Dasatinib Accord
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Dasatinib Accord: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Dasatinib Accord 20 mg compresse rivestite con film Dasatinib Accord 50 mg compresse rivestite con film Dasatinib Accord 70 mg compresse rivestite con film Dasatinib Accord 80 mg compresse rivestite con film Dasatinib Accord 100 mg compresse rivestite con film Dasatinib Accord 140 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Dasatinib Accord 20 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di dasatinib.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 27 mg di lattosio (come monoidrato).
Dasatinib Accord 50 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di dasatinib.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 67,5 mg di lattosio (come monoidrato).
Dasatinib Accord 70 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 70 mg di dasatinib.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 94,5 mg di lattosio (come monoidrato).
Dasatinib Accord 80 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di dasatinib.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 108 mg di lattosio (come monoidrato).
Dasatinib Accord 100 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di dasatinib.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 135 mg di lattosio (come monoidrato).
Dasatinib Accord 140 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 140 mg di dasatinib.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 189 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Dasatinib Accord 20 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita, da bianca a quasi bianca, rotonda, 5,6 mm di diametro, con impresso "DAS" su un lato e "20" sull’altro lato.
Dasatinib Accord 50 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita, da bianca a quasi bianca, ovale, 5,7 x 10,6 mm, con impresso "DAS" su un lato e "50" sull’altro lato.
Dasatinib Accord 70 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita, da bianca a quasi bianca, rotonda, 8,7 mm di diametro, con impresso "DAS" su un lato e "70" sull’altro lato.
Dasatinib Accord 80 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita, da bianca a quasi bianca, triangolare, 9,9 x 10,2 mm, con impresso "DAS" su un lato e "80" sull’altro lato.
Dasatinib Accord 100 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita, da bianca a quasi bianca, ovale, 7,1 x 14,5 mm, con impresso "DAS" su un lato e "100" sull’altro lato.
Dasatinib Accord 140 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita, da bianca a quasi bianca, rotonda, 11 mm di diametro, con impresso "DAS" su un lato e "140" sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Dasatinib Accord è indicato per il trattamento di pazienti adulti con: leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.
Dasatinib Accord è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici con: LLA Ph+ di nuova diagnosi in combinazione con chemioterapia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.
Posologia
Pazienti adulti
La dose iniziale raccomandata per LLA Ph+è di 140 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica (LLA Ph+)
Il dosaggio nei bambini e negli adolescenti è basato sul peso corporeo (vedere Tabella 1). Dasatinib è somministrato per via orale una volta al giorno sotto forma di Dasatinib Accord compresse rivestite con film o Dasatinib polvere per sospensione orale. La dose deve essere ricalcolata ogni 3 mesi in funzione delle variazioni del peso corporeo o più spesso, se necessario. La compressa non è consigliata nei pazienti di peso inferiore a 10 kg; in questi pazienti deve essere utilizzata la polvere per sospensione orale. Si raccomanda l’incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del singolo paziente. Non vi è esperienza relativa al trattamento con Dasatinib Accord in bambini di età inferiore a 1 anno.
Dasatinib Accord compresse rivestite con film e Dasatinib polvere per sospensione orale non sono bioequivalenti. I pazienti che sono in grado di deglutire le compresse e desiderano passare da Dasatinib polvere per sospensione orale a Dasatinib Accord compresse o i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse e desiderano passare dalle compresse alla sospensione orale possono farlo, purché siano seguite correttamente le raccomandazioni posologiche per le singole formulazioni.
La dose iniziale giornaliera raccomandata di Dasatinib Accord compresse nei pazienti pediatrici è riportata nella Tabella 1.
Tabella 1: Posologia di Dasatinib Accord compresse nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ Peso corporeo (kg)a Dose giornaliera (mg) da 10 a < 20 kg 40 mg
da 20 a < 30 kg 60 mg
da 30 a < 45 kg 70 mg
almeno 45 kg 100 mg
a La compressa non è consigliata nei pazienti di peso inferiore a 10 kg; in questi pazienti deve essere utilizzata la polvere per sospensione orale.
Durata del trattamento
Negli studi clinici, il trattamento con dasatinib negli adulti con LLA Ph+ è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente. L’effetto dell’interruzione del trattamento sull’andamento a lungo termine della malattia dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica o molecolare [incluse una risposta citogenetica completa (CCyR), una risposta molecolare maggiore (MMR) e MR4.5] non è stato studiato.
Negli studi clinici, il trattamento con dasatinib in pazienti pediatrici con LLA Ph+ è stato somministrato continuativamente, associato a successivi blocchi di regime chemioterapico, per una durata massima di due anni. Nei pazienti che ricevono un successivo trapianto di cellule staminali, dasatinib può essere somministrato per un ulteriore anno dopo il trapianto. Per ottenere la dose raccomandata, Dasatinib Accord è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg. Si raccomanda l’incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del paziente.
Aumento della dose
Negli studi clinici in pazienti adulti affetti LLA Ph+, l’aumento della dose a 180 mg una volta al giorno (LLA Ph+) è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata.
L’aumento della dose non è raccomandata per pazienti pediatrici con LLA Ph+, poiché Dasatinib Accord in questi pazienti è somministrato in combinazione con chemioterapia.
Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse Mielosoppressione
Negli studi clinici, la mielosoppressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia. Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato. Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielosoppressione resistente. Le linee guida per le modifiche della dose negli adulti sono riassunte nella Tabella 2. Le linee guida per i pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati in combinazione con chemioterapia sono riportate in un paragrafo separato che segue le tabelle.
Tabella 2: Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia negli adulti
|
Adulti LLA Ph+ (dose iniziale 140 mg una volta al giorno) |
ANC < 0,5 x 109/L e/o piastrine < 10 x 109/L |
|---|
Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare).
Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC ≥ 1,0 x 109/L e le piastrine ≥ 20 x 109/L e riprendere alla dose iniziale di partenza.
Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto al punto 1 e riprendere il trattamento alla dose ridotta di 100 mg una volta al giorno (secondo episodio) o di 80 mg una volta al giorno (terzo episodio).
Se la citopenia è correlata alla leucemia, considerare un aumento della dose a 180 mg una volta al giorno.
ANC: conta assoluta dei neutrofili
Per pazienti pediatrici con LLA Ph+, non è raccomandata la riduzione della dose in caso di tossicità ematologiche di Grado da 1 a 4. Se neutropenia e/o trombocitopenia determinano un ritardo del successivo blocco di trattamento di oltre 14 giorni, dasatinib deve essere interrotto e ripreso allo stesso livello di dosaggio una volta iniziato il successivo blocco di trattamento. Se la neutropenia e/o la trombocitopenia persistono e il successivo blocco di trattamento è ritardato di altri 7 giorni, deve essere eseguita una valutazione del midollo osseo per valutare la cellularità e la percentuale di blasti. Se la cellularità del midollo è <10%, il trattamento con dasatinib deve essere interrotto fino a ANC> 500/μL (0.5 x 109/L), momento in cui il trattamento può essere ripreso a piena dose. Se la cellularità del midollo è >10%, può essere presa in considerazione la ripresa del trattamento con dasatinib.
Reazioni avverse non ematologiche
Se si verifica una reazione avversa moderata non ematologica, di grado 2, con dasatinib, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve la reazione avversa o non si ritorna a una condizione basale. Se questo è il primo episodio, il trattamento deve essere ripreso con la stessa dose e, se è una reazione avversa ricorrente, la dose deve essere ridotta. Se si verifica una reazione avversa non ematologica grave, grado 3 o 4, con dasatinib il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve la reazione avversa. In seguito, il trattamento può essere ripreso quando appropriato, con una dose ridotta, a seconda della gravità iniziale della reazione avversa. Per pazienti con LLA Ph+ che hanno ricevuto 140 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 100 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno. In pazienti pediatrici affetti da LLA Ph+ con reazioni avverse non ematologiche, se necessario, deve essere seguito un livello di riduzione della dose, in accordo con le raccomandazioni relative alle reazioni avverse ematologiche descritte sopra.
