazioni. Codice ATC: C09BX01.
La combinazione fissa di perindopril/indapamide/amlodipina è un’associazione di tre componenti antipertensivi con meccanismo complementare per il controllo della pressione sanguigna in pazienti con ipertensione. Perindopril sale di arginina, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, indapamide, un diuretico clorosulfonamidico, e amlodipina, un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine.
Le proprietà farmacologiche dell’associazione perindopril/indapamide/amlodipina derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti assunti separatamente, che si aggiungono alla sinergia additiva prodotta dall’associazione perindopril/indapamide degli effetti antipertensivi dei due componenti.
Meccanismo d’azione
Perindopril:
Perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore) che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in un eptapeptide inattivo.
Ne consegue:
una riduzione della secrezione di aldosterone,
un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feed-back negativo, una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali con un’attività preferenziale a livello muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico.
L’azione antipertensiva di perindopril si manifesta anche nei pazienti con concentrazioni basse o normali di renina.
Perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi. Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore: con un effetto vasodilatatorio venoso, probabilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione del post-carico.
Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra,
una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
un aumento della gittata cardiaca ed un miglioramento dell’indice cardiaco,
un aumento dei flussi ematici muscolari regionali. Anche le prove da sforzo risultano migliorate.
Indapamide:
Indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l’escrezione di potassio e di magnesio, incrementando in tal modo la diuresi ed esercitando quindi la sua azione antipertensiva.
Amlodipina:
Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti del calcio o antagonista degli ioni calcio) ed inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia.
Effetti farmacodinamici
Perindopril / indapamide:
Nei pazienti ipertesi, indipendentemente dall’età, la combinazione perindopril/indapamide esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione supina o eretta. La somministrazione concomitante del perindopril e dell’indapamide nel corso di studi clinici ha dimostrato effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.
Perindopril:
Perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata o severa . È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa in clinostatismo e in ortostatismo.
Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo una somministrazione unica e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore.
L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24ma ora è elevata ed è intorno all’80%.
Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione della pressione arteriosa è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi.
La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione.
Perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e ripristina l’elasticità dei grossi tronchi arteriosi, corregge le alterazioni istomorfometriche della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra.
Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.
L’associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia associata al diuretico somministrato in monoterapia.
Indapamide:
Indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che perdura per 24 ore. Tale effetto sopraggiunge a dosi alle quali l’effetto diuretico è poco evidente.
La sua attività antipertensiva è proporzionale a un miglioramento della compliance arteriosa e una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari.
Indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
Quando viene superata una certa dose di diuretico tiazidico e diuretici tiazidici correlati, si ha un plateau dell’effetto antipertensivo, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati. La dose non deve essere aumentata in caso di inefficacia del trattamento.
È stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nei pazienti ipertesi che indapamide: non ha effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL
non ha effetti sul metabolismo glucidico, anche nell’iperteso diabetico.
Amlodipina:
Il meccanismo dell’azione antipertensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso in base al quale amlodipina allevia l’angina non è ancora stato completamente determinato, ma amlodipina riduce il carico ischemico totale in base a due azioni: Amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo pertanto la resistenza periferica totale (post carico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione di lavoro cardiaco riduce la richiesta di ossigeno e il consumo di energia miocardica.
Il meccanismo di azione di amlodipina probabilmente coinvolge anche la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante).
Nei pazienti ipertesi una dose singola giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in clinostatismo che in ortostatismo, ancora evidente a 24 ore di distanza dalla somministrazione. A causa della graduale insorgenza dell’effetto di amlodipina, l’ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione del farmaco.
Il trattamento con amlodipina non si associa ad alcun effetto metabolico indesiderato o ad alterazioni del profilo dei lipidi plasmatici; amlodipina è idonea per l’impiego in pazienti affetti da asma, diabete e gotta.
Efficacia e sicurezza clinica
La combinazione fissa di perindopril/indapamide/amlodipina non è stata studiata in termini di morbilità e mortalità.
Perindopril / indapamide:
PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril.
Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m² nell’uomo e > 100g/m² nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/ indapamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata adattata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert- butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti è rimasto in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina) / indapamide 0,625 mg (contro 20% con enalapril 10 mg).
Al termine del trattamento, l’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m²) nell’intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di -8,3 (95% IC (-11,5,-5,0), p<0,0001).
Un effetto migliore sull’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide più alte rispetto a quelle autorizzate per perindopril/indapamide 2,5 mg/0,625 mg e perindopril/indapamide 5 mg/1,25 mg.
