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Koleros

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Koleros: ultimo aggiornamento pagina: 06/04/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Koleros

Indice della scheda

Koleros: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Koleros 5 mg compresse rivestite con film Koleros 10 mg compresse rivestite con film Koleros 20 mg compresse rivestite con film Koleros 40 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna compressa rivestita con film contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ciascuna compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ciascuna compressae rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).

Eccipiente (i) con effetti noti:

Ciascuna compressa rivestita con film da 5 mg contiene 42.55 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa rivestita con film da 10 mg contiene 37.35 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa rivestita con film da 20 mg contiene 74.70 mg di lattosio monoidrato. Ciascuna compressa rivestita con film da 40 mg contiene 149.40 mg di lattosio monoidrato.

Ciascuna compressa rivestita con film da 10 mg contiene 0.01 mg di rosso Allura AC (E129) Ciascuna compressa rivestita con film da 20 mg contiene 0.02 mg di rosso Allura AC (E129) Ciascuna compressa rivestita con film da 40 mg contiene 0.04 mg di rosso Allura AC (E129)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film. Compresse da 5 mg:

Compresse gialle, rotonde, 7 mm, biconvesse con “RU5” impresso su un lato e liscia sull’altro.

Compresse da 10 mg: Compresse Rosa, rotonde, 7 mm, biconvesse con “RU10” impresso su un lato e liscia sull’altro.

Compresse da 20 mg: Compresse Rosa, rotonde, 9 mm, biconvesse con “RU20” impresso su un lato e liscia sull’altro

Compresse da 40 mg: Compresse Rosa, ovali, 15.5 mm x 8 mm, biconvesse con “RU40” impresso su un lato e liscia sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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amento dell’ipercolesterolemia

Adulti, adolescenti e bambini, di età pari o superiore a 6 anni, con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa inclusa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) come adiuvante di un regime alimentare e quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non-farmacologici (ad es., esercizio fisico, riduzione del peso) risulti inadeguati.

Ipercolesterolemia omozigote familiare come adiuvante di un regime alimentare o di trattamenti che riducono il livello dei lipidi (ad es., LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti considerati ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come adiuvante per la correzione di tali fattori di rischio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Prima dell’inizio del trattamento il paziente dovrebbe essere sottoposto ad una dieta ipolipemizzante che deve continuare durante il trattamento. La dose deve essere stabilita individualmente sulla base dell’obbiettivo della terapia e della risposta del paziente, tenendo presente le linee guida terapeutiche attualmente in uso.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg per via orale, una volta al giorno, sia nei pazienti mai trattati con statine, che nei pazienti che passano da una terapia con un altro inibitore della HMG CoA riduttasi, alle statine. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione i livelli di colesterolo del paziente e il futuro rischio cardiovascolare, così come il potenziale rischio di reazioni avverse (si veda di seguito). Un adattamento del dosaggio alla dose successiva può essere effettuato, se necessario, dopo 4 settimane(vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell’aumento delle reazioni avverse riportate con il dosaggio da 40 mg, rispetto ai dosaggi inferiori (vedere paragrafo 4.8), una titolazione finale fino alla dose massima di 40 mg deve essere considerata nei pazienti con grave ipercolesterolemia, ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare), che non raggiungono il loro obbiettivo di trattamento con 20 mg e in cui sarà svolto un follow-up di routine (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista quando si inizia una dose di 40 mg.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

In uno studio di riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari, la dose utilizzata era di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione Pediatrica

L’uso pediatrico deve essere effettuato da uno specialista. Bambini e adolescenti da 6 a 17 anni (Stadiazione di Tanner <II-V)

Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose di partenza usuale è di 5 mg al giorno.

Nei bambini da 6 a 9 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo usuale della dose è di 5-10 mg per via orale, una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione.

nei bambini da 10 a 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo usuale della dose è di 5-20 mg per via orale, una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione.

Nei pazienti pediatrici, la titolazione della dose deve essere effettuata sulla base della risposta individuale e della tollerabilità, così come raccomandato nelle line guida per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). Bambini e adolescenti devono essere sottoposti ad una dieta ipocolesterolemizzante standard, prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; la dieta deve proseguire durante il trattamento con rosuvastatina.

L’esperienza nei bambini con ipercolesterolemia omozigote familiare è limitata ad un piccolo numero di bambini tra gli 8 e i 17 anni.