Versamento della pleura
Se viene diagnosticato un versamento della pleura, il trattamento con dasatinib deve essere sospeso fino a quando il paziente è esaminato, asintomatico o è ritornato alla condizione basale. Se l’episodio non migliora entro una settimana circa, è necessario considerare un ciclo di diuretici o di corticosteroidi o ambedue contemporaneamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo la risoluzione del primo episodio, deve essere valutata la reintroduzione di dasatinib allo stesso livello di dosaggio.
Dopo la risoluzione di un successivo episodio, dasatinib deve essere reintrodotto riducendo il dosaggio di un livello. Dopo la risoluzione di un episodio grave (grado 3 o 4), il trattamento può essere adeguatamente ripreso con una dose ridotta in base alla gravità iniziale della reazione avversa.
Riduzione della dose per uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4
L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 e di succo di pompelmo con Dasatinib Accord dovrebbe essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Se possibile, deve essere selezionata una terapia concomitante alternativa con un potenziale di inibizione enzimatica nullo o minimo. Se Dasatinib Accord deve essere somministrato con un forte inibitore del CYP3A4, considerare una riduzione della dose a: 40 mg al giorno per pazienti che assumono Dasatinib Accord 140 mg compresse al giorno.
20 mg al giorno per pazienti che assumono Dasatinib Accord 100 mg compresse al giorno.
20 mg al giorno per pazienti che assumono Dasatinib Accord 70 mg compresse al giorno.
Per i pazienti che assumono Dasatinib Accord 60 mg o 40 mg al giorno, prendere in considerazione l’interruzione della dose di Dasatinib Accord finché l’inibitore del CYP3A4 non viene sospeso o il passaggio ad una dose inferiore con Dasatinib polvere per la formulazione di sospensione orale (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per Dasatinib polvere per sospensione orale).
Consentire un periodo di washout di circa 1 settimana dopo l’interruzione dell’inibitore prima di reintegrare Dasatinib Accord.
Si stima che queste dosi ridotte di Dasatinib Accord regolino l’area sotto la curva (AUC) nell’intervallo osservato senza inibitori del CYP3A4; tuttavia, non sono disponibili i dati clinici con questi aggiustamenti di dose in pazienti che ricevono forti inibitori del CYP3A4. Se Dasatinib Accord non è tollerato dopo la riduzione della dose, o discontinuare il forte inibitore del CYP3A4 o interrompere Dasatinib Accord fino a quando l’inibitore non viene sospeso. Consentire un periodo di washout di circa 1 settimana dopo l’interruzione dell’inibitore prima che la dose di Dasatinib Accord sia aumentata.
Popolazioni speciali
Anziani
In questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all’età clinicamente rilevanti. Non è necessaria una specifica raccomandazione di dose negli anziani.
Compromissione epatica
Ai pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave può essere somministrata la dose di partenza raccomandata. Comunque, Dasatinib Accord deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non sono stati effettuati studi clinici con dasatinib in pazienti con funzione renale ridotta. Poiché la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale.
Modo di somministrazione
Dasatinib Accord deve essere somministrato per via orale.
Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate, divise o masticate per assicurare la coerenza del dosaggio e ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea; devono essere deglutite intere. Le compresse rivestite con film non devono essere disciolte poiché l’esposizione in pazienti che ricevono una compressa disciolta è inferiore a quella dei pazienti che deglutiscono una compressa intera. Dasatinib polvere per sospensione orale è anche disponibile per pazienti pediatrici con LLA Ph+ che non sono in grado di deglutire le compresse.
Dasatinib Accord può essere assunto con o senza cibo e sempre al mattino o alla sera (vedere paragrafo 5.2). Dasatinib Accord non deve essere assunto con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Dasatinib è un substrato ed un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, c’è un potenziale rischio di interazione con altri medicinali somministrati contemporaneamente che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l’attività (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di dasatinib e di medicinali o sostanze che inibiscono fortemente l’attività di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l’esposizione al dasatinib. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib non è raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di dasatinib e di medicinali che inducono l’attività di CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib si deve scegliere la somministrazione contemporanea di medicinali alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l’esposizione al substrato stesso. Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente dasatinib e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico, quali astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di dasatinib e di istamina-2 (H2) antagonisti (per es. famotidina), di inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l’esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica a dose singola, pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose di partenza raccomandata (vedere paragrafo 5.2). A causa dei limiti di questo studio clinico, si raccomanda cautela nel somministrare dasatinib a pazienti con compromissione epatica.
Reazioni avverse importanti
Mielosoppressione
Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di questi eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto che in pazienti con LMC in fase cronica. Nei pazienti adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ trattati con dasatinib in monoterapia, si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi 2 mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti adulti e pediatrici con LMC in fase cronica, si deve effettuare ogni 2 settimane un emocromo completo per 12 settimane, in seguito ogni 3 mesi o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con dasatinib in associazione a chemioterapia, l’emocromo completo deve essere eseguito prima dell’inizio di ciascun blocco di chemioterapia e laddove clinicamente indicato. Durante i blocchi di chemioterapia di consolidamento l’emocromo completo deve essere eseguito ogni 2 giorni fino al recupero (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La mielosoppressione è generalmente reversibile e di solito è gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose.
Sanguinamento
In pazienti con LMC in fase cronica (n=548), 5 pazienti (1%) che hanno ricevuto dasatinib hanno manifestato emorragia di grado 3 o 4. Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata che hanno ricevuto la dose raccomandata di dasatinib (n=304), si è verificata nell’1% dei pazienti grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC). Un caso è stato fatale ed è stato associato a trombocitopenia di grado 4 secondo i Comuni Criteri di Tossicità (CTC). Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 6% dei pazienti con LMC in fase avanzata e generalmente ha richiesto l’interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con LMC in fase avanzata. La maggior parte delle reazioni avverse correlate al sanguinamento in questi pazienti è stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con dasatinib influisce in modo reversibile sull’attivazione delle piastrine.
Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti.
Ritenzione di liquidi
Dasatinib è associato a ritenzione di liquidi. Nello studio clinico di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 in 13 pazienti (5%) nel gruppo di trattamento con dasatinib e in 2 pazienti (1%) nel gruppo di trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8). Fra tutti i pazienti con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, si è verificata grave ritenzione di liquidi in 32 pazienti (6%) che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=548). Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che hanno ricevuto dasatinib alla dose raccomandata (n=304), è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 nell’8% dei pazienti, inclusi versamento della pleura e pericardico di grado 3 o 4 riportati rispettivamente nel 7% e nell’1% dei pazienti. In questi pazienti, edema polmonare di grado 3 o 4 e ipertensione polmonare sono stati riportati ognuno nell’1% dei pazienti.
Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento della pleura come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento della pleura di grado 3 o 4 può richiedere la toracocentesi e l’ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità rispetto ai pazienti più giovani di avere versamento della pleura, dispnea, tosse, versamento pericardico e insufficienza cardiaca congestizia e devono essere monitorati attentamente.
Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)
La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata, in associazione al trattamento con dasatinib (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, la PAH è stata segnalata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento.
I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all’inizio della terapia con dasatinib. All’inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni, che includono versamento della pleura, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. Secondo le raccomandazioni per la gestione delle reazioni avverse non ematologiche (vedere paragrafo 4.2), durante questa valutazione, la dose di dasatinib deve essere ridotta oppure la terapia deve essere interrotta. La diagnosi di PAH deve essere presa in considerazione se non venisse trovata alcuna spiegazione, o se non ci fosse alcun miglioramento con la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. L’approccio diagnostico deve seguire le linee guida standard. Se la diagnosi di PAH è confermata, dasatinib deve essere interrotto definitivamente. Il follow-up deve essere eseguito secondo le linee guida standard. Nei pazienti con PAH, trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib.
Prolungamento dell’intervallo QT
I dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3). Nello Studio di Fase III condotto in 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow-up minimo di 60 mesi,1 paziente (< 1%) in ogni gruppo ha riportato il prolungamento dell’intervallo QT come reazione avversa. Le variazioni mediane nel QTcF dal basale sono state di 3,0 msec nei pazienti trattati con dasatinib in confronto agli 8,2 msec nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (< 1%) per ciascun gruppo ha avuto un QTcF > 500 msec. In 865 pazienti con leucemia, trattati con dasatinib in studi clinici di Fase II, i cambiamenti medi rispetto al basale dell’intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 4-6 msec; il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 7 msec (vedere paragrafo 4.8).
Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che avevano ricevuto dasatinib in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato il prolungamento del QTc come reazione avversa. Ventuno di questi pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec.
Dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di dasatinib.
Reazioni avverse cardiache
Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato in 519 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, che includeva pazienti con precedente cardiopatia. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate reazioni avverse cardiache di insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmie, palpitazioni, QT prolungato e infarto miocardico (anche fatale). Le reazioni avverse cardiache sono state più frequenti nei pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia. Pazienti con fattori di rischio (per es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete) o storia di cardiopatia (per es.: precedente intervento percutaneo coronarico, coronaropatia documentata) devono essere monitorati attentamente per segni clinici o sintomi collegati a disfunzione cardiaca come dolore al petto, respiro corto e diaforesi.
Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, si consiglia ai medici di interrompere la somministrazione di dasatinib e di considerare la necessità di un trattamento alternativo specifico per la LMC. Dopo risoluzione, si deve effettuare una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere somministrato nuovamente con la dose originale per reazioni avverse da lievi a moderate (≤ grado 2) e ripreso a dosi ridotte per reazioni avverse gravi (≥ grado 3) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che continuano il trattamento devono essere monitorati periodicamente.
Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL sono stati associati alla microangiopatia trombotica (TMA), compresi singoli case reports per dasatinib (vedere paragrafo 4.8). Se i risultati di laboratorio o clinici associati alla TMA si verificano in un paziente che riceve dasatinib, il trattamento con dasatinib deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita della TMA, compresa la determinazione dell’attività di ADAMTS13 e la ricerca degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in concomitanza con una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con dasatinib non deve essere ripreso.
Riattivazione di epatite B
La riattivazione di epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.
I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Dasatinib Accord. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con dasatinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Effetti sulla crescita e sullo sviluppo nei pazienti pediatrici
Negli studi clinici pediatrici condotti con dasatinib in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica resistenti/intolleranti a imatinib e in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica naïve al trattamento dopo almeno 2 anni di terapia, eventi avversi correlati al trattamento ed associati alla crescita ossea e allo sviluppo sono stati riferiti in 6 (4,6%) pazienti, uno dei quali è risultato di intensità grave (ritardo di crescita di grado 3). Questi 6 casi includevano ritardata fusione delle epifisi, osteopenia, ritardo di crescita e ginecomastia (vedere paragrafo 5.1). Questi risultati sono di difficile interpretazione nel contesto di malattie croniche come la LMC e richiedono un follow up a lungo termine.
Negli studi pediatrici su dasatinib in combinazione con chemioterapia in pazienti pediatrici con LLA Ph+ di nuova diagnosi dopo un massimo di 2 anni di trattamento, sono stati riportati eventi avversi correlati al trattamento associati alla crescita e allo sviluppo osseo in 1 paziente (0,6%). Si trattava di un caso di osteopenia di Grado 1.
Negli studi clinici è stato osservato un ritardo nella crescita nei pazienti pediatrici trattati con dasatinib Accord (vedere paragrafo 4.8). In questi pazienti si raccomanda un monitoraggio della crescita e dello sviluppo osseo.
Eccipienti
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Alcol isopropilico
Questo medicinale contiene alcol isopropilico, come residuo del processo di fabbricazione.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib
Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di dasatinib e medicinali o sostanze che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo) può aumentare l’esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono dasatinib non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).
A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare l’interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note.
Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib
Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 somministrazioni giornaliere serali con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l’AUC del dasatinib è stata ridotta dell’82%. Altri medicinali induttori dell’attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono anche aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati medicinali alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica. Con dasatinib, è consentito l’uso concomitante di desametasone, un induttore debole del CYP3A4; si prevede che l’AUC di dasatinib diminuisca approssimativamente del 25% con l’uso concomitante di desametasone, che sembra non sia clinicamente significativo.
Istamina-2 (H2) antagonisti ed inibitori della pompa protonica La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l’esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di dasatinib ha ridotto del 61% l’esposizione a dasatinib. In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg di dasatinib 22 ore dopo l’assunzione per 4 giorni di una dose da 40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l’AUC del dasatinib del 43% e la Cmax del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia con dasatinib si deve prendere in considerazione l’uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4).
Antiacidi
Dati non-clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l’uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con dasatinib ha ridotto l’AUC di una dose singola di dasatinib del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di dasatinib non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell’esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo dasatinib (vedere paragrafo 4.4).
Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib
L’uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l’esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l’AUC e la Cmax di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non può essere escluso che l’effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib. Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta [ergotamina, diidroergotamina]) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono dasatinib (vedere paragrafo 4.4). I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne
Sia gli uomini sessualmente attivi che le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.
Sulla base dei dati sull’uomo, si ritiene che dasatinib possa causare malformazioni congenite inclusi difetti del tubo neurale ed effetti farmacologici tossici sul feto quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dasatinib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con dasatinib. Se dasatinib è usato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Ci sono informazioni insufficienti/limitate sull’escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale. I dati fisico-chimici e farmacodinamico/tossicologici disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno.
L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con dasatinib.
Fertilità
Negli studi sugli animali, la fertilità in ratti maschi e femmine non è risultata alterata dal trattamento con dasatinib (vedere paragrafo 5.3). I medici e gli altri operatori sanitari devono fornire ai pazienti maschi di età appropriata una consulenza sui possibili effetti di dasatinib sulla fertilità e tale consulenza può comprendere la considerazione del deposito del liquido seminale.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Dasatinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che si possono verificare reazioni avverse come capogiri o visione offuscata durante il trattamento con dasatinib. Pertanto si deve raccomandare cautela nel guidare una macchina o nell’usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sommario del profilo di sicurezza
I dati sottoelencati riflettono l’esposizione a dasatinib in monoterapia a tutte le dosi testate negli studi clinici (N=2.900), inclusi 324 pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, 2.388 pazienti adulti con LMC o LLA Ph+ in fase cronica o avanzata con resistenza o intolleranza a imatinib e 188 pazienti pediatrici.
Nei 2.712 pazienti adulti con LMC in fase cronica, LMC in fase avanzata o LLA Ph+, la durata mediana della terapia è stata di 19,2 mesi (range 0 – 93,2 mesi). In uno studio randomizzato in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, la durata mediana della terapia è stata approssimativamente di 60 mesi. La durata mediana della terapia in 1.618 pazienti adulti con LMC in fase cronica è stata di 29 mesi (range 0-92,9 mesi). La durata mediana della terapia in 1.094 pazienti adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ è stata di 6,2 mesi (range 0 – 93,2 mesi). Nei 188 pazienti degli studi pediatrici, la durata mediana della terapia è stata di 26,3 mesi (range 0 – 99,6 mesi). Nel sottogruppo di 130 pazienti pediatrici con LMC in fase cronica, trattati con dasatinib, la durata mediana della terapia è stata di 42,3 mesi (range 0,1 – 99,6 mesi).
La maggioranza dei pazienti trattati con dasatinib ha sperimentato in un qualunque momento reazioni avverse. Nella popolazione complessiva di 2.712 soggetti adulti trattati con dasatinib, 520 (19%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento.