Per quanto riguarda la pressione sanguigna, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata sono state rispettivamente -5,8 mmHg (95% IC (-7,9, -3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e -2,3 mmHg (95% IC (-3,6, -0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa diastolica, a favore del gruppo perindopril/indapamide.
Lo studio ADVANCE era uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, con disegno fattoriale 2×2, avente lo scopo di determinare i benefici dell’abbassamento della pressione sanguigna con l’associazione fissa perindopril/indapamide vs placebo in aggiunta alla terapia standard somministrata (confronto in doppio cieco) e alla terapia intensiva basata sulla gliclazide MR. strategia di controllo del glucosio (target di HbA1c pari o inferiore al 6,5%) rispetto al controllo del glucosio standard (disegno PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]) sugli eventi macrovascolari e microvascolari maggiori in pazienti con diabete di tipo 2.
L’endpoint cardiovascolare primario era un composito di eventi macrovascolari (morte per
cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) e microvascolari (nefropatia e malattie oculari dii nuova insorgenza o in peggioramento).
Complessivamente, sono stati coinvolti nello studio 11 140 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (valori medi: età 66 anni, BMI 28 kg/m2, durata del diabete 8 anni, HbA1c 7,5% e PAS/DBP 145/81 mmHg). Di questi, l’83% era iperteso, il 32% e il 10% presentavano rispettivamente un’anamnesi di malattia macro o microvascolare e il 27% presentava microalbuminuria. Le terapie concomitanti includevano agenti ipotensivi (75%), agenti ipolipemizzanti (35% principalmente statine 28%), aspirina o altri antiaggreganti piastrinici (47%).
Dopo un periodo di run-in di 6 settimane con la combinazione in aperto perindopril/indapamide e il consueto trattamento ipoglicemizzante, i pazienti sono stati randomizzzati a placebo (n = 5 571) o alla combinazione perindopril/indapamide (n = 5 569).
Dopo una durata media di follow-up di 4,3 anni, il trattamento con perindopril/indapamide ha determinato una significativa riduzione del rischio relativo del 9% nell’endpoint primario (IC al 95% [0,828; 0,996], p = 0,041).
Questo beneficio è stato determinato da una significativa riduzione del rischio relativo del 14% nella mortalità totale (IC al 95% [0,75; 0,98], p = 0,025), del 18% nelle morti cardiovascolari (IC al 95% [0,68;0,98], p=0,027) e del 21% degli eventi renali totali (IC al 95% [0,74; 0,86], p < 0,001) nel gruppo perindopril/indapamide rispetto al gruppo placebo.
Nel sottogruppo di interesse dei pazienti ipertesi, è stata osservata una riduzione del rischio relativo del 9% degli eventi macrovascolari maggiori combinati e microvascolari nel gruppo perindopril/indapamide rispetto al gruppo placebo (IC al 95% [0,82; 1,00], p = 0,052).
Si è verificata anche una significativa riduzione del rischio relativo del 16% nella mortalità totale (IC al 95% [0,73; 0,97], p = 0,019), del 20% nelle morti cardiovascolari (IC al 95% [0,66; 0,97], p = 0,023) e del 20% degli eventi renali totali (IC al 95% [0,73; 0,87], p < 0,001) nel gruppo perindopril/indapamide rispetto al gruppo placebo.
I benefici dell’intervento di riduzione della pressione sanguigna erano indipendenti da quelli osservati con la strategia di controllo intensivo del glucosio.
Amlodipina:
Uno studio di morbidità-mortalità randomizzato in doppio cieco, denominato Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato condotto allo scopo di confrontare le più innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, rispetto a quelle del diuretico tiazidico clortalidone 12,5-25 mg/die, nell’ipertensione da lieve a moderata.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni è stato randomizzato e seguito per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di coronaropatia, inclusi: pregresso infarto del miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%). L’endpoint primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 (95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli end-point secondari, l’incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un end-point combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs. 7.7%, RR 1,38 (95% IC [1,25-1,52] p<0,001).Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone. RR 0,96 (95 % IC [0,89-1,02] p = 0,20).
Dati degli studi clinici sul duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati disponibili con l’associazione fissa di perindopril/indapamide/amlodipina nei bambini.
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Perindopril indapamide e amlodipina EG in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Associazione fissa di perindopril/indapamide/amlodipina:
La co-somministrazione di perindopril/indapamide e amlodipina non modifica i parametri farmacocinetici dei farmaci assunti separatamente.
Perindopril:
Assorbimento e biodisponibilità
Per via orale, l’assorbimento di perindopril è rapido ed il picco di concentrazione viene raggiunto entro un’ora (il perindopril è un profarmaco e il perindoprilato è il metabolita attivo). L’emivita plasmatica di perindopril è di un’ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 L/Kg. Il legame proteico del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.
