Nilotinib Teva: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Nilotinib Teva

Nilotinib Teva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nilotinib Teva: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2026 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Nilotinib Teva 150 mg capsule rigide Nilotinib Teva 200 mg capsule rigide

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Nilotinib Teva 150 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene nilotinib cloridrato diidrato equivalente a 150 mg di nilotinib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni capsula rigida contiene 104 mg di lattosio. Nilotinib Teva 200 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene nilotinib cloridrato diidrato equivalente a 200 mg di nilotinib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni capsula rigida contiene 139 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida (capsula).

Nilotinib Teva 150 mg capsule rigide

Polvere da bianca a giallastra in capsule rigide di HPMC opache di colore rosso, di dimensione 1 (lunghezza approssimativa 19,3 mm), con scritta nera orizzontale “150 mg” sul corpo.

Nilotinib Teva 200 mg capsule rigide

Polvere da bianca a giallastra in capsule rigide di HPMC opache di colore giallo chiaro, di dimensione 0 (lunghezza approssimativa 21,4 mm), con scritta nera orizzontale “200 mg” sul corpo.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Nilotinib Teva è indicato per il trattamento di:

pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica; pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica; pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC.

Posologia

Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.

Posologia per pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo

La dose raccomandata è:

300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica;

400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia.

Posologia per pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo

Il dosaggio nei pazienti pediatrici è personalizzato e si basa sulla superficie corporea (mg/m²). La dose raccomandata di nilotinib è 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg) (vedere Tabella 1). Diversi dosaggi di Nilotinib Teva capsule rigide possono essere combinati per ottenere la dose desiderata.

Non vi è esperienza nel trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di età inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di età inferiore ai 6 anni.

Tabella 1 Schema del dosaggio pediatrico di nilotinib 230 mg/m² due volte al giorno

Superficie corporea (Body Surface Area, BSA)	Dose in mg (due volte al giorno)
Fino a 0,32 m2	50 mg
0,33-0,54 m2	100 mg
0,55-0,76 m2	150 mg
0,77-0,97 m2	200 mg
0,98-1,19 m2	250 mg
1,20-1,41 m2	300 mg
1,42-1,63 m2	350 mg
≥1,64 m2	400 mg

Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) L’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti adulti elegibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con nilotinib deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

I pazienti elegibili che interrompono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula con cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Per i pazienti che, durante la fase libera da trattamento, perdono la MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) ma non la MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS), i livelli del trascritto BCR-ABL devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli di BCR-ABL tornano a valori compresi tra MR4 e MR4.5.

I pazienti che mantengono i livelli di BCR-ABL tra MMR e MR4 per un minimo di 4 misurazioni consecutive possono tornare allo schema di monitoraggio originale.

I pazienti che perdono la MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con nilotinib deve essere ripresa alla dose di 300 mg due volte al giorno o al livello di dose ridotto di 400 mg una volta al giorno nel caso in cui il paziente abbia avuto una riduzione della dose prima dell’interruzione della terapia.

I pazienti che riprendono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando la MMR viene riconfermata e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) con nilotinib dopo precedente terapia con imatinib

L’’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti adulti elegibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con nilotinib deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

I pazienti elegibili che interrompono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula a cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

I pazienti con perdita confermata della MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) durante la fase libera da trattamento (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrano perdita della MR4) o perdita della risposta molecolare maggiore (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con nilotinib deve essere ripresa alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno. I pazienti che riprendono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando non sia ristabilito il precedente livello di risposta molecolare maggiore o il livello pari a MR4 precedente, e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Aggiustamenti o modifiche della dose

Il trattamento con Nilotinib può essere temporaneamente interrotto e/o la dose può essere ridotta per tossicità ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia di base (vedere Tabella 2).

Tabella 2 Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopenia

Pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di 300 mg due volte al giorno e LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno	ANC* < 1,0 × 109/L e/o conta piastrinica < 50 × 109/L	necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno
Pazienti adulti con LMC in fase accelerata con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno	ANC* < 0,5 × 109/L e/o conta piastrinica < 10 × 109/L	volta al giorno
Pazienti pediatrici con LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di 230 mg/m2 due volte al giorno e LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 230 mg/m2 due volte al giorno	ANC* < 1,0 × 109/l e/o conta piastrinica < 50 × 109/l	riduzione della dose, considerare l’interruzione del trattamento

Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.

Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica >50 x 10⁹/L.

Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere

Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.

Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica >20 x 10⁹/L.

Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.

Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,5 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica >75 x 10⁹/L.

Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 230 mg/m² una volta al giorno.

Se si verifica un evento dopo la

*ANC = conta assoluta dei neutrofili

Se si sviluppa una tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta, e i pazienti devono essere monitorati e trattati di conseguenza. Se la dose precedente era 300 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica, o 400 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib, o 230 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici, la terapia può essere ripresa, una volta che la tossicità sia stata risolta, alla dose di 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti e di 230 mg/m² una volta al giorno nei pazienti pediatrici. Se la dose precedente era 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti o 230 mg/m² una volta al giorno nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto. Se clinicamente appropriato, si deve considerare l’aumento della dose fino alla dose iniziale di 300 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica o di 400 mg due volte al giorno nei pazienti adulti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib o di 230 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici.

Aumento della lipasi sierica: per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, nei pazienti adulti le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. Nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto fino a quando l’evento non ritorna di grado ≤ 1.

Successivamente, se la dose precedente era 230 mg/m² due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso alla dose di 230 mg/m² una volta al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m² una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: per aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche di grado 3-4 nei pazienti adulti, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. Per aumenti della bilirubina di grado ≥ 2 o aumenti delle transaminasi epatiche di grado ≥ 3 nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto fino a quando i livelli non ritornano di grado ≤ 1. Successivamente, se la dose precedente era 230 mg/m² due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso alla dose di 230 mg/m² una volta al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m² una volta al giorno, e il recupero a grado ≤ 1 richiede più di 28 giorni, il trattamento deve essere interrotto. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato.

Popolazioni speciali Anziani

Approssimativamente il 12% dei soggetti nello studio di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica e il 30% dei soggetti nello studio di fase II inu pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib avevano un’età pari o superiore a 65 anni. Non è stata osservata nessuna importante differenza per ciò che riguarda la sicurezza e l’efficacia in pazienti di età ≥ 65 anni rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Poiché nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non si prevede una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

La compromissione epatica ha un effetto modesto sulla farmacocinetica di nilotinib. L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, i pazienti con compromissione epatica devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Patologie cardiache

Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ad esempio, infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa). Si deve prestare cautela in pazienti con patologie cardiache significative (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti dei livelli totali di colesterolo sierico sono stati segnalati durante il trattamento con nilotinib (vedere paragrafo 4.4). I profili lipidici devono essere determinati prima di iniziare la terapia con nilotinib, valutati al terzo e al sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica.

Aumenti dei livelli di glucosio nel sangue sono stati segnalati durante il trattamento con nilotinib (vedere paragrafo 4.4). I livelli di glucosio nel sangue devono essere valutati prima di iniziare la terapia con nilotinib e monitorati durante il trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di nilotinib nei pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica da 2 a meno di 18 anni di età sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Non vi è esperienza nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni o nei pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase accelerata o in crisi blastica. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di età inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di età inferiore ai 6 anni.

Modo di somministrazione

Nilotinib Teva deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere somministrato con il cibo. Le capsule rigide devono essere deglutite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non deve essere assunto cibo per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose.

Per i pazienti con difficoltà di deglutizione, compresi i pazienti pediatrici, che non riescono a deglutire le capsule rigide, devono essere usati altri medicinali a base di nilotinib anziché Nilotinib Teva.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Mielosoppressione

Il trattamento con nilotinib è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3 e 4 secondo i Common Toxicity Criteria del National Cancer Institute). L’insorgenza è più frequente in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, in particolare in pazienti con LMC in fase accelerata. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente con cadenza mensile, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente il trattamento con nilotinib o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento del QT

Nilotinib ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie in pazienti adulti e pediatrici.

Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo- mediato allo stato stazionario era di 6 msec. Nessun paziente ha evidenziato un QTcF > 480 msec.

Non sono stati osservati episodi di torsione di punta.

Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti a imatinib trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo stato stazionario era rispettivamente di 5 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1% di questi pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici.

In uno studio su volontari sani con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione rispetto al basale del QTcF medio mediato nel tempo dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (IC ± 4 msec).

). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).

Può verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib è assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale.

Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli: con sindrome congenita del QT lungo;

con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa; in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT.

È consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di eseguire un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e secondo indicazione clinica. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di nilotinib e controllate periodicamente durante la terapia.

Morte improvvisa

In pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o fattori significativi di rischio cardiaco sono stati segnalati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbilità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati segnalati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

Ritenzione di liquidi ed edema

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi sono state osservate con frequenza non comune (0,1-1%) gravi forme di ritenzione di liquidi correlate al medicinale, come versamento pleurico, edema polmonare e versamento pericardico. Eventi simili sono stati osservati in segnalazioni post-marketing. Un aumento di peso rapido e inatteso deve essere indagato attentamente. Se durante il trattamento con nilotinib compaiono segni di grave ritenzione di liquidi, l’eziologia deve essere valutata e i pazienti devono essere trattati di conseguenza (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche).