Il profilo complessivo di sicurezza di dasatinib nella popolazione pediatrica con LMC Ph+ in fase cronica è risultato simile a quello della popolazione adulta, indipendentemente dalla formulazione, ad eccezione dell’assenza di segnalazione di versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare o ipertensione polmonare nella popolazione pediatrica. Dei 130 soggetti pediatrici con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, 2 (1,5%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse, escludendo le anomalie da laboratorio, sono state riportate in pazienti trattati con dasatinib in monoterapia negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (Tabella 3). Queste reazioni sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-marketing disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3: Sommario delle reazioni avverse
| Infezioni ed infestazioni | |
|---|---|
| Molto comune | infezione (tra cui batterica, virale, fungina e non-specificata) |
| Comune | infezione polmonare (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione |
|
delle vie respiratorie superiori, infezione da herpes virus (incluso citomegalovirus – CMV), enterocolite, sepsi (inclusi casi non comuni con esiti fatali) |
|
|---|---|
| Non nota | riattivazione di epatite B |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune | mielosoppressione (incluse anemia, neutropenia, trombocitopenia) |
| Comune | neutropenia febbrile |
| Non comune | linfadenopatia, linfocitopenia |
| Raro | aplasia specifica della serie rossa |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | ipersensibilità (incluso eritema nodoso) |
| Raro | shock anafilattico |
| Patologie endocrine | |
| Non comune | ipotiroidismo |
| Raro | ipertiroidismo, tiroidite |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | disturbi dell’appetitoa, iperuricemia |
| Non comune | sindrome da lisi tumorale, disidratazione, albumina nel sangue bassa, ipercolesterolemia |
| Raro | diabete mellito |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | depressione, insonnia |
| Non comune | ansia, stato confusionale, labilità affettiva, libido diminuita |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | cefalea |
| Comune | neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza |
| Non comune | sanguinamento del SNC*b, sincope, tremore, amnesia, disturbo dell’equilibrio |
| Raro | accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, convulsione, neurite ottica, paralisi del VII nervo cranico, demenza, atassia |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune | disturbi della vista (inclusi disturbo visivo, visione offuscata ed acuità visiva ridotta), occhio secco |
| Non comune | compromissione della visione, congiuntivite, fotofobia, lacrimazione aumentata |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Comune | tinnito |
| Non comune | perdita dell’udito, vertigine |
| Patologie cardiache | |
| Comune | insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca*c, versamento pericardico*, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni |
| Non comune | infarto miocardico (anche con esito fatale)*, intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato*, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia, onda T dell’elettrocardiogramma anormale, troponina aumentata |
| Raro | cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta, arresto cardiaco, intervallo PR dell’elettrocardiogramma prolungato, malattia coronarica, pleuropericardite |
| Non nota | fibrillazione atriale/flutter atriale |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune | emorragia*d |
|---|---|
| Comune | ipertensione, rossore |
| Non comune | ipotensione, tromboflebite, trombosi |
| Raro | trombosi venosa profonda, embolia, livedo reticularis |
| Non nota | microangiopatia trombotica |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Molto comune | versamento della pleura*, dispnea |
| Comune | edema polmonare*, ipertensione polmonare*, infiltrazione polmonare, polmonite, tosse |
| Non comune | ipertensione arteriosa polmonare, broncospasmo, asma |
| Raro | embolia polmonare e infarto polmonare, sindrome da sofferenza respiratoria acuta |
| Non nota | malattia polmonare interstiziale |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune | sanguinamento gastrointestinale*, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, infiammazione della mucosa (incluse mucosite/stomatite), dispepsia, distensione dell’addome, stipsi, patologia dei tessuti molli della bocca |
| Non comune | pancreatite (inclusa pancreatite acuta), ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite*, ragade anale, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo |
| Raro | gastroenteropatia proteino-disperdente, ileo, fistola anale |
| Non nota | emorragia gastrointestinale fatale* |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | epatite, colecistite, colestasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | esantema della cutee |
| Comune | alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, cute secca, orticaria, iperidrosi |
| Non comune | dermatosi neutrofila, fotosensibilità, disturbo della pigmentazione, pannicolite, ulcera della cute, condizioni bollose, patologia delle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, patologia dei peli e dei capelli |
| Raro | vasculite leucocitoclastica, fibrosi della cute |
| Non nota | sindrome di Stevens-Johnsonf |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune | dolore muscoloscheletricog |
| Comune | artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, spasmo muscolare |
| Non comune | rabdomiolisi, osteonecrosi, infiammazione muscolare, tendinite, artrite |
| Raro | fusione ritardata delle epifisi,h ritardo di crescitah |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune | compromissione renale (inclusa insufficienza renale), pollachiuria, proteinuria |
| Non nota | sindrome nefrosica |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | |
| Raro | aborto |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | ginecomastia, disturbo mestruale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | edema perifericoi, affaticamento, piressia, edema della facciaj |
| Comune | astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato*k, brividi |
|---|---|
| Non comune | malessere, altri edemi superficialil |
| Raro | alterazione dell’andatura |
| Esami diagnostici | |
| Comune | peso diminuito, peso aumentato |
| Non comune | creatininfosfochinasi ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Comune | contusione |
a Include appetito ridotto, sazietà precoce, appetito aumentato.
b Include emorragia del sistema nervoso centrale, ematoma cerebrale, emorragia cerebrale, ematoma extradurale, emorragia intracranica, ictus emorragico, emorragia subaracnoidea, ematoma subdurale ed emorragia subdurale.
c Include peptide natriuretico cerebrale aumentato, disfunzione ventricolare, disfunzione del ventricolo sinistro, disfunzione del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta ed insufficienza ventricolare, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza ventricolare destra e ipocinesia ventricolare.
d Esclude sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento del SNC; queste reazioni avverse sono riportate rispettivamente sotto patologie gastrointestinali e patologie del sistema nervoso della classificazione per sistemi e organi.
e Include eruzione da farmaci, eritema, eritema multiforme, eritrosi, eruzione esfoliativa, eritema generalizzato, esantema genitale, rash da calore, milii (cisti miliari), miliaria, psoriasi pustulosa, eruzione cutanea, esantema eritematoso, esantema follicolare, eruzione cutanea generalizzata, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema papulare, esantema pruriginoso, esantema pustoloso, esantema vescicolare, esfoliazione della cute, irritazione della cute, eruzione cutanea tossica, orticaria bollosa ed eruzione vasculitica.
f Casi isolati di Sindrome di Stevens-Johnson sono stati riportati durante l’esperienza post-marketing. Non è stato possibile determinare se queste reazioni avverse mucocutanee fossero direttamente correlate a dasatinib o a medicinali concomitanti.
g Dolore muscoloscheletrico riportato durante o dopo l’interruzione del trattamento.
h Frequenza indicata come comune negli studi pediatrici.
i Edema gravitazionale, edema localizzato, edema periferico.
j Edema congiuntivale, edema oculare, tumefazione degli occhi, edema delle palpebre, edema della faccia, edema delle labbra, edema maculare, edema della bocca, edema orbitale, edema periorbitale, tumefazione del viso.
k Sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema gastrointestinale, edema generalizzato, edema periferico, edema, edema da cardiopatia, versamento perirenale, edema postprocedurale, edema viscerale.
l Gonfiore genitale, edema in sede di incisione, edema genitale, edema del pene, tumefazione del pene, edema dello scroto, tumefazione della cute, edema del testicolo, tumefazione vulvovaginale.
*Per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo "Descrizione di reazioni avverse selezionate" Descrizione di reazioni avverse selezionate
Mielosoppressione
Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di tali eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che in pazienti con LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.4).
Sanguinamento
Le reazioni avverse di sanguinamento correlate al farmaco, che vanno dalle petecchie e le epistassi all’emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 e sanguinamento del SNC, sono state riportate in pazienti in terapia con dasatinib (vedere paragrafo 4.4).
Ritenzione di liquidi
Varie reazioni avverse, come versamento della pleura, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale, possono essere complessivamente descritte come "ritenzione di liquidi". Nello studio condotto in pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi, reazioni avverse di ritenzione di liquidi correlate a dasatinib hanno incluso versamento della pleura (28%), edema superficiale (14%), ipertensione polmonare (5%), edema generalizzato (4%) e versamento pericardico (4%). Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca ed edema polmonare sono stati riportati in < 2% dei pazienti.
La percentuale cumulativa di versamento della pleura correlato a dasatinib (tutti i gradi) è stata nel tempo del 10% a 12 mesi, del 14% a 24 mesi, del 19% a 36 mesi, del 24% a 48 mesi e del 28% a 60 mesi. Un totale di 46 pazienti trattati con dasatinib hanno avuto ricorrenti versamenti della pleura. Diciassette pazienti hanno avuto 2 reazioni avverse separate, 6 hanno avuto 3 reazioni avverse, 18 hanno avuto da 4 a 8 reazioni avverse e 5 hanno avuto > 8 episodi di versamenti della pleura.