La dose di 40 mg non è adatta per un uso nei pazienti pediatrici.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Per questo motivo l’uso di rosuvastatina va evitato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Uso negli anziani

Una dose iniziale di 5 mg è raccomandata in pazienti di età superiore a 70 anni (vedere paragrafo 4.4). Nessun altro adattamento della dose correlato all’età è necessario.

Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale

Nessun adattamento della dose è necessario nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min), la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata. L’uso di Koleros in pazienti con grave insufficienza renale è controindicato per tutti i dosaggi (vedere paragrafo 4.3 e 5.2).

Dosaggio in pazienti con compromissione epatica

Non c’è aumento nell’esposizione sistemica a rosuvastatina in pazienti con punteggio Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, l’aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato in soggetti con punteggio Child- Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti si deve considerare una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non c’è esperienza in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9 . Koleros è controindicato nei pazienti con patologie del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Etnia

L’aumento dell’esposizione sistemica è stata osservata in soggetti asiatici (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg, per i pazienti di origine asiatica. La dose di 40 mg è controindicata in tali pazienti.

Polimorfismo genetico

Sono note specifiche tipologie di polimorfismi genetici che causano un aumento dell’esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per pazienti noti per essere portatori di specifiche tipologie di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera di rosuvastatina inferiore.

Dosaggio in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia (vedere paragrafo 4.4).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Terapia concomitante

Rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (come ad es., OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta quando la rosuvastatina è somministrata concomitanza contemporaneamente ad alcuni farmaci che possono aumentarne la concentrazione plasmatica a causa dell’interazione con tali proteine di trasporto (ad es., ciclosporina e alcuni inibitori delle proteasi, incluse le combinazioni di ritonavir ed atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Se possibile, si devono considerare alternative terapeutiche e, se necessario, considerare la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni dove la contemporanea somministrazione di tali medicinali con rosuvastatina è inevitabile, devono essere attentamente considerati i benefici ed i rischi di un trattamento concomitante e un adattamento del dosaggio dia rosuvastatina, (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione

Koleros può essere assunto in qualunque momento della giornata, con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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Koleros è controindicato:

in pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

in pazienti con patologie epatiche in fase attiva, inclusi aumenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche e ogni aumento delle transaminasi sieriche che superano di 3 volte il limite normale Superiore (ULN).

in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

in pazienti con miopatia.

in pazienti in trattamento contemporaneo con ciclosporina.

durante la gravidanza e l’allattamento e in donne in età fertile che non usano adeguate misure contraccettive.

La dose di 40 mg è controindicato nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

Insufficienza renale moderata (clearance della creatinine < 60 ml/min)

Ipotiroidismo

storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie

storia pregressa di tossicità muscolare con un altro inibitore di HMG-CoA reduttasi o con fibrati

abuso di alcol

situazioni nelle quali ppossa verificarsi un aumento nei livelli di plasma

Pazienti asiatici

Uso contemporaneo di fibrati. (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.2).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Effetti a carico del rene

In pazienti trattati con alte dosi di Koleros, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di patologia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8). Nella fase successiva alla commercializzazione, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose da 40 mg e durante i controlli di routine, deve essere presa in considerazione, la valutazione della funzionalità renale.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Effetti a carico della muscolatura scheletrica, quali mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti trattati con tutti i dosaggi di rosuvstatina, in particolare con quelli maggiori di 20 mg. Sono stati osservati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in combinazione con inibitori di HMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e la loro somministrazione contemporanea deve essere usata con cautela.

Come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, nella fase successiva alla commercializzazione, la frequenza di rabdomiolisi associata a rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg.

Dosaggio della Creatinchinasi

Il dosaggio della creatinchinasi non deve essere effettuato dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di una possibile causa alternativa di aumento della creatinchinasi, che potrebbero confondere l’interpretazione dei risultati. Se i livelli basali di creatinchinasi sono significativamente elevati maggiori di 5 volte il Limite Normale Superiore/ULN), un test di conferma deve essere effettuato entro 5 – 7 giorni. Se il test ripetuto conferma un livello basale di CK >5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Rosuvastatina, come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

danno renale

ipotiroidismo

storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie

precedenti di tossicità muscolare con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi o fibrati

abuso di alcol

età superiore a 70 anni

casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafì 4.2, 4.5 e 5.2);