Eventi cardiovascolari

Sono stati segnalati eventi cardiovascolari in uno studio randomizzato di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi e in segnalazioni post-marketing. In questo studio clinico, con un tempo mediano di trattamento di 60,5 mesi, gli eventi cardiovascolari di grado 3-4 includevano arteriopatia occlusiva periferica (1,4% e 1,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno) ed eventi ischemici cerebrovascolari (1,1% e 2,2% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se avvertono segni acuti o sintomi di eventi cardiovascolari. In accordo con le linee guida standard, durante la terapia con nilotinib deve essere valutata la condizione cardiovascolare dei pazienti e devono essere monitorati e attivamente gestiti i fattori di rischio cardiovascolare.

È necessario prescrivere una terapia appropriata per la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche).

Riattivazione della epatite B

La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL.. Alcuni casi hanno determinato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che ha portato al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con nilotinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con nilotinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio speciale dei pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph +) in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile Eleggibilità per l’interruzione del trattamento

I pazienti eleggibili per i quali è confermata l’espressione dei trascritti tipici di BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, possono essere considerati per l’interruzione del trattamento. I pazienti devono avere i trascritti tipici di BCR-ABL per permettere la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare e la determinazione di una possibile perdita della remissione molecolare dopo interruzione del trattamento con nilotinib.

Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto la terapia

Nei pazienti eleggibili per l’interruzione del trattamento deve essere effettuato un monitoraggio frequente dei livelli del trascritto di BCR-ABL tramite un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione dei livelli di risposta molecolare con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR- ABL/ABL ≤ 0,0032% IS). I livelli di trascritto di BCR-ABL devono essere valutati prima e durante l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di prima o seconda linea o la perdita confermata della MR4 (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrino una perdita della MR4 [MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS]) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di seconda linea determineranno la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. Una recidiva molecolare può verificarsi durante la fase libera da trattamento, e non sono ancora disponibili dati sugli esiti a lungo termine. Pertanto, è cruciale eseguire un monitoraggio frequente dei livelli di trascritto di BCR-ABL e dell’emocromo completo con formula in modo da rilevare una possibile perdita della remissione (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti che non riescono a ottenere la MMR dopo tre mesi dalla ripresa del trattamento, deve essere eseguito un test mutazionale del dominio della chinasi BCR-ABL.

Esami di laboratorio e monitoraggio

Lipidi nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, l’1,1% dei pazienti trattati con nilotinib 400 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del colesterolo totale di grado 3-4; nessun aumento di grado 3-4 è stato tuttavia osservato nel gruppo trattato con nilotinib 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di determinare i profili lipidici prima di iniziare il trattamento con nilotinib, di valutarli al terzo e sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica (vedere paragrafo 4.2). Se è necessario un inibitore dell’HMG- CoA reduttasi (un agente ipolipemizzante), prima di iniziare il trattamento fare riferimento al paragrafo 4.5, poiché alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono anche metabolizzati dal CYP3A4.

Glucosio nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, il 6,9% e il 7,2% dei pazienti trattati rispettivamente con nilotinib 400 mg due volte al giorno e nilotinib 300 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del glucosio nel sangue di grado 3-4. Si raccomanda di valutare i livelli di glucosio prima di iniziare il trattamento con nilotinib e di monitorarli durante il trattamento, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Se i risultati delle analisi giustificano una terapia, i medici devono seguire le loro pratiche standard locali e le linee guida di trattamento.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La somministrazione di nilotinib con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con nilotinib (vedere paragrafo 4.5). Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento, è indicato uno stretto monitoraggio del soggetto per il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

È probabile che l’uso concomitante di nilotinib con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante. Pertanto, in pazienti in trattamento con nilotinib, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Effetto del cibo

La biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo. Nilotinib Teva non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4.

Per i pazienti con difficoltà di deglutizione, inclusi i pazienti pediatrici che non riescono a deglutire le capsule rigide, devono essere usati altri medicinali contenenti nilotinib anziché Nilotinib Teva.

Compromissione epatica

La compromissione epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con compromissione epatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di una dose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell’AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale La Cmax prevista di nilotinib allo steady state ha mostrato un aumento rispettivamente del 29%, 18% e 22%.. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’intervallo di normalità e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il metabolismo di nilotinib è prevalentemente epatico. Pertanto i pazienti con compromissione epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Lipasi sierica

È stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Nel caso che gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento con nilotinib e prendere in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite.

Gastrectomia totale

Nei pazienti con gastrectomia totale, la biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta (vedere paragrafo 5.2).

Controlli più frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione.

.

Sindrome da lisi tumorale

A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome -TLS), prima di iniziare la terapia con nilotinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

Nei bambini sono state osservate anomalie di laboratorio di aumenti transitori, da lievi a moderati, delle transaminasi e della bilirubina totale ad una frequenza più elevata che negli adulti, ad indicare un rischio più elevato di epatotossicità nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica (livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche) deve essere monitorata con cadenza mensile o come clinicamente indicato. Aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere gestiti mediante sospensione temporanea del trattamento con nilotinib, riduzione della dose e/o interruzione del trattamento con nilotinib (vedere paragrafo 4.2). In uno studio sulla popolazione pediatrica con LMC, in pazienti trattati con nilotinib è stato documentato un ritardo della crescita (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit assoluto di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Nilotinib può essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF – Granulocyte Colony-Stimulating Factor). Esso può essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide.

Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato con il CYP3A4 ritenuto essere il fattore principale che contribuisce al metabolismo ossidativo. Nilotinib è anche un substrato della pompa di efflusso multifarmaco, la glicoproteina P (P-gp). Pertanto, l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib

La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4) ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib è aumentata del 18-39%, l’AUC di nilotinib è aumentata del 18-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti.

L’esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4.

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib

Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la C_max di nilotinib del 64% e riduce ^{l’AUC di nilotinib} dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente.

È altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica.

Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della Cmax del 27% e diminuzione dell’AUC0-∞ del 34%). Quando necessario, nilotinib può essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica.

In uno studio in soggetti sani, non è stata osservata alcuna variazione significativa nella farmacocinetica di nilotinib quando una dose singola di 400 mg di nilotinib è stata somministrata 10 ore dopo e 2 ore prima di famotidina.

Pertanto, quando è necessario l’uso concomitante di un bloccante H2, questo può essere somministrato circa 10 ore prima e circa 2 ore dopo la dose di nilotinib.

Nello stesso studio citato sopra, anche la somministrazione di un antiacido (alluminio idrossido/magnesio idrossido/simeticone) 2 ore prima o dopo una dose singola di 400 mg di nilotinib non ha alterato la farmacocinetica di nilotinib. Pertanto, se necessario, un antiacido può essere somministrato circa 2 ore prima o circa 2 ore dopo la dose di nilotinib. Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib In vitro, nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1, con un valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki = 0,13 microM).

Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo stato stazionario. Questo studio suggerisce che un’interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin.

A causa della mancanza di dati allo stato stazionario, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR o PT) dopo l’inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).

In pazienti con LMC, nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha ^{aumentato rispettivamente di 2,6 volte e 2,0 volte l’esposizione} sistemica (AUC e Cmax) di midazolam ^{(un substrato del CYP3A4) somministrato per via}

orale. Nilotinib è un moderato inibitore del CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizione sistemica ad altri medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi) può essere aumentare quando somministrati in concomitanza con nilotinib. Può essere necessario un appropriato monitoraggio e un aggiustamento della dose per i medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che hanno una ristretta finestra terapeutica (compresi, ma non limitati a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus) quando somministrati in concomitanza con nilotinib.

L’associazione di nilotinib con le statine eliminate principalmente dal CYP3A4 può aumentare il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa rabdomiolisi.

Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT

Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con il cibo

L’assorbimento e la biodisponibilità di nilotinib sono aumentate se viene assunto con il cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili /Contraccezione

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive molto efficaci durante il trattamento con nilotinib e fino a due settimane dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di nilotinib in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Nilotinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Se una donna in trattamento con nilotinib dovesse prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza, l’interruzione del trattamento può essere valutata sulla base dei criteri di eleggibilità per l’interruzione del trattamento descritti nei paragrafi 4.2 e 4.4. I dati sulla gravidanza in pazienti durante il periodo di remissione libera da trattamento (TFR) sono limitati. Nel caso in cui sia pianificata una gravidanza durante la fase di TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Allattamento

Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di nilotinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiché un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con nilotinib e per 2 settimane dopo l’ultima dose.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Nilotinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si raccomanda che i pazienti che accusano capogiri, astenia, alterazione della vista o altri effetti indesiderati con un potenziale impatto sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività fino a quando gli effetti indesiderati persistono (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 3 422 pazienti trattati con nilotinib in 13 studi clinici nelle indicazioni approvate: pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (5 studi clinici con 2 414 pazienti), pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica e in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib (6 studi clinici con 939 pazienti) e pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib (2 studi clinici con 69 pazienti). Questi dati aggregati rappresentano 9 039,34 anni-paziente di esposizione. Il profilo di sicurezza di nilotinib è coerente tra le indicazioni.

Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 15%) tratte dai dati di sicurezza aggregati sono state: eruzione cutanea (26,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite) (24,8%), cefalea (21,9%), iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata) (18,6%), artralgia (15,8%), stanchezza (15,4%), nausea (16,8%), prurito (16,7%) e trombocitopenia (16,4%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse derivanti da studi clinici e segnalazioni post-marketing (Tabella 3) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3 Reazioni avverse al farmaco

Infezioni ed infestazioni
Molto comune:	Infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite)
Comune:	Follicolite, bronchite, candidiasi (inclusa candidiasi orale), polmonite, gastroenterite, infezione delle vie urinarie
Non comune:	Infezione da Herpes virus, ascesso anale, candidiasi (infezione da Candida), foruncolo, sepsi, ascesso sottocutaneo, tinea pedis
Raro:	Riattivazione dell’epatite B
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune:	Papilloma della cute
Raro:	Papilloma orale, paraproteinemia
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Anemia, trombocitopenia
Comune:	Leucopenia, leucocitosi, neutropenia, trombocitemia
Non comune:	Eosinofilia, neutropenia febbrile, linfopenia, pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune:	Ipersensibilità
Patologie endocrine
Molto comune:	Ritardo di crescita
Comune:	Ipotiroidismo
Non comune:	Ipertiroidismo
Raro:	Iperparatiroidismo secondario, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:	Squilibrio elettrolitico (incluso ipomagnesiemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, appetito ridotto, gotta, iperuricemia, ipofosfatemia (incluso fosforo ematico diminuito)
Non comune:	Disidratazione, appetito aumentato, dislipidemia, ipoglicemia
Raro:	Disturbo dell’appetito, sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione, insonnia, ansia
Non comune:	Amnesia, stato confusionale, disorientamento
Raro:	Disforia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea

Comune:	Capogiri, ipoestesia, parestesia, emicrania
Non comune:	Accidente cerebrovascolare, emorragia intracranica/cerebrale, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, perdita di coscienza (inclusa sincope), tremori, alterazione dell’attenzione, iperestesia, disestesia, letargia, neuropatia periferica, sindrome delle gambe senza riposo, paralisi facciale
Raro:	Stenosi dell’arteria basilare, edema cerebrale, neurite ottica
Patologie dell’occhio
Comune:	Congiuntivite, occhio secco (inclusa xeroftalmia), irritazione oculare, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare), visione offuscata
Non comune:	Compromissione della visione, emorragia congiuntivale, acuità visiva ridotta, edema della palpebra, blefarite, fotopsia, congiuntivite allergica, diplopia, emorragia dell’occhio, dolore oculare, prurito oculare, gonfiore degli occhi, malattia della superficie oculare, edema periorbitale, fotofobia
Raro:	Corioretinopatia, papilledema
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune:	Vertigini, dolore all’orecchio, tinnito
Non comune:	Udito compromesso (ipoacusia)
Patologie cardiache
Comune:	Angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrio-ventricolare, flutter cardiaco, extrasistole ventricolari, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, malattia arteriosa coronarica
Non comune:	Infarto miocardico, soffio cardiaco, versamento pericardico, insufficienza cardiaca, disfunzione diastolica, blocco di branca sinistra, pericardite
Raro:	Cianosi, frazione di eiezione ridotta
Non nota:	Disfunzione ventricolare
Patologie vascolari
Comune:	Ipertensione, rossore, arteriopatia periferica occlusiva
Non comune:	Crisi ipertensiva, claudicatio intermittens, stenosi di arteria periferica, ematoma, arteriosclerosi, ipotensione, trombosi
Raro:	Shock emorragico
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Tosse
Comune:	Dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, dolore orofaringeo
Non comune:	Edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale, dolore pleuritico, pleurite, irritazione della gola, disfonia, ipertensione polmonare, respiro sibilante
Raro:	Dolore faringolaringeo
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Nausea, dolore addominale superiore, stipsi, diarrea, vomito
Comune:	Pancreatite, fastidio addominale, distensione addominale, flatulenza, dolore addominale, dispepsia, gastrite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, stomatite
Non comune:	Emorragia gastrointestinale, melena, ulcerazione della bocca, dolore esofageo, bocca secca, ipersensibilità dei denti (iperestesia dei denti), disgeusia, enterocolite, ulcera gastrica, gengivite, ernia iatale, emorragia rettale
Raro:	Perforazione di ulcera gastrointestinale, ematemesi, ulcera esofagea, esofagite ulcerativa, emorragia retroperitoneale, subileo
Patologie epatobiliari
Molto comune:	Iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata)
Comune:	Funzione epatica anormale
Non comune:	Epatotossicità, epatite tossica, itterizia, colestasi, epatomegalia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Eruzione cutanea, prurito, alopecia
Comune:	Sudorazioni notturne, eczema, orticaria, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica, esfoliativa e acneiforme), cute secca, eritema
Non comune:	Eruzione esfoliativa, eruzione da farmaci, dolore cutaneo, ecchimosi, tumefazione del viso, vescicole, cisti cutanea, eritema nodoso, ipercheratosi, petecchie, fotosensibilità, psoriasi, alterazione del colore della pelle, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea, ulcera cutanea
Raro:	Eritema multiforme, eritrodisestesia palmo-plantare, iperplasia sebacea, atrofia cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Mialgia, artralgia, dolore dorsale, dolore a un arto
Comune:	Dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscolo-scheletrico, dolore al collo, debolezza muscolare, spasmi muscolari, dolore osseo
Non comune:	Rigidità muscoloscheletrica, tumefazione articolare, artrite, dolore al fianco
Patologie renali e urinarie
Comune:	Pollachiuria, disuria
Non comune:	Urgenza della minzione, nicturia, cromaturia, ematuria, insufficienza renale, incontinenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune:	Disfunzione erettile, menorragia
Non comune:	Dolore mammario, ginecomastia, gonfiore del capezzolo
Raro:	Indurimento mammario
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Stanchezza, piressia
Comune:	Dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore, fastidio al torace, malessere, astenia ed edema periferico, brividi, malattia simil- influenzale
Non comune:	Edema della faccia, edema gravitazionale, sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse sensazione di caldo, sensazione di freddo), edema localizzato
Raro:	Morte improvvisa
Esami diagnostici
Molto comune:	Alanina aminotransferasi aumentata, lipasi aumentata
Comune:	Emoglobina diminuita, amilasi ematica aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, creatinina fosfochinasi ematica aumentata, peso diminuito, peso aumentato, creatinina elevata, colesterolo totale aumentato
Non comune:	Latticodeidrogenasi ematica aumentata, urea ematica aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata, ormone paratiroideo ematico aumentato, trigliceridi ematici aumentati, globuline ridotte, lipoproteine del colesterolo (incluse quelle a bassa densità e ad alta densità) aumentate, troponina aumentata
Raro:	Glucosio ematico diminuito, insulina ematica diminuita, insulina ematica aumentata, peptide C insulinico diminuito

Nota: non tutte le reazioni avverse al medicinale sono state osservate negli studi pediatrici. Descrizione di reazioni avverse selezionate Morte improvvisa

Casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise sono stati segnalati in studi clinici con nilotinib e/o in programmi di uso compassionevole in pazienti con LMC in fase cronica o fase accelerata resistenti o intolleranti ad imatinib con una storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione della epatite B

La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di nilotinib nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni) con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica (n = 58) è stata valutata in uno studio principale della durata di 60 mesi (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti pediatrici, la frequenza, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse osservate sono state generalmente coerenti con quelle osservate negli adulti, ad eccezione di iperbilirubinemia/aumento della bilirubina nel sangue (Grado 3/4: 10,3%) e aumento delle transaminasi (AST di Grado 3/4: 1,7%, ALT di Grado 3/4: 12,1%), che sono state segnalate con una frequenza più alta rispetto ai pazienti adulti. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ritardo della crescita nella popolazione pediatrica

In uno studio condotto nella popolazione pediatrica con LMC, con un’esposizione mediana di 51,9 mesi in pazienti con LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica e di 59,9 mesi in pazienti con LMC Ph+ in fase cronica con resistenza a imatinib/dasatinib o intolleranza a imatinib, è stato osservato un rallentamento della crescita (incrocio di almeno due linee percentili principali rispetto al basale) in otto pazienti: cinque pazienti (8,6%) con incrocio di due linee percentili principali rispetto al basale e tre pazienti (5,2%) con incrocio di tre linee percentili principali rispetto al basale. In 3 pazienti (5,2%) sono stati riportati eventi correlati al ritardo della crescita. Nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sono state riportate segnalazioni isolate di sovradosaggio intenzionale con nilotinib, dove un numero non specificato di capsule rigide di nilotinib è stato ingerito in concomitanza con alcol e altri medicinali. Gli eventi includevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state segnalate modificazioni dell’ECG o epatotossicità.

Gli esiti sono stati riportati come risolti.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL, codice ATC: L01EA03.