Il tempo mediano di insorgenza del primo versamento della pleura di grado 1 o 2 correlato a dasatinib è stato di 114 settimane (range: da 4 a 299 settimane). Meno del 10% dei pazienti con versamento della pleura ha manifestato versamenti della pleura gravi (grado 3 o 4) correlati a dasatinib. Il tempo mediano della prima insorgenza di versamento della pleura correlato a dasatinib di grado ≥ 3 è stato di 175 settimane (range: da 114 a 274 settimane). La durata mediana di versamento della pleura correlata a dasatinib (tutti i gradi) è stata di 283 giorni (~40 settimane).
Il versamento della pleura è generalmente reversibile e gestito interrompendo il trattamento con dasatinib e usando diuretici o altri appropriati trattamenti di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tra i pazienti con versamento della pleura farmaco-correlato trattati con dasatinib (n=73), in 45 (62%) è stato necessario interrompere la somministrazione e in 30 (41%) ridurre la dose. Inoltre, 34 (47%) hanno assunto diuretici, 23 (32%) hanno ricevuto corticosteroidi e 20 (27%) hanno assunto sia corticosteroidi che diuretici. Nove (12%) pazienti sono stati sottoposti a toracentesi terapeutica.
Il 6% dei pazienti trattati con dasatinib ha interrotto il trattamento a causa di un versamento della pleura farmaco-correlato.
Il versamento della pleura non ha compromesso la capacità dei pazienti di ottenere una risposta alla terapia. Tra i pazienti con versamento della pleura trattati con dasatinib, il 96% ha raggiunto una cCCyR, l’82% ha raggiunto una MMR e il 50% ha raggiunto una MR4.5 nonostante le interruzioni o gli aggiustamenti della dose.
Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni sui pazienti con LMC in fase cronica e LMC in fase avanzata o LLA Ph+.
Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)
La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata in associazione all’esposizione a dasatinib. In questi casi, la PAH è stata riportata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti che hanno manifestato PAH durante il trattamento con dasatinib, spesso stavano assumendo medicinali concomitanti o avevano altre patologie oltre al tumore di base. Nei pazienti con PAH trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib.
Prolungamento del QT
Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, un paziente (< 1%) di quelli trattati con dasatinib ha avuto un QTcF > 500 msec dopo un follow-up minimo di 12 mesi (vedere paragrafo 4.4). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi non ci sono stati ulteriori pazienti con un QTcF > 500 msec.
In 5 studi clinici di Fase II in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, l’elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 865 pazienti in terapia con dasatinib 70 mg due volte al giorno. L’intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battito cardiaco con il metodo Fridericia. In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la valutazione media dal basale dell’intervallo QTcF è stata di 4-6 msec, con un limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95% < 7 msec. Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che hanno ricevuto dasatinib in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato come reazione avversa un prolungamento del QTc. Ventuno pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse cardiache
Pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia devono essere monitorati attentamente per segni o sintomi collegati a disfunzione cardiaca e devono essere valutati e trattati appropriatamente (vedere paragrafo 4.4).
Riattivazione di epatite B
La riattivazione di epatite B è stata riportata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Nello Studio di Fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib (durata mediana del trattamento di 30 mesi), l’incidenza del versamento della pleura e dell’insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca è stata più bassa nei pazienti trattati con dasatinib 100 mg una volta al giorno che in quelli trattati con dasatinib 70 mg due volte al giorno. Anche la mielosoppressione è stata riportata meno frequentemente nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno (vedere sotto Anomalie nei test di laboratorio). La durata mediana della terapia nel gruppo trattato con 100 mg una volta al giorno è stata di 37 mesi (range 1-91 mesi). Le percentuali cumulative delle reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 4a.
Tabella 4a: Selezione di reazioni avverse riportate nello studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale (LMC in fase cronica con intolleranza o resistenza ad imatinib)a
| Follow up minimo di 2 anni | Follow up minimo di 5 anni | Follow up minimo di 7 anni | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tutti i gradi | Grado 3/4 | Tutti i gradi | Grado 3/4 | Tutti i gradi | Grado 3/4 | |
| Termine preferito | Percentuale (%) di pazienti | |||||
| Diarrea | 27 | 2 | 28 | 2 | 28 | 2 |
| Ritenzione di liquidi | 34 | 4 | 42 | 6 | 48 | 7 |
| Edema superficiale | 18 | 0 | 21 | 0 | 22 | 0 |
| Versamento della pleura | 18 | 2 | 24 | 4 | 28 | 5 |
| Edema generalizzato | 3 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 |
| Versamento pericardico | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Ipertensione polmonare | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
| Emorragia | 11 | 1 | 11 | 1 | 12 | 1 |
| Sanguinamento | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| gastrointestinale | ||||||
a Risultati dello studio di Fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=165) trattata con la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno Nello studio di Fase III per la definizione della dose ottimale in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+, la durata mediana del trattamento è stata di 14 mesi per LMC in fase accelerata, di 3 mesi per LMC in fase blastica mieloide, di 4 mesi per LMC in fase blastica linfoide e di 3 mesi per LLA Ph+. Le reazioni avverse selezionate che sono state riportate nella dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno sono illustrate nella Tabella 6b. È stato anche studiato un regime di 70 mg due volte al giorno. Il regime di 140 mg una volta al giorno ha mostrato un profilo di efficacia comparabile a quello di 70 mg due volte al giorno ma un profilo di sicurezza più favorevole.
Tabella 4b: Selezione di reazioni avverse riportate in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase avanzata e LLA Ph+a
140 mg una volta al giorno n = 304
Tutti i gradi Grado 3/4
| Termine preferito | Percentuale (%) di pazienti | |
|---|---|---|
| Diarrea | 28 | 3 |
| Ritenzione di liquidi | 33 | 7 |
| Edema superficiale | 15 | < 1 |
|---|---|---|
| Versamento della pleura | 20 | 6 |
| Edema generalizzato | 2 | 0 |
|
Insufficienza cardiaca congestizia/ disfunzione cardiacab |
1 | 0 |
| Versamento pericardico | 2 | 1 |
| Ipertensione polmonare | 1 | 1 |
| Emorragia | 23 | 8 |
| Sanguinamelo | 8 | 6 |
| gastrointestinale |
a Risultati dello studio di Fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati nella popolazione (n=304) trattata con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno ad un follow-up finale dello studio di 2 anni.
b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta ed insufficienza ventricolare.
In aggiunta, sono stati condotti due studi per un totale di 161 pazienti pediatrici con LLA Ph+ in cui dasatinib è stato somministrato in combinazione con chemioterapia. Nello studio registrativo, 106 pazienti pediatrici hanno ricevuto dasatinib in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio continuo. Nello studio di supporto, su 55 pazienti pediatrici, 35 hanno ricevuto dasatinib in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio discontinuo (due settimane di trattamento seguite da una a due settimane di riposo) e 20 hanno ricevuto dasatinib in combinazione con chemioterapia secondo un regime di dosaggio continuo. Tra i 126 pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con dasatinib con un regime di dosaggio continuo, la durata media della terapia è stata di 23,6 mesi (range tra 1,4 e 33 mesi).
Dei 126 pazienti pediatrici con LLA Ph+ in un regime di dosaggio continuo, 2 (1,6%) hanno manifestato reazioni avverse che hanno determinato l’interruzione del trattamento. Le reazioni avverse riportate in questi due studi pediatrici con una frequenza≥10% nei pazienti sottoposti ad un regime di dosaggio continuo sono riportate in Tabella 5. Si noti che il versamento pleurico è stato riportato in 7 (5,6%) pazienti in questo gruppo e pertanto non è incluso nella tabella.
Tabella 5: Reazioni avverse riportate nel ≥10% dei pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con dasatinib secondo un regime di dosaggio continuo in combinazione con chemioterapia (N=126)a
Percentuale (%) di pazienti
| Reazioni avverse | Tutti i gradi | Grado 3/4 |
|---|---|---|
| Neutropenia febbrile | 27,0 | 26,2 |
| Nausea | 20,6 | 5,6 |
| Vomito | 20,6 | 4,8 |
| Dolore addominale | 14,3 | 3,2 |
| Diarrea | 12,7 | 4,8 |
| Febbre | 12,7 | 5,6 |
| Cefalea | 11,1 | 4,8 |
| Diminuzione dell’appetito | 10,3 | 4,8 |
| Affaticamento | 10,3 | 0 |
a Nello studio registrativo, su 106 pazienti totali, 24 pazienti hanno ricevuto la polvere per sospensione orale almeno una volta, 8 dei quali hanno ricevuto esclusivamente la formulazione polvere per sospensione orale.