uso concomitante di fibrati

In tali pazienti il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati maggiori di 5xULN) il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Deve essere chiesto ai pazienti di riferire immediatamente ogni inspiegabile dolore muscolare, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti, devono essere misurati i livelli di CK . La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK sono marcatamente elevati (> 5xULN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK sono ≤ 5x ULN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano normali, si deve considerare il ritorno alla somministrazione di rosuvastatina o di un inibitore alternativo di HMG-CoA reduttasi alle dosi più basse e sotto stretto monitoraggio. Non è raccomandato un controllo di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici. Durante o dopo il trattamento con statine, incluso rosuvastatina, sono stati osservati casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (MNIM). La MNIM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevati valori sierici di creatinchinasi, che persistono anche dopo l’interruzione del trattamento con la statina.

Nei trials clinici condotti su un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e terapia concomitante, non ci sono state evidenze di aumento di effetti a carico del sistema muscolo scheletrico Tuttavia, un aumento dell’incidenza di miosite e miopatia è stato osservato in pazienti trattati con altri inibitori di . HMG- CoA reduttasi, insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato contemporaneamente con alcuni inibitori di HMG-CoA riduttasi. Per tale motivo, va evitata la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil. Il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici derivate dall’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina, deve essere attentamente valutato, rispetto al potenziale rischio di tale combinazione. La dose da 40 mg è controindicata con il contemporaneo usodi fibrato (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Rosuvastatina non deve essere utilizzata nei pazienti con condizioni acute o, gravi che portino a ipotizzare miopatia o che predispongano allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (quali sepsi, ipotensione, chirurgia maggiore, traumi, gravi patologie metaboliche, squilibri endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate).

Effetti a carico del fegato

Come con altri inibitori di HMG-CoA riduttasi, rosuvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti consumatori di eccessive quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattie epatiche.

Si raccomanda di effettuare il test di funzionalità epatica prima e dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. la somministrazione di rosuvastatina deve essere interrotta o la dose deve essere ridotta nel caso in cui i livelli delle transaminasi sieriche siano 3 volte maggiori del limite normale superiore. Nell’uso successivo alla commercializzazione, la frequenza di eventi epatici gravi osservati (consistenti principalmente nell’aumento delle transaminasi epatiche), , è risultato maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la patologia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Etnia

Studi farmacocinetici hanno mostrato un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai Caucasici (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Inibitori delle proteasi

È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina nei soggetti trattati contemporaneamente con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Nei pazienti con HIV, che ricevono inibitori delle proteasi, si deve tenere in considerazione, sia il beneficio della riduzione del livello dei lipidi, determinato dalluso di rosuvastatina, che il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia il trattamento e si titola la dose di rosuvastatina nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. Va evitato l’uso contemporaneo con gli inibitori delle proteasi, a meno che non si adatti la dose di rosuvastatina (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Rosso allura AC (E129)

Può causare reazioni allergiche.

Acido fusidico

Rosuvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti nei quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto durante tutto il trattamento con acido fusidico. Casi di rabdomiolisi (incluse reazioni fatali) sono state segnalate nei pazienti che ricevono una combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5) Il paziente deve essere avvertito che deve immediatamente consultare il medico se avverte sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.

La terapia con una statina può essere ripresa 7 giorni dopo l’ultima somministrazione di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando fosse necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad es., per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della contemporanea somministrazione di rosuvastatina ed acido fusidico deve essere considerata solamente caso per caso e sotto stretta sorveglianza del medico

Malattia polmonare interstiziale

Con l’uso di alcune statine, sono stati osservati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni possono includere dispnea, tosse non produttiva, e deterioramento dello stato di salute generale (fatica, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una patologia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Diabete Mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica Il rischio, comunque, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e perciò non c’è ragione di interrompere il trattamento con la statina. I pazienti a rischio di iperglicemia (glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/l, BMI>30kg/m 2, aumento dei trigliceridi, ipertensione), devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente in accordo alle linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza globale di diabete mellito riportata, era del 2.8% con rosuvastatina e del 2.3% con placebo, principalmente nei pazienti con glicemia a digiuno tra 5.6 e 6.9 mmol/l.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici tra i 6 e i 17 anni, che assumono la rosuvastatina, la valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, dell’indice di massa corporea (IMC) e dei caratteri secondari dello sviluppo sessuale secondo l’indice di Tanner, , è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di studio di tale

trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso, IMC e maturazione sessuale. (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che hanno ricevuto rosuvastatina per 52 settimane, l’aumento dei valori di CK superiori a 10 ULN (Valore Normale Superiore) e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o aumento dell’attività fisica, erano osservati con più frequenza rispetto alle osservazioni effettuate durante studi clinici negli adulti. (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

della co-somministrazione di altri medicinali su rosuvastatina

Inibitori della proteina di trasporto: rosuvastatina è un substrato di alcune proteine di trasporto che includono il trasportatore della captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione contemporanea di rosuvastatina con farmaci che inibiscono tali proteine di trasporto, può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina ed un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina: durante il trattamento con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano mediamente 7 volte più elevati di quelli osservati nei volontari sani (vedere tabella 1). rosuvastatina è controindicata nei pazienti che ricevono contemporaneamente la sommnistrazione di ciclosporina (vedere paragrafo 4.3).

La contemporanea somministrazione non modifica le concentrazioni di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: Sebbene l’esatto meccanismo di azione dell’interazione non sia noto, il contemporaneo uso di un inibitore delle proteasi può incrementare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, condotto su volontari sani, la contemporanea somministrazione di 10 mg di rosuvastatina e una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir), era associata ad un incremento dei valori di rosuvastatina allo stato stazionario pari a tre volte per AUC(0-24) e di 7 volte per Cmax , rispettivamente. L’uso contemporaneo di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli adattamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafì 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento pari a 2 volte di Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base dei dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), aumentano il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente con inibitori di HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono provocare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. E’ controindicato l’uso contemporaneo della dose da 40 mg con fibrati (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.

Ezetimibe: Nei soggetti ipercolesterolemici, l’uso contemporaneo di 10 mg di rosuvastatina e di 10 mg di ezetimibe determina un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina (Tabella 1). Comunque, una interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe, in termini di effetti avversi, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione antiacida contenente alluminio e magnesio idrossido, provoca una riduzione di circa il 50% della concentrazione plasmatica di rosuvastatina. Tale effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di eritromicina causa una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: I risultati degli studi condotti in vitro e in vivo evidenziano che rosuvastatina non è né un inibitore, né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per tali isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono adattamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Bisogna iniziare con una dose di

5 mg di rosuvastatina una volta al giorno, se il previsto aumento nell’esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o più. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l’esposizione attesa di rosuvastatina non superi, verosimilmente, quella che si avrebbe con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina, assunta senza interazioni con altri medicinali, ad esempio, una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Tabella 1. Effetto della somministrazione contemporanea di medicinali sull’esposizione da rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza), da studi clinici pubblicati

Regime posologico del farmaco interagente

Regime posologico di rosuvastatina

Modifica dell’AUC* di rosuvastatina

Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi

Regorafenib 160 mg, una volta al giorno, 14 giorni

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

OD, 8 giorni

10 mg OD, 10 giorni 7.1-volte 

5 mg dose singola 3.8-volte ↑

10 mg, dose singola 3.1- volte 

Velpatasvir 100 mg una volta al giorno

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg una volta al giorno,11 giorni

10 mg, dose singola 2.7-volte ↑

5 mg, dose singola 2.6-volte ↑

10 mg, dose singola 2.3-volte ↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni

5 mg una volta al giorno, 7 giorni

2.2-volte ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

BID, 17 giorni

20 mg OD, 7 giorni 2.1- volte 

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1.9- volte 

Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni 10 mg, dose singola 1.6- volte 

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg

BID, 7 giorni

10 mg OD, 7 giorni 1.5- volte 

Tabella 1. Effetto della somministrazione contemporanea di medicinali sull’esposizione da rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza), da studi clinici pubblicati

Regime posologico del farmaco interagente Regime posologico rosuvastatina di Modifica dell’AUC* di rosuvastatina
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg
BID, 11 giorni
10 mg, dose singola 1.4- volte 
Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1.4- volte 
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.4- volte 
**
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1.2- volte 
**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg
BID, 8 giorni
10 mg, dose singola
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni
Silimarina 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, dose singola
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, dose singola
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, dose singola
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 28% 
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47% 

* I dati riportati come modifica di “x volte” rappresentano un semplice rapporto tra la co-

somministrazione e la somministrazione di rosuvastatina da sola. I dati riportati come modifica %, rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola.