Meccanismo d’azione

Nilotinib è un potente inibitore dell’attività della tirosin-chinasi ABL dell’oncoproteina BCR-ABL, sia nelle linee cellulari sia nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia. La sostanza si lega con alta affinità al sito di legame dell’ATP in modo tale da essere un potente inibitore della BCR-ABL wild-type e mantiene l’attività contro 32/33 forme mutanti di BCR-ABL resistenti a imatinib. Come conseguenza di questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce l’apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia nei pazienti con LMC. In modelli murini di LMC, nilotinib in monoterapia riduce il carico tumorale e prolunga la sopravvivenza dopo somministrazione orale.

Effetti farmacodinamici

Nilotinib ha scarso o nessun effetto contro la maggior parte delle altre protein-chinasi esaminate, inclusa la Src, ad eccezione dei recettori delle chinasi PDGF, KIT ed Ephrin, che nilotinib inibisce a concentrazioni nell’ambito dell’intervallo raggiunto dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere Tabella 4).

Tabella 4 Profilo dell’attività chinasica di nilotinib (fosforilazione IC50 nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Efficacia clinica

Studi clinici nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica

È stato condotto uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico di fase III per determinare l’efficacia di nilotinib rispetto a imatinib in 846 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica confermata citogeneticamente. I pazienti avevano ottenuto la diagnosi della malattia entro sei mesi dall’entrata nello studio e non erano stati precedentemente trattati, ad eccezione di idrossiurea e/o anagrelide.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 al trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno (n = 282), nilotinib 400 mg due volte al giorno (n = 281) o imatinib 400 mg una volta al giorno (n = 283). La randomizzazione è stata stratificata secondo il punteggio di rischio Sokal al momento della diagnosi.

Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i tre bracci di trattamento. L’età mediana era 47 anni in entrambi i bracci nilotinib e 46 anni nel braccio imatinib, con rispettivamente il 12,8%, il 10,0% e il 12,4% dei pazienti di età ≥ 65 anni nei bracci di trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg una volta al giorno. Il numero dei pazienti di sesso maschile era leggermente superiore a quello delle pazienti di sesso femminile (56,0%, 62,3% e 55,8% rispettivamente nei bracci nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg una volta al giorno). Più del 60% di tutti i pazienti era di etnia caucasica e il 25% di tutti i pazienti era di etnia asiatica.

L’analisi primaria dei dati era prevista quando tutti gli 846 pazienti avevano completato i 12 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto precocemente). Le analisi successive corrispondono a quando i pazienti avevano completato i 24, 36, 48, 60 e 72 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto prematuramente). Il tempo mediano di trattamento è stato circa di 70 mesi nei gruppi di trattamento con nilotinib e di 64 mesi nel gruppo con imatinib. La mediana dell’intensità della dose effettiva è stata di 593 mg/die per nilotinib 300 mg due volte al giorno, 772 mg/die per nilotinib 400 mg due volte al giorno e 400 mg/die per imatinib 400 mg/die. Questo studio è in corso.

L’endpoint primario di efficacia era la risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 mesi. La MMR è stata definita come percentuale di BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% secondo la scala internazionale (IS) misurata mediante RQ-PCR, che corrisponde alla riduzione ≥ 3 log del trascritto BCR-ABL rispetto al basale standardizzato. Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore per nilotinib 300 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg una volta al giorno in maniera statisticamente significativa (44,3% vs 22,3%, p < 0,0001). Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore anche per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg una volta al giorno in maniera statisticamente significativa (42,7% vs 22,3%, p < 0,0001).

I tassi di MMR a 3, 6, 9 e 12 mesi erano dell’8,9%, del 33,0%, del 43,3% e del 44,3% per nilotinib 300 mg al giorno, del 5,0%, del 29,5%, del 38,1% e del 42,7% per nilotinib 400 mg due volte al giorno e dello 0,7%, del 12,0%, del 18,0% e del 22,3% per imatinib 400 mg una volta al giorno.

Il tasso di MMR a 12, 24, 36, 48, 60 e 72 mesi è presentato nella Tabella 5.

Tabella 5 Tasso di MMR

	Nilotinib 300 mg due volte al giorno n = 282 (%)	Nilotinib 400 mg due volte al giorno n = 281 (%)	Imatinib 400 mg una volta al giorno n = 283 (%)
MMR a 12 mesi
Risposta (IC al 95%)	44,31 (38,4; 50,3)	42,71 (36,8; 48,7)	22,3 (17,6; 27,6)
MMR a 24 mesi
Risposta (IC al 95%)	61,71 (55,8; 67,4)	59,11 (53,1; 64,9)	37,5 (31,8; 43,4)
MMR a 36 mesi2
Risposta (IC al 95%)	58,51 (52,5; 64,3)	57,31 (51,3; 63,2)	38,5 (32,8; 44,5)
MMR a 48 mesi3
Risposta (IC al 95%)	59,91 (54,0; 65,7)	55,2 (49,1; 61,1)	43,8 (38,0; 49,8)
MMR a 60 mesi4
Risposta (IC al 95%)	62,8 (56,8; 68,4)	61,2 (55,2; 66,9)	49,1 (43,2; 55,1)
MMR a 72 mesi5
Risposta (IC al 95%)	52,5 (46,5; 58,4)	57,7 (51,6; 63,5)	41,7 (35,9; 47,7)

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-value per il tasso di risposta (verso imatinib 400 mg) <0,0001 2 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 199 (35,2%) non erano valutabili per MMR a 36 mesi (87 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno e 112 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=17), trascritti atipici al basale (n=7), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 36 mesi (n=175).

3 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 305 (36,1%) non erano valutabili per MMR a 48 mesi (98 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 88 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 119 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=18), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 48 mesi (n=279).

4 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 322 (38,1%) non erano valutabili per MMR a 60 mesi (99 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 93 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 130 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=9), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 60 mesi (n=305).

5 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 395 (46,7%) non erano valutabili per MMR a 72 mesi (130 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 110 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 155 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=25), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 72 mesi (n=362).

I tassi di MMR dei differenti tempi predefiniti (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una MMR al tempo predefinito o entro tale tempo) sono presentati come incidenza cumulativa di MMR (vedere Figura 1).

Figura 1 Incidenza cumulativa di MMR

<.. image(Immagine che contiene testo, schermata, Carattere, nero Descrizione generata automaticamente) removed ..> Per tutti i gruppi di rischio Sokal, i tassi di MMR a tutti i tempi predefiniti sono rimasti costantemente più elevati nei due gruppi con nilotinib rispetto al gruppo con imatinib.

In un’analisi retrospettiva, il 91% (234/258) dei pazienti trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno aveva raggiunto livelli di BCR-ABL ≤ 10% a 3 mesi di trattamento rispetto al 67% (176/264) dei pazienti trattati con imatinib 400 mg una volta al giorno. I pazienti con livelli di BCR-ABL ≤ 10% a 3 mesi di trattamento mostrano una sopravvivenza globale a 72 mesi maggiore rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto questo livello di risposta molecolare (rispettivamente 94,5% vs 77,1% [p = 0,0005]).

Sulla base dell’analisi di Kaplan-Meier del tempo alla prima MMR, la probabilità di raggiungere la MMR a differenti tempi predefiniti era più elevata per entrambi i trattamenti con nilotinib a 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg una volta al giorno (HR = 2,17 e log-rank stratificato p < 0,0001 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg una volta al giorno, HR = 1,88 e log-rank stratificato p < 0,0001 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg una volta al giorno).

Le proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤ 0,01% e ≤ 0,0032% secondo la IS ai differenti tempi predefiniti sono presentate nella Tabella 6, e le proporzioni di pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤ 0,01% e ≤ 0,0032% secondo la IS entro i differenti tempi predefiniti sono presentate nelle Figure 2 e 3. Le risposte molecolari di ≤ 0,01 e ≤ 0,0032% secondo la IS corrispondono rispettivamente ad una riduzione di ≥ 4 log e ad una riduzione di ≥ 4,5 log dei trascritti di BCR-ABL rispetto ad un basale standardizzato.

Tabella 6 Proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤ 0,01% (riduzione di 4 log) e ≤ 0,0032% (riduzione di 4,5 log)

	Nilotinib 300 mg due volte al giorno n = 282 (%)		Nilotinib 400 mg due volte al giorno n = 281 (%)		Imatinib 400 mg una volta al giorno n = 283 (%)
	≤ 0,01%	≤ 0,0032%	≤ 0,01%	≤ 0,0032	≤ 0,01%	≤ 0,0032%
A 12 mesi	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
A 24 mesi	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8

A 36 mesi	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
A 48 mesi	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
A 60 mesi	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
A 72 mesi	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Figura 2 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤ 0,01% (riduzione di 4 log)

<.. image removed ..> Figura 3 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤ 0,0032% (riduzione di 4,5 log) <.. image(Immagine che contiene testo, schermata, Carattere, nero Descrizione generata automaticamente) removed ..> In base alle stime di Kaplan-Meier della durata della prima MMR, la proporzione di pazienti che manteneva la risposta da 72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una MMR era del 92,5% (IC al 95%: 88,6-96,4%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, del 92,2% (IC al 95%: 88,5- 95,9%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e dell’88,0% (IC al 95%: 83,0-93,1%) nel gruppo imatinib 400 mg una volta al giorno.