Anomalie nei test di laboratorio Ematologia
Nello studio di Fase III su LMC in fase cronica di nuova diagnosi, sono state riportate dopo un follow- up minimo di 12 mesi le seguenti anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 in pazienti trattati con dasatinib: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%). Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono state del 29%, 22% e del 13%, rispettivamente.
Nei pazienti trattati con dasatinib con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente, il recupero si è verificato a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta nell’1,6% dei pazienti dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi la percentuale cumulativa di interruzione permanente dovuta a mielosoppressione di grado 3 o 4 è stata del 2,3%.
Nei pazienti con LMC con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia ed anemia) sono state di riscontro comune. Tuttavia, la comparsa di citopenie è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia. La frequenza di anomalie di laboratorio di grado 3 e 4 è presentata nella Tabella 6.
Tabella 6: CTC di grado 3/4 anomalie ematologiche nei test di laboratorio in studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatiniba
Fase blastica
Fase cronica Fase accelerata
Fase blastica mieloide
linfoide e LLA Ph+
(n= 165)b (n= 157)c (n= 74)c (n= 168)c
Percentuale (%) dei pazienti
| Parametri ematologici | ||||
|---|---|---|---|---|
| Neutropenia | 36 | 58 | 77 | 76 |
| Trombocitopenia | 23 | 63 | 78 | 74 |
| Anemia | 13 | 47 | 74 | 44 |
a Risultati dello studio di Fase 3 per la definizione della dose ottimale riportati ad un follow up dello studio di 2 anni.
b Risultati dello studio CA180-034 con la dose iniziale raccomandata di100 mg una volta al giorno.
c Risultati dello studio CA180-035 con la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno.
Gradi CTC: neutropenia (Grado 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/L, Grado 4 < 0,5 × 109/L); trombocitopenia (Grado 3 ≥ 25 – < 50 × 109/L, Grado 4 < 25 × 109/L); anemia (emoglobina Grado 3 ≥ 65 – < 80 g/L, Grado 4 < 65 g/L).
Nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno, le citopenie cumulative di grado 3 o 4, a 2 ed a 5 anni, sono state simili: neutropenia (35% vs. 36%), trombocitopenia (23% vs. 24%) ed anemia (13% vs. 13%).
In pazienti che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta nel 5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielosoppressione Biochimica
Nello studio sulla LMC in fase cronica di nuova diagnosi, è stata riportata ipofosfatemia di grado 3 o 4 nel 4% dei pazienti trattati con dasatinib e sono stati riportati in ≤ 1% dei pazienti aumenti di grado 3 o 4 delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina dopo un follow-up minimo di 12 mesi. Dopo un follow-up minimo di 60 mesi, le percentuali cumulative di ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono state del 7%, le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 di creatinina e bilirubina sono state dell’1% e le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 delle transaminasi sono rimaste 1%. Non si sono verificate interruzioni della terapia con dasatinib a causa di tali parametri biochimici di laboratorio.
Follow-up di 2 anni
Aumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati nell’1% dei pazienti con LMC in fase cronica (resistenti o intolleranti a imatinib) ma con una aumentata frequenza dall’1 al 7% nei pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+. È stata generalmente gestita con riduzioni o interruzioni delle dosi. Nello studio di Fase III nella LMC in fase cronica per la definizione della dose ottimale, sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina nell’ ≤ 1% dei pazienti con incidenza similare più bassa nei quattro gruppi in trattamento. Nello studio di Fase III nella LMC in Fase avanzata e LLA Ph+ per la definizione della dose ottimale sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina dall’ 1% al 5% dei pazienti nei vari gruppi di trattamento.
Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con dasatinib con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c’è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali di calcio. Ipocalcemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono state riportate in pazienti affetti da LMC in tutte le fasi ma con una frequenza maggiore nella LMC in fase blastica mieloide o linfoide e nella LLA Ph+. Aumenti della creatinina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 1% dei pazienti con LMC in fase cronica e sono stati riportati con una aumentata frequenza dall’1 al 4% dei pazienti con LMC in fase avanzata.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di dasatinib somministrato in monoterapia nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica è stato comparabile con il profilo di sicurezza negli adulti. Il profilo di sicurezza di dasatinib somministrato in combinazione con chemioterapia nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ è stato consistente con il profilo di sicurezza già noto negli adulti e con gli effetti attesi dalla chemioterapia, ad eccezione di un più basso tasso di versamenti pleurici nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Negli studi pediatrici sulla LMC, le percentuali delle anomalie dei test di laboratorio sono risultate coerenti con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti.
Negli studi pediatrici sulla LLA, le percentuali di anomalie di laboratorio sono risultate in linea con il profilo noto per i parametri di laboratorio negli adulti, nel contesto di un paziente affetto da leucemia acuta sottoposto ad un regime di chemioterapia di base.
Popolazioni speciali
Sebbene il profilo di sicurezza di dasatinib negli anziani sia simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti con età pari o superiore a 65 anni in poi hanno maggiori probabilità di presentare reazioni avverse comunemente riportate come affaticamento, versamento della pleura, dispnea, tosse, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore e disturbo dell’appetito e hanno più probabilità di manifestare reazioni avverse meno frequentemente riportate come distensione dell’addome, capogiro,versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia e calo ponderale e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Le esperienze di sovradosaggio con dasatinib negli studi clinici sono limitate a casi isolati. Il più alto sovradosaggio pari a 280 mg al giorno per una settimana è stato riportato in due pazienti ed ambedue hanno sviluppato una significativa diminuzione della conta piastrinica. Poiché dasatinib è associato a mielosoppressione di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4), i pazienti che ingeriscono una dose maggiore di quella raccomandata devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la mielosoppressione e sottoposti ad un adeguato trattamento di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01EA02 Farmacodinamica
Dasatinib inibisce l’attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. Dasatinib è un potente inibitore subnanomolare della chinasi BCR-ABL, con potenza a concentrazione di 0,6-0,8 nM. Si lega ad entrambe le conformazioni attiva e non attiva dell’enzima BCR-ABL.
Meccanismo d’azione
In vitro, dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che rappresentano varianti sensibili e resistenti a imatinib. Questi studi non-clinici mostrano che dasatinib può superare la resistenza a imatinib risultante dalla iperespressione di BCR-ABL, da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall’attivazione di vie alternative di trasduzione del segnale che coinvolgono la famiglia delle SRC chinasi (LYN, HCK) e l’iperespressione del gene della multi-drug resistance. Inoltre, dasatinib inibisce la famiglia delle SRC chinasi a concentrazioni subnanomolari.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio di Fase I, nei primi 84 pazienti trattati e seguiti fino a 27 mesi, sono state osservate risposte ematologiche e citogenetiche in ogni fase di LMC e nella LLA Ph+. Le risposte sono state di lunga durata in tutte le fasi di LMC e LLA Ph+.
L’efficacia di dasatinib si basa sul tasso di risposta ematologica e citogenetica. Un’ulteriore evidenza del beneficio clinico di dasatinib è stata data dalla durata della risposta e dalla percentuale di sopravvivenza stimata.
LLA Ph+
Uno studio clinico in aperto, a braccio singolo, multicentrico è stato condotto in pazienti adulti con LLA Ph+ con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib.
Un totale di 46 pazienti con LLA Ph+ hanno assunto dasatinib 70 mg due volte al giorno (44 con resistenza e 2 con intolleranza a imatinib). La durata mediana dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stata di 18 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con 7% di pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. Il tasso di risposta molecolare maggiore (tutti i 25 pazienti trattati con una CCyR) è stato del 52% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 7. Da notare che le risposte ematologiche maggiori (MaHR) sono state ottenute rapidamente (la maggior parte entro 55 giorni dalla prima somministrazione di dasatinib per pazienti con LLA Ph+).