L’aumento è indicato come “↑” nessuna modifica come “↔”, la diminuzione come “↓”

**

Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo

OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Effetto di rosuvastatina sulla contemporanea somministrazione di altri medicinali

Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a contemporaneamente a terapia con antagonisti della vitamina K (ad es., warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può provocare un aumento dei valori del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR International Normalized Ratio). L’interruzione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di un contraccettivo orale causa un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil-estradiolo e di norgestrel, rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva (TOS) e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.

Acido Fusidico: Il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi può aumentare a seguito del contemporaneo uso di acido fusidico, per via sistemica, con una statina. Il meccanismo di questa interazione (sia farmacodinamico che farmacocinetico o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali), in pazienti che ricevono tale combinazione.

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica: Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.

Poiché il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione di HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con rosuvastatina risulta essere in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti di rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che rosuvstatina abbia effetti su tale capacità. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchinari, si deve tenere conto che durante il trattamento si possono verificare capogiri.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse

Tabella delle reazioni avverse

Sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e da un’ampia esperienza successiva alla commercializzazione, la seguente tabella riporta il profilo delle reazioni avverse per rosuvastatina. Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC), secondo MedDRA.

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: Comune (≥1/100, <1/10);

Non comune (≥1/1,000, <1/100); Raro (≥1/10,000, <1/1000);

Molto raro (<1/10,000);

Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e dall’esperienza successiva alla immissione in commercio

Classificazione per sistemi e organi (SOC), Comune Non comune Raro Molto raro Non noto
secondo MedDRA
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema.
Patologie endocrine Diabete mellito1
Disturbi psichiatrici Depressione
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Polineuropatia Perdita di memoria Neuropatia periferica Disturbi del sonno (compresi insonnia e incubi)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea
Patologie gastrointestinali Stipsi Nausea Dolore addominale Pancreatite Diarrea
Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi epatiche Ittero Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Eruzione cutanea Orticaria Sindrome di Stevens Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Miopatia (compresa miosite) Rabdomiolisi Artralgia Miopatia necrotizzante immuno- mediata Patologie dei tendini, a volte complicate da rottura
Patologie renali e urinarie Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Edema
1 La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC>30kg/m2 , aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione).

Come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Un aumento della presenza di proteine nelle urine, il passaggio da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre, è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti, talora durante il trattamento con i dosaggi da 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il

proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza successiva alla immissione in commercio, non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi, ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es., mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si è trattato di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK, superiori a 5 volte il Limite Normale Superiore (> 5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si è trattato di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:

disfunzione sessuale

casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche), è più elevata con la dose da 40 mg.

Popolazione pediatrica: Incrementi di creatinchinasi > 10 volte il limite normale superiore e sintomi muscolari dopo esercizio fisico o un aumento dell’attività fisica, sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane, condotto su bambini ed adolescenti, rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e negli adolescenti, rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http:// www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio, non è disponibile un trattamento specifico. Nel caso si verificasse una tale evenienza, si dovrà instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti che modificano i lipidi; inibitori di HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10A A07

Meccanismo d’azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo di HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi- 3-metilglutaril coenzima-A a mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione di rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL.

Effetti farmacodinamici

Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo-LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo-HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo-VLDL, trigliceridi- VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 3). Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, colesterolo non HDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I.

Tabella 3 Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale)

Dose N C-LDL C- totale C-HDL TG C-nonHDL ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

L’effetto terapeutico viene ottenuto entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene successivamente mantenuta.

Efficacia e sicurezza clinica

Rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indifferentemente da etnia, sesso o età e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.

Dai dati raccolti negli studi di Fase III, rosuvastatina ha mostrato essere efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di C- LDL pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di C-LDL indicati in tali linee guida.

In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di rosuvastatina da 20 fino a 80 mg, secondo un disegno di titolazione forzata della dose. Tutte le dosi hanno mostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati. Dopo aumento della dose fino a dosaggi giornalieri di 40 mg (12 settimane di trattamento), il livello di C-LDL veniva ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di C-LDL (< 3 mmol/l).

In uno studio condotto in aperto, con titolazione forzata della dose, condotto su 42 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina, alle dosi di 20-40 mg. Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di C-LDL è stata pari al 22%.