La risposta citogenetica completa (CCyR) è stata definita come 0% di metafasi Ph+ a livello del midollo osseo sulla base di un minimo di 20 metafasi valutate. Il migliore tasso di CCyR entro 12 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 12 mesi o entro i 12 mesi) era statisticamente superiore sia per nilotinib 300 mg sia per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg una volta al giorno; vedere Tabella 7.

Il tasso di CCyR entro 24 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 24 mesi o entro i 24 mesi)) era statisticamente superiore per entrambi i gruppi nilotinib 300 mg due volte al giorno e nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto al gruppo imatinib 400 mg una volta al giorno.

Tabella 7 Migliore tasso di CCyR

	Nilotinib 300 mg due volte al giorno n = 282 (%)	Nilotinib 400 mg due volte al giorno n = 281 (%)	Imatinib 400 mg una volta al giorno n = 283 (%)
Entro 12 mesi
Risposta (IC al 95%)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Nessuna risposta	19,9	22,1	35,0
CMH test p-value per il tasso di risposta (vs imatinib 400 mg una volta al giorno)	< 0,0001	0,0005
Entro 24 mesi
Risposta (IC al 95%)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Nessuna risposta	13,1	15,3	23,0
CMH test p-value per il tasso di risposta (vs imatinib 400 mg una volta al giorno)	0,0018	0,0160

In base alle stime di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti che mantenevano la risposta per 72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una CCyR era 99,1% (IC al 95%: 97,9-100%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, del 98,7% (IC al 95%: 97,1-100%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e del 97,0% (IC al 95%: 94,7-99,4%) nel gruppo imatinib 400 mg una volta al giorno.

La progressione alla fase accelerata (AP) o alla crisi blastica (BC) è definita come il tempo intercorso dalla data di randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia alla fase accelerata o alla crisi blastica o a morte correlata alla LMC. Durante il trattamento è stata osservata progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica in un totale di 17 pazienti: 2 pazienti con nilotinib 300 mg due volte al giorno, 3 pazienti con nilotinib 400 mg due volte al giorno e 12 pazienti con imatinib 400 mg una volta al giorno. I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica a 72 mesi erano rispettivamente 99,3%, 98,7% e 95,2% (HR = 0,1599 e log-rank stratificato p = 0,0059 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR = 0,2457 e log- rank stratificato p = 0,0185 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno). Non sono stati segnalati nuovi eventi di progressione da AP/BC dall’analisi di due anni.

Includendo tra i criteri di progressione l’evoluzione clonale, durante il trattamento un totale di 25 pazienti è progredito alla fase accelerata o alla crisi blastica entro la data di cut-off (3 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 5 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 17 nel gruppo imatinib 400 mg/die). I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica compresa l’evoluzione clonale a 72 mesi erano rispettivamente 98,7%, 97,9% e 93,2% (HR=0,1626 e log-rank stratificato p=0,0009 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR=0,2848 e log-rank stratificato p=0,0085 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno).

Nel complesso, 55 pazienti sono morti durante il trattamento o durante il follow-up dopo l’interruzione del trattamento (21 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 11 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 23 nel gruppo imatinib 400 mg una volta al giorno). Ventisei (26) di queste 55 morti erano correlate alla LMC (6 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 4 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 16 nel gruppo imatinib 400 mg una volta al giorno). I tassi stimati di pazienti vivi a 72 mesi erano rispettivamente del 91,6%, del 95,8% e del 91,4% (HR = 0,8934 e log-rank stratificato p = 0,7085 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR = 0,4632 e log-rank stratificato p = 0,0314 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib).

Considerando solo le morti correlate a LMC come eventi, i tassi stimati di sopravvivenza globale a 72 mesi erano rispettivamente 97,7%, 98,5% e 93,9% (HR = 0,3694 e log-rank stratificato p = 0,0302 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR = 0,2433 e log-rank stratificato p = 0,0061 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib).

Studi clinici nella LMC in fase cronica e in fase accelerata resistente o intollerante a imatinib È stato condotto uno studio in aperto, non controllato, multicentrico di fase II per determinare l’efficacia di nilotinib in pazienti adulti con LMC resistenti o intolleranti ad imatinib, con bracci di trattamento separati per la fase cronica e la fase accelerata della malattia. L’efficacia si basava su 321 pazienti in fase cronica (CP) e 137 pazienti in fase accelerata (AP) arruolati nello studio. La durata mediana del trattamento è stata di 561 giorni per i pazienti in CP e di 264 giorni per i pazienti in AP (vedere Tabella 8). Nilotinib è stato somministrato su base continua (due volte al giorno 2 ore dopo un pasto e senza assumere cibo per almeno un’ora dopo la somministrazione) a meno di evidenza di una risposta inadeguata o una progressione della malattia. La dose era di 400 mg due volte al giorno ed era permesso l’incremento della dose a 600 mg due volte al giorno.

Tabella 8 Durata dell’esposizione a nilotinib

	Fase cronica n = 321	Fase accelerata n = 137
Durata mediana della terapia in giorni (25°-75° percentile)	561 (196-852)	264 (115-595)

La resistenza ad imatinib includeva l’insuccesso nel raggiungere una risposta ematologica completa (entro 3 mesi), una risposta citogenetica (entro 6 mesi) o una risposta citogenetica maggiore (entro 12 mesi) o progressione della malattia dopo una precedente risposta citogenetica o ematologica.

L’intolleranza a imatinib includeva pazienti che avevano interrotto imatinib a causa della tossicità e non erano in risposta citogenetica maggiore al momento dell’ingresso nello studio.

Nel complesso, il 73% dei pazienti era resistente ad imatinib, mentre il 27% era intollerante ad imatinib. La maggioranza dei pazienti aveva avuto una lunga storia di LMC che comprendeva un estensivo trattamento precedente con altri agenti antineoplastici, incluso imatinib, idrossiurea, interferone, e alcuni avevano anche avuto un trapianto d’organo non riuscito (Tabella 9). La dose mediana precedente più alta di imatinib è stata 600 mg/die. La dose precedente più alta di imatinib è stata ≥600 mg/die nel 74% di tutti i pazienti, con un 40% di pazienti che ricevevano dosi di imatinib ≥800 mg/die.

Tabella 9 Caratteristiche della storia di LMC

	Fase cronica (n = 321)	Fase accelerata (n = 137)*
Tempo mediano dalla diagnosi in mesi	58	71
(intervallo)	(5-275)	(2-298)
Imatinib
Resistenti	226 (70%)	109 (80%)
Intolleranti senza MCyR	95 (30%)	27 (20%)

Tempo mediano di trattamento con imatinib in	975	857
giorni	(519-1,488)	(424-1,497)
(25°-75° percentile)
Precedente terapia con idrossiurea	83%	91%
Precedente terapia con interferone	58%	50%
Precedente trapianto di midollo osseo	7%	8%
* Per un paziente mancano le informazioni relative allo stato di resistenza/intolleranza ad imatinib.

L’endpoint primario nei pazienti in CP era la risposta citogenetica maggiore (MCyR), definita come l’eliminazione (risposta citogenetica completa [CCyR]) o significativa riduzione fino < 35% delle metafasi Ph+ (risposta citogenetica parziale) delle cellule ematopoietiche Ph+. La risposta ematologica completa (CHR) nei pazienti in CP è stata valutata come endpoint secondario. L’endpoint primario nei pazienti in AP era nell’insieme, la risposta ematologica (HR) confermata, definita sia come una risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla fase cronica.

Fase cronica

Il tasso di MCyR in 321 pazienti in CP era del 51%. La maggior parte dei pazienti che rispondevano alla terapia raggiungevano la MCyR rapidamente entro 3 mesi (mediana 2,8 mesi) dall’inizio del trattamento con nilotinib e in questi la risposta è stata mantenuta. Il tempo mediano per raggiungere la CCyR è stato di poco oltre i 3 mesi (mediana 3,4 mesi). Dei pazienti che avevano raggiunto la MCyR, il 77% (95% CI: 70% – 84%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La durata mediana della MCyR non è stata raggiunta. Dei pazienti che avevano raggiunto la CCyR, l’85% (95% CI: 78% – 93%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La durata mediana della CCyR non è stata raggiunta. I pazienti con una CHR al basale avevano raggiunto una MCyR più velocemente (1,9 verso 2,8 mesi). Dei pazienti in CP senza una CHR al basale, il 70% aveva ottenuto una CHR, il tempo mediano alla CHR è stato di 1 mese e la durata mediana della CHR è stata di 32,8 mesi. Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 24 mesi nei pazienti con LMC-CP è stato dell’87%.

Fase accelerata

Il tasso complessivo di HR confermata in 137 pazienti in AP era del 50%. La maggior parte dei pazienti che rispondevano avevano raggiunto una HR più velocemente con il trattamento con nilotinib (mediana 1,0 mesi) ed un risultato durevole (la durata mediana della HR confermata è stata di 24,2 mesi). Dei pazienti che avevano raggiunto la HR, il 53% (95% CI: 39% – 67%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La percentuale di MCyR è stata del 30% con un tempo mediano alla risposta di 2,8 mesi. Dei pazienti che avevano raggiunto la MCyR, il 63% (95% CI: 45% – 80%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La durata mediana della MCyR è stata di 32,7 mesi. Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 24 mesi nei pazienti con LMC-AP è stato del 70%.