Tabella 7: Efficacia in studi clinici di fase II a braccio singolo su dasatinib
LLA Ph+ (n= 46)
Percentuale di risposta ematologicab (%) MaHR (95% IC) 41%
(27-57)
CHR (95% IC) 35% (21-50)
| NEL (95% IC) | 7% (1-18) |
|---|---|
| Durata della MaHR (%; stima Kaplan-Meier) | |
| 1 anno | 32% (8-56) |
| 2 anni | 24% (2-47) |
| Risposta citogeneticac (%) | |
| MCyR (95% IC) | 57% (41-71) |
| CCyR (95% IC) | 54% (39-69) |
| Sopravvivenza (%; stima Kaplan-Meier) | |
| Libera da Progressione | |
| 1 anno | 21% (9-34) |
| 2 anni | 12% (2-23) |
| Totale | |
| 1 anno | 35% (20-51) |
| 2 anni | 31% (16-47) |
I dati descritti in questa tabella derivano da studi durante i quali è stata utilizzata una dose di partenza di 70 mg due volte al giorno. Vedere paragrafo 4.2 per la dose di partenza raccomandata.
a I numeri in grassetto sono i risultati degli endpoint primari.
b Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte sono state confermate dopo 4 settimane): risposta ematologica maggiore (MaHR) = risposta ematologia completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).
CHR (LLA Ph+): WBC ≤ ULN, ANC ≥ 1,000/mm3, piastrine >100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel midollo osseo ≤ 5%, <5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico <20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare. NEL: stessi criteri come per CHR ma ANC ≥ 500/mm3 e < 1.000/mm3, o piastrine ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3.
c Criteri della risposta citogenetica: completa (0% di metafasi Ph+) o parziale (> 0%-35%). Risposta citogenetica maggiore (MCyR) (0%-35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali.
n/a = non applicabile; IC = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma.
L’effetto dopo il trattamento con dasatinib su pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo non è stato pienamente valutato.
Studi clinici di fase III in pazienti con LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib
Due studi aperti randomizzati sono stati condotti per valutare l’efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno rispetto a dasatinib somministrato due volte al giorno. I risultati che seguono sono relativi ad un follow-up minimo di 2 anni e 7 anni dopo l’inizio della terapia con dasatinib.
Nello studio condotto nella LLA Ph+ l’obiettivo primario era MaHR. In totale 611 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 140 mg una volta al giorno o 70 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata approssimativamente di 6 mesi (range 0,03-31 mesi).
La schedula una volta al giorno ha dimostrato un’efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’obiettivo primario sull’efficacia (differenza in MaHR 0,8%; intervallo di confidenza del 95% [-7,1% – 8,7%]); comunque, il regime di 140 mg una volta al giorno ha dimostrato una migliore sicurezza e tollerabilità.
Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 8.
| Tabella 8: | Efficacia di dasatinibin uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LLA Ph+ (risultati a due anni)a |
|---|---|
| LLA Ph+ | |
| (n= 40) | |
| MaHRb | 38% |
| (95% IC) | (23-54) |
| CHRb | 33% |
| (95% IC) | (19-49) |
| NELb | 5% |
| (95% IC) | (1-17) |
| MCyRc | 70% |
| (95% IC) | (54-83) |
| CCyR | 50% |
| (95% IC) | (34-66) |
a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
b Criteri di risposta ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): risposta ematologica maggiore (MaHR) = risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).
CHR: WBC ≤ ULN, ANC ≥ 1.000/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3, nessuna presenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, ≤ 5% di blasti nel midollo osseo, < 5% di mielociti più metamielociti nel sangue periferico, < 20% di basofili nel sangue periferico e nessun coinvolgimento extramidollare. NEL: stessi criteri della CHR ma ANC tra ≥ 500/mm3 e < 1.000/mm3, o piastrine tra ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3.
c MCyR comprende sia le risposte complete (0% Ph+ metafasi) che le parziali (> 0%-35%). IC = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma.
In pazienti con LLA Ph+ trattati con un regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 5 mesi, la PFS mediana è stata di 4 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 7 mesi.
Popolazione pediatrica
Pazienti pediatrici con LLA
L’efficacia di dasatinib in combinazione con chemioterapia è stata valutata in uno studio registrativo su pazienti pediatrici con più di un anno di età con LLA Ph+ di nuova diagnosi.
In questo studio multicentrico, a controllo storico di Fase II di dasatinib aggiunto a chemioterapia standard 106 pazienti pediatrici con LLA Ph + di nuova diagnosi, di cui 104 pazienti con LLA Ph + confermata, hanno ricevuto dasatinib a una dose giornaliera di 60 mg/m2 in un regime di dosaggio continuo per un massimo di 24 mesi, in combinazione con chemioterapia. Ottantadue pazienti hanno ricevuto esclusivamente dasatinib compresse e 24 pazienti hanno ricevuto dasatinib in polvere per sospensione orale almeno una volta, 8 dei quali hanno ricevuto esclusivamente dasatinib in polvere per sospensione orale. Il regime chemioterapico di base era lo stesso utilizzato nello studio AIEOP-BFM ALL 2000 (protocollo chemioterapico standard multi-agente chemioterapico). L’endpoint principale di sicurezza era la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni (EFS), che è stata del 65,5% (55.5, 73.7).
Il tasso di malattia residua minima (MRD) negativa valutato mediante riarrangiamento Ig/TCR era del 71,7% al termine del consolidamento in tutti i pazienti trattati. Quando questa percentuale si riferiva agli 85 pazienti con Ig/TCR valutabili, la stima era dell’89,4%. I tassi di MRD negativa alla fine dell’induzione e del consolidamento misurati mediante citometria a flusso erano rispettivamente del 66,0% e 84,0%.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 229 soggetti adulti sani ed in 84 pazienti.
Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, dasatinib è rapidamente assorbito nei pazienti, con picchi di concentrazione tra 0,5 e 3 ore. A seguito di somministrazione orale, l’aumento nell’esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all’aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno. L’emivita terminale media totale di dasatinib nei pazienti è approssimativamente di 5-6 ore.
I dati relativi alla somministrazione in soggetti sani di una dose singola da 100 mg di dasatinib, 30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, mostrano un aumento del 14% dell’AUC media del dasatinib. La somministrazione 30 minuti prima di un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato un aumento del 21% dell’AUC media del dasatinib. Gli effetti del cibo osservati non rappresentano cambiamenti clinicamente rilevanti sull’esposizione. La variabilità dell’esposizione a dasatinib è più elevata a digiuno (47% CV) rispetto ad un pasto a basso contenuto di grassi (39% CV) e ad alto contenuto di grassi (32% CV).
Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti, è stato stimato che la variabilità dell’esposizione a dasatibib è dovuta principalmente alla variabilità inter-occasionale della biodisponibilità (44% CV) e, in misura minore, alla variabilità inter-individuale della biodisponibilità ed alla variabilità inter-individuale della clearance (30% e 32% CV, rispettivamente). Non si prevede che la variabilità inter-occasionale casuale della variabilità influenzi l’esposizione cumulativa e l’efficacia o la sicurezza.
Distribuzione
Dasatinib ha mostrato nei pazienti un ampio volume apparente di distribuzione (2.505 L), con un coefficiente di variazione (CV% 93%), suggerendo che il medicinale è largamente distribuito nello spazio extravascolare. Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di dasatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, è stato approssimativamente del 96%.
Biotrasformazione
Dasatinib è largamente metabolizzato nell’uomo con molteplici enzimi coinvolti nella generazione dei metaboliti. A seguito di somministrazione di 100 mg di dasatinib [14C]-marcato in soggetti sani, il dasatinib immodificato rappresentava il 29% della radioattività plasmatica circolante. La concentrazione plasmatica e l’attività misurata in vitro indicano che i metaboliti di dasatinib verosimilmente non giocano un ruolo principale nella farmacologia osservata del prodotto. CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo del dasatinib.
Eliminazione
L’emivita media del dasatinib va da 3 a 5 ore. La clearance orale apparente media è 363,8 L/hr (CV% 81,3%).
L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, la maggior parte in forma di metaboliti. A seguito di una dose orale singola di dasatinib [14C]-marcato, approssimativamente l’89% della dose è stata eliminata entro 10 giorni, con il 4% e l’85% della radioattività ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dasatinib immodificato rappresentava lo 0,1% ed il 19% della dose rispettivamente nell’urina e nelle feci, con la restante quota costituita da metaboliti.