In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, la rosuvastatina ha mostrato avere un effetto additivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi, quando utilizzata in combinazione con fenofibrato e nell’aumentare i livelli di C-HDL, quando usato in combinazione con niacina (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico multicentrico, condotto in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di malattia coronarica (definiti con un rischio di Framingham < 10% in 10 anni), con un livello di LDL-C di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (valutata attraverso l’Ispessimento dell’intima media della carotide (Carotid Intima Media Thickness – CIMT)), sono stati randomizzati e trattati con 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o con placebo, per due anni. Rosuvastatina ha significativamente ritardato di 0,0145 mm/anno (95% CI -0,0196,

-0,0093; p<0.0001]. Per rosuvastatina, la variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno (- 0,12 %/anno – non significativa), comparata con quella di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p <0.0001)), ottenuta con il placebo. La correlazione diretta tra la diminuzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari non è stata al momento dimostrata. La popolazione studiata nello studio METEOR è a basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione di riferimento di rosuvastatina 40 mg . La dose da 40 mg deve essere prescritta unicamente a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)”), è stato valutato l’effetto di rosuvastatina sull’insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori in 17.802 uomini (di età ≥ 50 anni) e donne (di età ≥ 60 anni). I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo-LDL si è ridotta del 45% (p<0.001) nel gruppo trattato con rosuvastatina, rispetto al gruppo trattato con placebo.

In un’analisi “post-hoc” effettuata su un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con un punteggio basale per il rischio di Framingham > 20% (1558 soggetti), è stata osservata una significativa riduzione dell’“endpoint” combinato, comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,028), nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo.

La riduzione del rischio assoluto del tasso di eventi per 1000 pazienti/anni è stato pari a 8,8. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,193). In un’analisi “post-hoc” di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio (9302 soggetti totali), con un valore di rischio basale SCORE ≥ 5% (estrapolato per includere i soggetti sopra i 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa dell’“endpoint” combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto del tasso di eventi era pari a 5,1 per 1000 paziente/anni. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina ed il 6,2% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto l’assunzione del farmaco a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) e eruzione cutanea (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi più comuni con un tasso di incidenza superiore o uguale a quello con placebo sono stati: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6% con placebo), nasofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), dolore dorsale (7,6% con rosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo).

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, condotto in doppio-cieco, randomizzato, , controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina, condotta in aperto per un periodo di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio di Tanner II-V, ragazze con menarca risalente ad almeno 1 anno prima), affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, hanno ricevuto quotidianamente rosuvastatina alla dose di 5, 10 o 20 mg, oppure placebo, per un periodo di 12 settimane e successivamente sono stati tutti trattati, quotidianamente, con rosuvastatina per 40 settimane. All’arruolamento per lo studio, circa il 30% dei pazienti aveva un’età compresa tra 10 e 13 anni e approssimativamente il 17%, 18%, 40% e 25% rientrava rispettivamente negli stadi di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo-LDL si è ridotto, rispettivamente, del 38,3%, 44,6% e 50,0%, con le dosi di rosuvastatina da 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% del placebo.

Alla fine della fase in aperto di 40 settimane, con titolazione della dose fino al raggiungimento dell’obiettivo, per un massimo di 20 mg al giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) aveva raggiunto il livello desiderato di colesterolo-LDL, inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di studio del trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, indice di massa corporea o maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Il disegno di questo studio (n=176) non prevedeva il confronto degli eventi avversi rari del farmaco.

Rosuvastatina è stata valutata in uno studio clinico, condotto in aperto, della durata di due anni, di titolazione della dose in funzione dell’obiettivo, condotto su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa fra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64), la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 10 mg, una volta al giorno, e per i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134), la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione percentuale media LS dal valore basale di colesterolo LDL è stata di -43% (valore basale: 236 mg/dl, al mese 24: 133 mg/dl). Per ogni fascia di età, le riduzioni percentuali medie LS dai valori basali di colesterolo-LDL sono state di -43% (valore basale: 234 mg/dl, al mese 24: 124 mg/dl), di -45% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl ), e di -35% (valore

basale: 241 mg/dl, al mese 24: 153 mg/dl), nei gruppi di età da 6 a <10, da <10 a <14 e da <14 a <18, rispettivamente.