Biotrasformazione
Perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato, metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
Eliminazione
Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.
Linearità/non linearità
È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.
Popolazioni speciali
Anziani: L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.
Compromissione renale: Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina).
In caso di dialisi: la clearance del perindoprilato è di 70 mL/min.
Pazienti cirrotici: la farmacocinetica di perindopril viene modificata, la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Indapamide:
Assorbimento
Indapamide è rapidamente e totalmente assorbita dal tratto digestivo.
Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell’uomo approssimativamente un’ora dopo l’assunzione orale del farmaco.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.
Metabolismo ed eliminazione
L’emivita di eliminazione è compresa tra le 14 e le 24 ore (in media 18 ore). Le somministrazioni ripetute non provocano accumulo.
Il farmaco viene essenzialmente eliminato nelle urine (70% della dose) e nelle feci (22%) sottoforma di metaboliti inattivi.
Popolazioni speciali
I parametri farmacocinetici non si modificano nei pazienti con insufficienza renale.
Amlodipina:
Assorbimento e biodisponibilità
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%.
L’assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 21 L/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97.5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche
Metabolismo
Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la mono- somministrazione giornaliera.
Popolazioni speciali
Uso negli anziani: il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani e in quelli anziani. Nelle persone anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio.
Uso in pazienti con ridotta funzionalità epatica: Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in un’emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Perindopril:
Negli studi di tossicità cronica con somministrazione del farmaco per via orale (condotti su ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.
Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.
Negli studi di tossicità riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e ad effetti congeniti nei roditori e nei conigli: lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine.
In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.
Indapamide:
Dosi molto elevate somministrate per via orale a differenti specie animali (da 40 fino a 8 000 volte la dose terapeutica) hanno dimostrato un’esacerbazione delle proprietà diuretiche dell’indapamide. I maggiori sintomi di intossicazione riscontrati duranti studi di tossicità acuta con indapamide somministrato per via endovenosa o endoperitoneale riguardavano l’azione farmacologica dell’indapamide, ad es. bradipnea e vasodilatazione periferica.
Le prove di mutagenicità e carcinogenicità eseguite con indapamide sono risultate negative.
Studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato alcun effetto embriotossico o teratogeno nel ratto, nel topo e nel coniglio.
La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine.
Perindopril / indapamide:
L’associazione perindopril/indapamide ha una tossicità leggermente maggiore rispetto a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano essere potenziate nel ratto. Tuttavia, l’associazione provoca tossicità gastrointestinale nel cane e gli effetti tossici sulla madre sembrano essere aumentati nel ratto (rispetto al perindopril).
Tuttavia, questi effetti avversi si manifestano a livelli di dose corrispondenti ad un margine di sicurezza molto marcato rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate.
Gli studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno mostrato potenziale genotossico, cancerogeno o teratogeno.
Amlodipina:
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, cosi come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte *la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti.
Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.
*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina Calcio carbonato
Amido, pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Silice colloidale anidra
[5 mg/1,25 mg/5 mg e 10 mg/2,5 mg/10 mg]
Rivestimento della compressa:
Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcool) Talco
Titanio diossido (E171)
Glicerolo monocaprilocaprato (tipo I) Poli(vinil alcol)
[5 mg/1,25 mg/10 mg e 10 mg/2,5 mg/5 mg]
Rivestimento della compressa:
Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcool) Talco
Titanio diossido (E171)
Glicerolo monocaprilocaprato (tipo I) Poli(vinil alcol)
Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E 172) Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister Al/Al con essiccante contenenti 10, 30, 90 e 100 compresse rivestite con film.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., via Pavia 6 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051348011 – "5 Mg/1,25 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Al/Al 051348023 – "5 Mg/1,25 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al/Al 051348035 – "5 Mg/1,25 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Al/Al 051348047 – "5 Mg/1,25 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Al/Al 051348050 – "5 Mg/1.25 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Al/Al 051348062 – "5 Mg/1.25 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al/Al 051348074 – "5 Mg/1.25 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Al/Al 051348086 – "5 Mg/1.25 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Al/Al 051348098 – "10 Mg/2,5 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Al/Al 051348100 – "10 Mg/2,5 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al/Al 051348112 – "10 Mg/2,5 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Al/Al 051348124 – "10 Mg/2,5 Mg/5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Al/Al 051348136 – "10 Mg/2,5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Al/Al 051348148 – "10 Mg/2,5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al/Al 051348151 – "10 Mg/2,5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Al/Al 051348163 – "10 Mg/2,5 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Al/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
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