Le percentuali di risposta per i due trattamenti sono riportate nella Tabella 10. I tassi di risposta dei due bracci di trattamento sono riportati nella Tabella 10. Tabella 10 Risposta alla LMC

(Migliore percentuale di risposta)	Fase cronica			Fase accelerata
	Intollera nti (n = 95)	Resistenti (n = 226)	Totale (n = 321)	Intollera nti (n = 27)	Resistenti (n = 109)	Totale* (n = 137)
Risposta ematologica (%)
Complessiva (IC al 95%) Completa NEL Ritorno alla CP	– 87 (74-94) – –	– 65 (56-72) – –	– 701 (63-76) –	48 (29-68) 3774	51 (42-61) 281013	50 (42-59) 30911

Risposta citogenetica (%)
Maggiore (IC al 95%) Completa Parziale	57 (46-67) 4116	49 (42-56) 3514	51 (46-57) 3715	33 (17-54) 2211	29 (21-39) 1910	30 (22-38) 2010

NEL = nessuna evidenza di leucemia/risposta midollare

1 114 pazienti in CP avevano avuto una CHR al basale e, pertanto, non erano valutabili per la risposta ematologica completa.

* Per un paziente mancano le informazioni relative allo stato di resistenza/intolleranza ad imatinib.

Non sono ancora disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC-BC. Nello studio di fase II sono stati anche inclusi bracci di trattamento separati per studiare nilotinib in un gruppo di pazienti in CP e in AP, che erano stati ampiamente pre-trattati con terapie multiple, incluso un agente inibitore della tirosin chinasi in aggiunta ad imatinib. Di questi pazienti 30/36 (83%) erano resistenti ma non intolleranti. In 22 pazienti in CP valutati per l’efficacia, nilotinib ha indotto un 32% di MCyR e un 50% di CHR. In 11 pazienti in AP, valutati per l’efficacia, il trattamento ha indotto complessivamente un 36% di HR.

Dopo fallimento della terapia con imatinib, sono state notate 24 differenti mutazioni BCR-ABL nel 42% dei pazienti con LMC in fase cronica e nel 54% dei pazienti con LMC in fase accelerata che erano stati valutati per le mutazioni. Nilotinib ha dimostrato efficacia in pazienti portatori di una varietà di mutazioni di BCR-ABL associate alla resistenza ad imatinib, ad eccezione della T315I.

Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile In uno studio in aperto, a braccio singolo, 215 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica trattati in prima linea con nilotinib per ≥ 2 anni che avevano raggiunto la MR4.5 misurata tramite il test MolecularMD MRDx BCR-ABL sono stati arruolati per continuare il trattamento con nilotinib per altre 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). 190 dei 215 pazienti (88,4%) sono entrati nella fase di TFR in seguito al raggiungimento, durante la fase di consolidamento, di una risposta molecolare profonda stabile, definita dai seguenti criteri: le ultime 4 rilevazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) erano almeno pari a MR4.0 (BCR- ABL/ABL ≤ 0,01% IS) e stabili per un anno; l’ultima rilevazione era pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS); non erano intercorse più di due rilevazioni tra MR4.0 e MR4.5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS).

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti in MMR a 48 settimane dopo l’inizio della fase di TFR (considerando ogni paziente che necessitava di ripresa del trattamento come non rispondente).

Tabella 11 Remissione libera da trattamento dopo il trattamento di prima linea con nilotinib

Pazienti arruolati nella fase di TFR	190
settimane dopo l’inizio della fase di TFR	48 settimane	264 settimane
pazienti che sono rimasti in MMR o meglio	98 (51,6%, [IC al 95%: 44.2, 58,9])	79[2] (41,6%, IC al 95%: 34.5, 48,9)
Pazienti che hanno interrotto la fase di TFR	93 [1]	109
a causa della perdita della MMR	88 (46,3%)	94 (49,5%)
per altri motivi	5	15

Pazienti che hanno ripreso il trattamento dopo la perdita della MMR	86	91
recupero della MMR	85 (98,8%)	90 (98,9%)
recupero della MR4.5	76 (88,4%)	84 (92,3%)

Un paziente non aveva perso la MMR entro la settimana 48, ma ha interrotto la fase di TFR.

Per 2 pazienti, la valutazione PCR non era disponibile alla settimana 264 pertanto la loro risposta non è stata considerata nell’analisi dei dati al cut-off della settimana 264.

Il tempo entro il quale il 50% di tutti i pazienti ritrattati ha recuperato la MMR e la MR4.5 è stato rispettivamente di 7 e 12,9 settimane. Il tasso cumulativo della MMR recuperata alla settimana 24 dopo la ripresa del trattamento è stato del 97,8% (89/91 pazienti) e quello della MR4.5 recuperata alla settimana 48 è stato del 91,2% (83/91 pazienti).

La stima della sopravvivenza libera da trattamento (TFS) mediana tramite Kaplan-Meier è stata di 120,1 settimane (IC al 95%: 36,9, non stimabile [NS]) (Figura 4); 91 dei 190 pazienti (47,9%) non hanno avuto un evento di TFS.

Figura 4 Stima della sopravvivenza libera da trattamento tramite Kaplan-Meier dopo l’inizio del TFR (full analysis set) <.. image(Immagine che contiene schermata, linea, schizzo, Rettangolo Descrizione generata automaticamente) removed ..> Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile con il trattamento con nilotinib dopo precedente terapia con imatinib In uno studio in aperto, a braccio singolo, 163 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che avevano assunto inibitori della tirosin chinasi (TKIs) per ≥3 anni (imatinib come terapia iniziale per più di 4 settimane, senza MR4.5 documentata con imatinib al tempo del passaggio a nilotinib, poi passati a nilotinib per almeno due anni) e che avevano raggiunto la MR4.5 misurata con il test MolecularMD MRDx BCR-ABL in seguito a trattamento con nilotinib sono stati arruolati per continuare il trattamento con nilotinib per ulteriori 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). 126 dei 163 pazienti (77,3%) sono entrati nella fase di TFR dopo raggiungimento di una risposta molecolare profonda stabile durante la fase di consolidamento, definita dal seguente criterio: le ultime 4 rilevazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) non mostravano alcuna perdita confermata della MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) in un anno.

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti senza perdita confermata di MR4.0 o perdita della MMR entro le 48 settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Tabella 12 Remissione libera da trattamento dopo il trattamento con nilotinib dopo

precedente terapia con imatinib

Pazienti arruolati nella fase di TFR	126
settimane dopo l’inizio della fase di TFR	48 settimane	264 settimane
Pazienti che sono rimasti in MMR, nessuna perdita confermata della MR4.0 e nessuna ripresa del trattamento con nilotinib	73 (57,9%, [IC al 95%: 48,8, 66,7])	54 (42,9% [54/126, IC al 95%: 34,1, 52,0])
Pazienti che hanno interrotto la fase di TFR	53	74 [1]
a causa della perdita confermata della MR4.0 o della perdita della MMR	53 (42,1%)	61 (82,4%)
per altri motivi	0	13
Pazienti che hanno ripreso il trattamento dopo la perdita della MMR o la perdita confermata della MR4.0	51	59
recupero della MR4.0	48 (94,1%)	56 (94,9%)
recupero della MR4.5	47 (92,2%)	54 (91,5%)

[1] due pazienti avevano la MMR (valutazione PCR) alla settimana 264 ma avendo in seguito interrotto lo studio non hanno avuto ulteriore valutazione PCR.

Il tempo mediano di trattamento con nilotinib per ottenere nuovamente la MR4.0 e la MR4.5, stimato tramite Kaplan-Meier, è stato rispettivamente di 11,1 settimane (IC al 95%: 8,1, 12,1) e di 13,1 settimane (IC al 95%: 12,0, 15,9). Il tasso cumulativo della MR4.0 e della MR4.5 recuperata entro 48 settimane dopo la ripresa del trattamento è stato rispettivamente del 94,9% (56/59 pazienti) e del 91,5% (54/59 pazienti).

La stima della TFS mediana tramite Kaplan-Meier è di 224 settimane (IC al 95%: 39,9, NS) (Figura 5); 63 dei 126 pazienti (50,0%) non hanno avuto un evento di TFS.

Figura 5 Stima della sopravvivenza libera da trattamento tramite Kaplan-Meier dopo l’inizio del TFR (full analysis set) <.. image removed ..> Popolazione pediatrica

Nel principale studio pediatrico condotto con nilotinib, un totale di 58 pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni (25 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica di nuova diagnosi e 33 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica con resistenza a imatinib/dasatinib o intolleranza a imatinib) hanno ricevuto il trattamento con nilotinib alla dose di 230 mg/m² due volte al giorno, arrotondata alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg). I dati principali dello studio sono riassunti nella Tabella 13.