Rosuvastatina 5 mg, 10 mg, e 20 mg ha inoltre portato a cambiamenti medi, statisticamente significativi, rispetto al basale per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale (TC), colesterolo non-HDL, colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, colesterolo totale/colesterolo-HDL, trigliceridi/colesterolo-HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte del profilo lipidico e si è mantenuto durante i due anni.

Nessun effetto su crescita, peso, BMI o maturazione sessuale è stata rilevata dopo 24 mesi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista), e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento:

la massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

Rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.

Metabolismo:

La rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo in vitro su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo basato sul citocromo

P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è il 50% circa meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi circolante.

Eliminazione

Rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata con le feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta con le urine. Circa il 5% viene escreto con le urine in forma immodificata. L’emivita di eliminazione è di circa 19 ore e non aumenta con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.

Linearità

L’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in maniera proporzionale con la dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere.

Popolazioni speciali:

Età e sesso: non è stato rilevato alcun effetto clinicamente rilevante dato dall’età o dal sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile a quella dei volontari adulti. (vedere “Popolazìone pedìatrìca” dì seguìto).

Etnia: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e di Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani), se confrontati con i soggetti caucasici; i soggetti indiani-asiatici mostrano un aumento di circa 1.3 volte dei valori mediani di AUC media e di Cmax. . Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi etnici caucasici e neri.

Insufficienza renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di danno renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave danno renale (clearance della creatinina

<30 ml/min) si è riscontrato un aumento pari a 3 volte della concentrazione plasmatica del farmaco e di 9 volte per quella del metabolita N-desmetil, rispetto ai volontari sani. In soggetti sottoposti a emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina allo stato stazionario erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh uguale o inferiore a 7. Tuttavia, due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 hanno mostrato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina di almeno 2 volte, rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh superior a 9.

Polimorfismi genetici: L’assorbimento epatico degli inibitori di HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP), vi è il rischio di un aumento dell’esposizione a rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, sono associati ad una maggiore esposizione a rosuvastatina (AUC), se comparati con i genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti noti per essere portatori di tali polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera di rosuvastatina più bassa.

Popolazione pediatrica: Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) condotti su pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età fra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti), ha evidenziato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile o

inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile con riferimento al dosaggio e al tempo, durante un periodo superiore a due anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Tests specifici per gli effetti su ERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma evidenziate negli animali, a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute, sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta, ai dosaggi più alti, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove le esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa

lattosio monoidrato cellulosa microcristallina crospovidone tipo A

sodio carbonato monoidrato Sodio laurilsolfato magnesio stearato.

Rivestimento della compressa [5mg] Opadry II 85F62533 Giallo Polivinalcol parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E171) Polietilenglicole

Talco

Ferro ossido giallo (E172)

Rivestimento della compressa [10mg, 20mg, 40mg]

Polivinilalcol parzialmente idrolizzato Opadry II 85F64743 Rosa

Titanio diossido (E171) Polietilenglicole

Talco

Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) Rosso Allura AC (E129) Indigotina (E132)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo prodotto non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (Al/Al) confezione: 28 compresse

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Konpharma s.r.l.

Via Pietro Della Valle n. 1 00193 Roma

Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n 045246016 – 5 mg, compresse rivestite con film. 28 compresse in blister Al/Al AIC n 045246028 – 10 mg, compresse rivestite con film. 28 compresse in blister Al/Al AIC n 045246030 – 20 mg, compresse rivestite con film. 28 compresse in blister Al/Al AIC n 045246042 – 40 mg, compresse rivestite con film. 28 compresse in blister Al/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 19 Aprile 2018 Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 26/03/2019

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Colcardiol – 28 Cpr Riv 5 mg
  • Lipidover – 28 Cpr Riv 10 mg
  • Rosuvastatina Accord 5 mg – 28 Cpr 10 mg
  • Rosuvastatina Aristo 5 mg – 28 Cpr 40 mg
  • Rosuvastatina Doc 5 mg – 28 Cpr 5 mg
  • Rosuvastatina Pensa 5 mg – 28 Cpr Riv20 mg
  • Rosuvastatina te 7 Cpr Riv 5 mg – 28 Cpr Riv 20 mg
  • Rosuvastatina Teva 5 mg cp riv film 7 cp in blister opa al – 28 Cpr 40 mg

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