Compromissione epatica e renale
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di una dose singola di dasatinib è stato valutato su 8 soggetti con compromissione epatica moderata che avevano ricevuto una dose da 50 mg e su 5 soggetti con compromissione epatica grave che avevano ricevuto una dose da 20 mg confrontati a volontari sani che avevano ricevuto una dose di dasatinib da 70 mg. La Cmax media e l’AUC di dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 47% e dell’8% nei soggetti con compromissione epatica moderata confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale. In soggetti con compromissione epatica grave, la Cmax media e l’AUC di dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 43% e del 28% confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Dasatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici con leucemia o tumori solidi (72 hanno ricevuto la formulazione in compresse e 32 Dasatinib polvere per sospensione orale).
In uno studio di farmacocinetica pediatrica, l’esposizione al dasatinib dose-normalizzata (Cavg, Cmin and Cmax) appare simile tra 21 pazienti con LMC in fase cronica e 16 pazienti con LLA Ph+.
La farmacocinetica della formulazione in compresse di dasatinib è stata valutata in 72 pazienti pediatrici con leucemia recidivante o refrattaria o tumori solidi a dosi orali comprese tra 60 e 120 mg/m2 una volta al giorno e tra 50 e 110 mg/m2 due volte al giorno. I dati aggregati di due studi hanno dimostrato che dasatinib è stato rapidamente assorbito. È stato osservato un Tmax medio tra 0,5 e 6 ore con un’emivita media compresa tra 2 e 5 ore a tutti i livelli di dose e gruppi di età. La farmacocinetica di dasatinib ha mostrato una dose-proporzionalità con un aumento dose correlato dell’esposizione osservato nei pazienti pediatrici. Non vi è stata alcuna differenza significativa della farmacocinetica di dasatinib tra i bambini e gli adolescenti. Le medie geometriche di Cmax, AUC (0-T) e AUC (INF) di dasatinib dose normalizzato sono apparse simili nei bambini e negli adolescenti a diversi livelli di dose. Secondo quanto previsto da una simulazione basata su un modello di farmacocinetica di popolazione (PPK), la raccomandazione per il dosaggio basata sulle fasce di peso corporeo descritta per la formulazione in compresse nel paragrafo 4.2, fornirebbe un’esposizione simile alla dose di 60 mg/m2 delle compresse. Tali dati devono essere presi in considerazione se i pazienti devono passare dalle compresse a Dasatinib polvere per sospensione orale o viceversa.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Il profilo non-clinico di sicurezza del dasatinib è stato valutato in una serie di studi in vitro ed in vivo
su topi, ratti, scimmie e conigli.
Le tossicità principali si sono verificate a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico. La tossicità gastrointestinale è stata dose limitante nei ratti e nelle scimmie, in quanto l’intestino era un organo bersaglio costante. Nei ratti, le diminuzioni da minime a lievi nei parametri degli eritrociti sono state accompagnate da cambiamenti del midollo osseo; variazioni simili si sono verificate con incidenza più bassa nelle scimmie. Tossicità linfoide nei ratti si è manifestata come deplezione linfoide dei linfonodi, della milza e del timo e diminuzione di peso degli organi linfatici. Le modifiche a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico erano reversibili dopo interruzione del trattamento.
I cambiamenti renali nelle scimmie trattate fino a 9 mesi sono stati limitati ad un aumento della mineralizzazione renale di fondo. In uno studio con dose singola orale, nelle scimmie è stata osservata emorragia cutanea non osservata in studi con dosi ripetute sia nelle scimmie che nei ratti. In vitro, dasatinib ha inibito nei ratti l’aggregazione piastrinica e prolungato in vivo il tempo di sanguinamento cuticulare, ma non ha causato emorragie spontanee.
L’attività in vitro di dasatinib nell’analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).
Comunque, in uno studio con dose singola in vivo su scimmie vigili monitorate per telemetria, non ci sono stati cambiamenti nell’intervallo QT o nella forma dell’onda elettrocardiografica.
Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un’analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo. Dasatinib è stato considerato clastogenico in vitro su cellule di Ovaio di Criceto Cinese (CHO) in divisione.
In uno studio convenzionale sullo sviluppo embrionale precoce e sulla fertilità nel ratto, dasatinib non ha influenzato la fertilità maschile o femminile ma ha indotto embrioletalità a dosi similari a quelli di esposizione clinica nell’uomo. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, dasatinib ha, allo stesso modo, indotto lesioni embrionali con associata diminuzione della dimensione della cucciolata nei ratti cosi come alterazioni scheletriche fetali sia nei ratti sia nei conigli. Questi effetti si sono verificati a dosi che non hanno prodotto tossicità materna, indicando che dasatinib è un agente tossico selettivo per la riproduzione dall’impianto sino al completamento dell’organogenesi.
Nei topi, dasatinib ha indotto immunosoppressione dose-correlata ed efficacemente gestita riducendo la dose e/o modificando lo schema posologico. Dasatinib ha dimostrato un potenziale fototossico in un test in vitro mediante l’assunzione di rosso neutro nei fibroblasti del topo. In vivo, dasatinib è stato considerato non-fototossico dopo una somministrazione singola orale su topi femmina glabri con esposizione 3 volte superiore all’esposizione umana a seguito di somministrazione della dose terapeutica raccomandata (in base all’AUC).
In uno studio di carcinogenicità a 2 anni, ai ratti sono state somministrate dosi orali di dasatinib pari a 0,3, 1 e 3 mg/kg/die. La dose più alta ha deteminato un livello di esposizione plasmatica (AUC) equivalente all’esposizione nell’uomo nell’intervallo di dose iniziale raccomandato da 100 a 140 mg al giorno. Nelle femmine trattate con un’alta dose è stato notato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza combinata di carcinoma a cellule squamose e papilloma nell’utero e nella cervice e nei maschi trattati con una bassa dose è stato notato adenoma prostatico. La rilevanza per l’uomo di quanto riscontrato negli studi di carcinogenicità sui ratti non è nota.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa Cellulosa microcristallina Acido metacrilico – copolimero di metacrilato (1:2) Talco Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Titanio biossido (E171) Trigliceridi a catena media
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
12 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Dasatinib Accord 20 mg, 50 mg and 70 mg compresse rivestite con film Blister Alu/Alu (blistser o blister divisibili per dose unitaria).
Astuccio contenente 56 o 60 compresse rivestite con film in blister.
Astuccio contenente 56 x 1 o 60 x 1 compressa rivestita con film in blister divisibili per dose unitaria. Dasatinib Accord 80 mg, 100 mg and 140 mg compresse rivestite con film Blister Alu/Alu (blistser o blister divisibili per dose unitaria).
Astuccio contenente 30 o 56 compresse rivestite con film in blister.
Astuccio contenente 30 x 1 o 56 x 1 compressa rivestita con film in blister divisibili per dose unitaria. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
È raccomandato l’uso di guanti in lattice o nitrile per l’appropriato smaltimento in caso di manipolazione di compresse frantumate o rotte inavvertitamente, al fine di minimizzare il rischio di esposizione cutanea.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcellona, Spagna
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Dasatinib Accord 20 mg compresse rivestite con film EU/1/21/1540/001
EU/1/21/1540/002 EU/1/21/1540/003 EU/1/21/1540/004
Dasatinib Accord 50 mg compresse rivestite con film EU/1/21/1540/005
EU/1/21/1540/006 EU/1/21/1540/007 EU/1/21/1540/008
Dasatinib Accord 70 mg compresse rivestite con film EU/1/21/1540/009
EU/1/21/1540/010 EU/1/21/1540/011 EU/1/21/1540/012
Dasatinib Accord 80 mg compresse rivestite con film EU/1/21/1540/013
EU/1/21/1540/014 EU/1/21/1540/015 EU/1/21/1540/016
Dasatinib Accord 100 mg compresse rivestite con film
EU/1/21/1540/017 EU/1/21/1540/018 EU/1/21/1540/019 EU/1/21/1540/020
Dasatinib Accord 140 mg compresse rivestite con film EU/1/21/1540/021
EU/1/21/1540/022 EU/1/21/1540/023 EU/1/21/1540/024
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/06/2022