Tabella 13 Riassunto dei dati del principale studio pediatrico condotto con nilotinib

	LMC Ph+ in fase cronica di nuova diagnosi (n = 25)	LMC Ph+ in fase cronica resistente o intollerante (n = 33)
Tempo mediano di trattamento in mesi (intervallo)	51,9 (1,4-61,2)	60,5 (0,7-63,5)
Mediana dell’intensità della dose effettiva (intervallo) (mg/m2/die)	377,0 (149-468)	436,9 (196-493)
Intensità della dose relativa (%) rispetto alla dose pianificata di 230 mg/m2 due volte al giorno
Mediana (intervallo)	82,0 (32-102)	95,0 (43-107)
Numero di pazienti con > 90%	12 (48,0%)	19 (57,6%)
MMR (BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%) IS a 12 cicli (IC al 95%)	60% (38,7, 78,9)	48,5% (30,8, 66,5)
MMR entro il ciclo 12 (IC al 95%)	64,0% (42,5, 82,0)	57,6% (39,2, 74,5)
MMR entro il ciclo 66 (IC al 95%)	76,0% (54,9, 90,6)	60,6% (42,1, 77,1)
Tempo mediano alla MMR in mesi (IC al 95%)	5,56 (5,52, 10,84)	2,79 (0,03, 5,75)
N. di pazienti (%) che hanno raggiunto la MR4.0 (BCR- ABL/ABL ≤ 0,01% IS) entro il ciclo 66	14 (56,0%)	9 (27,3%)
N. di pazienti (%) che hanno raggiunto la MR4.5 (BCR- ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) entro il ciclo 66	11 (44,0%)	4 (12,1%)
Perdita confermata della MMR tra i pazienti che hanno ottenuto la MMR	3 su 19	Nessuno su 20
Mutazioni emerse durante il trattamento	Nessuna	Nessuna
Progressione della malattia durante il trattamento	1 paziente ha soddisfatto temporaneamente la definizione tecnica di progressione ad AP/BC *	1 paziente ha registrato una progressione ad AP/BC dopo 10,1 mesi di trattamento
Sopravvivenza globale
N. di eventi	0	0
Morti durante trattamento	3 (12%)	1 (3%)
Morti durante il follow- up per la sopravvivenza	Non stimabile	Non stimabile

* Un paziente ha soddisfatto temporaneamente la definizione tecnica di progressione ad AP/BC (a causa di un aumento della conta dei basofili) un mese dopo l’inizio del trattamento con nilotinib (con interruzione temporanea del trattamento di 13 giorni durante il primo ciclo). Il paziente è rimasto nello studio, è tornato in CP ed era in CHR e CCyR dopo 6 cicli di trattamento con nilotinib.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Le concentrazioni di picco di nilotinib vengono raggiunte 3 ore dopo la somministrazione orale. L’assorbimento di nilotinib dopo somministrazione orale era approssimativamente del 30%. La biodisponibilità assoluta di nilotinib non è stata determinata. Rispetto ad una soluzione orale (pH 1,2- 1,3), la biodisponibilità relativa di nilotinib capsule è approssimativamente del 50%. Nei volontari sani, la Cmax e l’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni sieriche nel tempo di nilotinib sono aumentate rispettivamente del 112% e del 82%, in confronto alle condizioni di digiuno quando nilotinib viene assunto con il cibo. La somministrazione di nilotinib 30 minuti o 2 ore dopo l’assunzione di cibo aumentava la biodisponibilità di nilotinib rispettivamente del 29% o del 15% (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Nei pazienti con gastrectomia totale e parziale, l’assorbimento di nilotinib (biodisponibilità relativa) può essere ridotto rispettivamente di circa il 48% e il 22%.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di nilotinib è 0,71. Sulla base di esperimenti in vitro, il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 98%.

Biotrasformazione

Le vie metaboliche principali identificate nei soggetti sani sono l’ossidazione e l’idrossilazione. Nilotinib è il principale componente circolante nel siero. Nessuno dei metaboliti contribuisce in modo significativo all’attività farmacologica di nilotinib. Nilotinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, con un possibile contributo minore del CYP2C8.

Eliminazione

Dopo una dose singola di nilotinib radiomarcato nei soggetti sani, più del 90% della dose è stata eliminata entro 7 giorni, prevalentemente nelle feci (94% della dose). Nilotinib immodificato costituiva il 69% della dose.

L’emivita apparente di eliminazione stimata mediante farmacocinetica per dose multipla dopo somministrazione della dose giornaliera era di circa 17 ore. La variabilità tra pazienti della farmacocinetica di nilotinib era da moderata ad alta.

Linearità/Non linearità

Allo steady-state l’esposizione a nilotinib era dose-dipendente, con incrementi meno che dose- proporzionale nell’esposizione sistemica a livelli di dose più alti di 400 mg, somministrati come dose singola giornaliera. L’esposizione sistemica giornaliera a nilotinib dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno allo steady-state era del 35% superiore rispetto al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. L’esposizione sistemica (AUC) di nilotinib allo steady-state al dosaggio di 400 mg due volte al giorno era più elevata approssimativamente del 13,4% rispetto al dosaggio di 300 mg due volte al giorno. Le medie delle concentrazioni plasmatiche minime e massime di nilotinib oltre i 12 mesi erano più elevate approssimativamente del 15,7% e del 14,8% con il dosaggio di 400 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno. Non c’è stato un aumento rilevante dell’esposizione a nilotinib quando la dose è stata aumentata da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.

Le condizioni allo stato stazionario sono state essenzialmente raggiunte entro il giorno 8. Un aumento dell’esposizione sierica a nilotinib tra la prima dose e lo stato stazionario era di circa 2 volte con la dose somministrata una volta al giorno e di 3,8 volte con la somministrazione due volte al giorno. Studi di biodisponibilità/bioequivalenza Per i pazienti con difficoltà di deglutizione, inclusi i pazienti pediatrici che non riescono a deglutire le capsule rigide, devono essere usati altri medicinali a base di nilotinib anziché Nilotinib Teva.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici, a seguito della somministrazione di 230 mg/m² di nilotinib due volte al giorno, arrotondati alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg), l’esposizione allo stato stazionario e la clearance di nilotinib sono risultate simili (entro 2 volte) a quelle nei pazienti adulti trattati con 400 mg due volte al giorno. L’esposizione farmacocinetica di nilotinib a seguito di dosi singole o multiple è apparsa essere comparabile tra i pazienti pediatrici di età compresa da 2 anni a < 10 anni e da ≥ 10 anni a <18 anni.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nilotinib è stato valutato in studi farmacologici di sicurezza, di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva, fototossicità e carcinogenicità (nei ratti e nei topi).

Studi di sicurezza farmacologica

Nilotinib non ha mostrato effetti sul SNC o sulle funzioni respiratorie. Gli studi sulla sicurezza cardiaca in vitro hanno dimostrato un segnale preclinico per quanto riguarda il prolungamento del QT, sulla base del blocco delle correnti hERG e il prolungamento della durata del potenziale d’azione nei cuori isolati di coniglio da parte di nilotinib. Non sono stati osservati effetti sulle misurazioni dell’ECG nei cani o nelle scimmie trattate fino a 39 settimane o in uno speciale studio di telemetria nei cani.

Studi di tossicità a dosi ripetute

Gli studi di tossicità a dose ripetuta nei cani di durata fino a 4 settimane e nelle scimmie cynomolgus di durata fino a 9 mesi hanno messo in luce il fegato come principale organo bersaglio per la tossicità di nilotinib. Le alterazioni comprendevano aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi e della fosfatasi alcalina e rilievi istopatologici (principalmente iperplasia/ipertrofia delle cellule sinusoidali o delle cellule di Kupffer, iperplasia del dotto biliare e fibrosi periportale). In generale, le variazioni dei parametri chimico-clinici erano completamente reversibili dopo un periodo di recupero di quattro settimane e le alterazioni istologiche mostravano una reversibilità parziale. L’esposizione ai più bassi livelli di dose ai quali sono stati osservati effetti epatici era più bassa dell’esposizione nell’uomo ad una dose di 800 mg/die. Nei topi o nei ratti trattati fino a 26 settimane sono state osservate solo alterazioni epatiche minori. Aumenti principalmente reversibili dei livelli di colesterolo sono stati osservati nei ratti, cani e scimmie.

Studi di genotossicità

Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro ed in sistemi di mammiferi in vitro ed in vivo con o senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale mutageno di nilotinib.

Studi di carcinogenicità

Nello studio di carcinogenicità nei ratti della durata di 2 anni, il principale organo bersaglio per lesioni non neoplastiche è stato l’utero (dilatazione, ectasia vascolare, iperplasia delle cellule endoteliali, infiammazione e/o iperplasia epiteliale). Non c’è stata evidenza di carcinogenicità a seguito della somministrazione di nilotinib a 5, 15 e 40 mg/kg/die. Alla dose più elevata le esposizioni (in termini di AUC) rappresentavano approssimativamente 2-3 volte l’esposizione giornaliera allo steady-state nell’uomo (sulla base dell’AUC) alla dose di nilotinib di 800 mg/die.

Nello studio di carcinogenicità, della durata di 26 settimane nei topi Tg.rasH2 trattati con nilotinib a 30, 100 e 300 mg/kg/die, sono stati rilevati papillomi/carcinomi della pelle alla dose di 300 mg/kg, che rappresenta approssimativamente 30-40 volte (sulla base dell’AUC) l’esposizione nell’uomo alla massima dose approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). Il livello senza nessun effetto osservato per le lesioni tumorali della pelle è stato 100 mg/kg/die, che rappresenta approssimativamente 10-20 volte l’esposizione nell’uomo alla dose massima approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). I principali organi bersaglio per le lesioni non- tumorali sono stati la pelle (iperplasia dell’epidermide), i denti in crescita (degenerazione/atrofia dello smalto degli incisivi superiori e infiammazione dell’epitelio gengivale/odontogenico degli incisivi) e il timo (aumento dell’incidenza e/o della severità della diminuzione dei linfociti).

Studi di tossicità riproduttiva e di fertilità

Nilotinib non ha indotto teratogenicità, ma ha mostrato embrio- e fetotossicità a dosi alle quali già si osservava tossicità nelle madri. Un aumento della perdita post-impianto è stato osservato sia nello studio sulla fertilità, che coinvolgeva il trattamento sia di maschi che di femmine, sia nello studio di embriotossicità, che riguardava il trattamento di femmine. Negli studi di embriotossicità è stata dimostrata embrio-letalità ed effetti sul feto (principalmente diminuzione del peso del feto, fusione prematura delle ossa facciali [fusione maxillo/zigomatica], variazioni viscerali e scheletriche) nei ratti e aumentato riassorbimento di feti e variazioni scheletriche nei conigli. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale condotto nei ratti, l’esposizione materna a nilotinib ha causato una diminuzione del peso corporeo dei neonati con associati cambiamenti dei parametri di sviluppo fisico e ridotti indici di accoppiamento e fertilità nella prole. L’esposizione a nilotinib nelle femmine a femmine a livelli NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Levels, livelli a cui non sono stati osservati effetti avversi) era generalmente minore o uguale a quella umana a 800 mg/die.

Non è stato notato alcun effetto sulla conta/mobilità degli spermatozoi o sulla fertilità in ratti maschi e femmine fino alla dose più alta testata, circa 5 volte la dose raccomandata nell’uomo.

Studi su animali giovani

In uno studio sullo sviluppo giovanile, nilotinib è stato somministrato per via orale, alle dosi di 2, 6 e 20 mg/kg/die, a ratti giovani dalla prima settimana dopo il parto fino alla maturità (giorno 70 dopo il parto). Oltre ai parametri standard dello studio, sono state eseguite valutazioni degli stadi dello sviluppo, degli effetti sul SNC, sull’accoppiamento e sulla fertilità. Sulla base di una riduzione del peso corporeo in entrambi i sessi e di un ritardo nella separazione del prepuzio nei maschi (che può essere associato alla riduzione del peso), il NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Levels, livelli a cui non sono stati osservati effetti avversi) nei ratti giovani è stato valutato essere di 6 mg/kg/die. I ratti giovani non hanno evidenziato una aumentata sensibilità a nilotinib in relazione agli adulti. Inoltre, il profilo di tossicità nei ratti giovani era comparabile a quello osservato nei ratti adulti.

Studi di fototossicità

Nilotinib ha dimostrato di assorbire la luce nel range UV-B e UV-A, si distribuisce nella pelle ed ha mostrato un potenziale fototossico in vitro, ma non sono stati osservati effetti in vivo. Pertanto il rischio che nilotinib causi fotosensibilizzazione nei pazienti è considerato molto basso.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nilotinib Teva 150 mg capsule rigide Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato

Crospovidone di Tipo A (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)

Involucro della capsula Ipromellosa (E464) Carragenina (E407) Potassio cloruro (E508) Eritrosina (E127) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) Titanio diossido (E171) Acqua depurata Inchiostro dell’impressione nero Gommalacca (E904)

Glicole propilenico (E1520) Potassio idrossido (E525) Ferro ossido nero (E172)

Nilotinib Teva 200 mg capsule rigide Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato Crospovidone di Tipo A (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b) Involucro della capsula Ipromellosa (E464) Carragenina (E407) Potassio cloruro (E508) Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido (E171) Acqua depurata Inchiostro dell’impressione nero Gommalacca (E904)

Glicole propilenico (E1520) Potassio idrossido (E525) Ferro ossido nero (E172)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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24 mesi

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Nilotinib Teva è disponibile nelle seguenti confezioni: Nilotinib Teva 150 mg capsule rigide Confezioni unitarie contenenti 28, 30 e 40 capsule rigide e confezioni multiple da 112 (4 confezioni da 28), 120 (3 confezioni da 40) e 392 (14 confezioni da 28) capsule rigide in blister in PVC/PE/PVdC/Alu o OPA/Alu/PVC/Alu.

Confezioni unitarie contenenti 28 × 1, 30 × 1, 40 × 1, 112 × 1 capsule rigide e confezioni multiple da 112 × 1 (4 confezioni da 28 × 1), 120 × 1 (3 confezioni da 40 × 1) e 392 × 1 (14 confezioni da 28 × 1) capsule rigide in blister in PVC/PE/PVdC/Alu o blister perforati divisibili per dose unitaria in OPA/Alu/PVC/Alu.

Nilotinib Teva 200 mg capsule rigide

Confezioni unitarie contenenti 28, 30 e 40 capsule rigide e confezioni multiple da 112 (4 confezioni da 28), 120 (3 confezioni da 40) e 392 (14 confezioni da 28) capsule rigide in blister in PVC/PE/PVdC/Alu o OPA/Alu/PVC/Alu.

Confezioni unitarie contenenti 28 × 1, 30 × 1, 40 × 1, 112 × 1 capsule rigide e confezioni multiple da 112 × 1 (4 confezioni da 28 × 1), 120 × 1 (3 confezioni da 40 × 1) e 392 × 1 (14 confezioni da 28 × 1) capsule rigide in blister in PVC/PE/PVdC/Alu o blister perforati divisibili per dose unitaria in OPA/Alu/PVC/Alu.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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051303016 – “150 mg capsule rigide” 28 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303028 – “150 mg capsule rigide” 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303030 – “150 mg capsule rigide” 40 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303042 – “150 mg capsule rigide” 112 (4×28) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303055 – “150 mg capsule rigide” 120 (3×40) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303067 – “150 mg capsule rigide” 392 (14×28) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303079 – “150 mg capsule rigide” 28xl capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303081 – “150 mg capsule rigide” 30xl capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303093 – “150 mg capsule rigide” 40xl capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303105 – “150 mg capsule rigide” 112xl capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303117 – “150 mg capsule rigide” 112xl (4x28x1) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303129 – “150 mg capsule rigide” 120xl (3x40x1) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303131 – “150 mg capsule rigide” 392xl (14x28x1) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303143 – “150 mg capsule rigide” 28 capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303156 – “150 mg capsule rigide” 30 capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303168 – “150 mg capsule rigide” 40 capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303170 – “150 mg capsule rigide” 112 (4×28) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303182 – “150 mg capsule rigide” 120 (3×40) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303194 – “150 mg capsule rigide” 392 (14×28) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303206 – “150 mg capsule rigide” 28xl capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303218 – “150 mg capsule rigide” 30xl capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303220 – “150 mg capsule rigide” 40xl capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303232 – “150 mg capsule rigide” 112xl capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303244 – “150 mg capsule rigide” 112xl (4x28x1) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303257 – “150 mg capsule rigide” 120xl (3x40x1) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303269 – “150 mg capsule rigide” 392xl (14x28x1) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303271 – “200 mg capsule rigide” 28 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303283 – “200 mg capsule rigide” 30 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303295 – “200 mg capsule rigide” 40 capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303307 – “200 mg capsule rigide” 112 (4×28) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303319 – “200 mg capsule rigide” 120 (3×40) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303321 – “200 mg capsule rigide” 392 (14×28) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL 051303333 – “200 mg capsule rigide” 28xl capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303345 – “200 mg capsule rigide” 30xl capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303358 – “200 mg capsule rigide” 40xl capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303360 – “200 mg capsule rigide” 112xl capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303372 – “200 mg capsule rigide” 112xl (4x28x1) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303384 – “200 mg capsule rigide” 120xl (3x40x1) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303396 – “200 mg capsule rigide” 392xl (14x28x1) capsule in blister PVC/PE/PVDC/AL divisibile per dose unitaria 051303408 – “200 mg capsule rigide” 28 capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303410 – “200 mg capsule rigide” 30 capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303422 – “200 mg capsule rigide” 40 capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303434 – “200 mg capsule rigide” 112 (4×28) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303446 – “200 mg capsule rigide” 120 (3×40) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303459 – “200 mg capsule rigide” 392 (14×28) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL 051303461 – “200 mg capsule rigide” 28xl capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303473 – “200 mg capsule rigide” 30xl capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303485 – “200 mg capsule rigide” 40xl capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303497 – “200 mg capsule rigide” 112xl capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303509 – “200 mg capsule rigide” 112xl (4x28x1) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303511 – “200 mg capsule rigide” 120xl (3x40x1) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria 051303523 – “200 mg capsule rigide” 392xl (14x28x1) capsule in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: