Olmesartan e Idroclorotiazide Doc
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Olmesartan e Idroclorotiazide Doc: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/25 mg compresse rivestite con film OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/25 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide Una compressa contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide Una compressa contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide Una compressa contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide
Eccipienti con effetto noto
Una compressa contiene 139,94 mg di lattosio monoidrato e 0,003 mg di giallo tramonto FCF (E110)
Eccipiente con effetto noto
Una compressa contiene 127,44 mg di lattosio monoidrato Eccipienti con effetto noto
Una compressa contiene 292,37 mg di lattosio monoidrato e 0,007 mg di giallo tramonto FCF (E110)
Eccipiente con effetto noto
Una compressa contiene 279,87 mg di lattosio monoidrato
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Le compresse di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/12,5 mg sono rivestite con film, arancioni, rotonde, biconvesse, con diametro di 8,5 mm e con inciso OH 21 su un lato.
Le compresse di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/25 mg sono rivestite con film, rosa, rotonde, biconvesse, con diametro di 8,5 mm e con inciso OH 22 su un lato.
Le compresse di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg sono rivestite con film, arancioni, ovali, biconvesse, 15×7 mm e con inciso OH 41 su un lato. Le compresse di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/25 mg sono rivestite con film, rosa, ovali, biconvesse, 15×7 mm e con inciso OH 42 su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC associazione fissa è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil da solo.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC non deve essere usato all’inizio della terapia, ma in pazienti la cui pressione sanguigna non sia adeguatamente controllata solo con
olmesartan medoxomil 20 mg. OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC deve essere somministrato una volta al giorno, con o senza cibo.
Quando clinicamente appropriato, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia con olmesartan medoxomil 20 mg alla combinazione fissa, tenendo presente che l’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil è massimo dopo circa 8 settimane dall’inizio del trattamento (vedere paragrafo 5.1). E’ raccomandata la titolazione dei componenti individuali.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/12,5 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con olmesartan medoxomil 20 mg.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC non deve essere usato all’inizio della terapia, ma in pazienti la cui pressione sanguigna non sia adeguatamente controllata dalla monoterapia con olmesartan medoxomil 20 mg. OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC deve essere assunto una volta al giorno, con o senza cibo.
Quando clinicamente appropriato, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia con olmesartan medoxomil 20 mg alla combinazione fissa, tenendo presente che l’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil è massimo dopo circa 8 settimane dall’inizio del trattamento (si veda paragrafo 5.1). E’ raccomandata la titolazione dei componenti individuali.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/25 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/12,5 mg.
La dose raccomandata di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg è di una compressa al giorno.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 40 mg da solo.
Per facilità d’uso, i pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in compresse separate possono passare al trattamento con compresse di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg, contenenti le stesse quantità di principi attivi.
La dose raccomandata di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/25 mg è di una compressa al giorno.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/25 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg.
Per facilità d’uso, i pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in compresse separate possono passare al trattamento con compresse di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/25 mg, contenente le stesse quantità di principi attivi.
Pazienti anziani (dai 65 anni in su)
Nei pazienti anziani è raccomandata la stessa posologia dell’associazione utilizzata negli adulti.
40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg
La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata.
20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg
Quando OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC è utilizzato in pazienti con
insufficienza
renale da lieve a moderato (clearance della creatinina di 30-60 ml/min), è consigliato un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC è controindicato in pazienti con grave
insufficienza
renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
La dose massima di olmesartan medoxomil in pazienti con
insufficienza
renale da lieve a moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza con dosaggi più elevati in questo gruppo di pazienti, ed è consigliato un monitoraggio periodico.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg sono quindi controindicati in tutti gli stadi della compromissione renale (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg devono essere usati con cautela nei pazienti con
insufficienza
epatica lieve e moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Si consiglia un controllo attento della pressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione epatica che ricevono diuretici e/o altri farmaci antiipertensivi. Non c’è esperienza nell’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con compromissione epatica grave.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg non devono, pertanto, essere utilizzati in pazienti con
insufficienza
epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2), cosi come in pazienti affetti da colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica che assumono diuretici e/o altri farmaci antipertensivi. Nei pazienti con
insufficienza
epatica moderata, la dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Non vi è esperienza sull’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave
insufficienza
epatica. OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg non devono, pertanto, essere utilizzati in pazienti con
insufficienza
epatica moderata e grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2), cosi come in pazienti affetti da colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
La compressa deve essere deglutita con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 o ad altre sostanze sulfonamide-derivate (poiché idroclorotiazide è un farmaco sulfonamide- derivato).
Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia, iponatremia e iperuricemia sintomatica.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
L’uso concomitante di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR<60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)
Insufficienza epatica grave, colestasi e patologie biliari ostruttive (vedere paragrafo 5.2).
40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg
Insufficienza renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)
I
nsufficienza
ne epatica di grado moderato e grave, colestasi e patologie biliari ostruttive (vedere paragrafo 5.2).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Deplezione del volume intravascolare
Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC.
Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendano principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con medicinali che intervengano su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta.
Ipertensione renovascolare
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicinali che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, esiste un rischio aumentato di grave ipotensione e insufficienza renale.
Insufficienza renale e trapianto renale
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC non deve essere impiegato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3)
20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderato (clearance della creatinina è ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min).
40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg
La dose massima di olmesartan medoxomil in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno.
Tuttavia, in questi pazienti OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg devono essere somministrati con cautela e si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio, creatinina ed acido urico. Nei pazienti con < insufficienzadella funzionalità renale può verificarsi azotemia associata all’uso dei diuretici tiazidici. Se si evidenzia una progressiva insufficienza renale, è necessaria una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione la sospensione del diuretico.
Pertanto, OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è controindicato in tutti gli stadi della compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).
Non esiste esperienza di somministrazione di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale.
Insufficienza epatica
Non vi è al momento esperienza con olmesartan medoxomil in pazienti con grave insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, la dose massima di olmesartan medoxomil è di 20 mg. Inoltre, lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico durante la terapia con tiazidi possono indurre coma epatico in pazienti con insufficienza della funzione epatica o epatopatia progressiva.
20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg
Pertanto deve essere prestata attenzione in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata..
L’uso di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg è, pertanto, controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave, colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg
L’uso di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è, pertanto, controindicato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Bisogna esercitare cautela in pazienti con compromissione epatica di grado lieve (vedere paragrafo 4.2).
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Aldosteronismo primario
I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antipertensivi che agiscano mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC non è raccomandato in questi pazienti.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici possono essere richiesti aggiustamenti posologici dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi.
L’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è un noto effetto indesiderato associato alla terapia con diuretici tiazidici.
In alcuni pazienti che ricevono la terapia tiazidica può verificarsi iperuricemia o manifestarsi gotta.
Squilibrio elettrolitico
Come per tutti i pazienti in terapia con diuretici, vanno effettuate periodiche determinazioni degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.
Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (incluse ipopotassiemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Segni di allarme di squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza del cavo orale, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore o crampi muscolari, stanchezza
muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio di ipopotassiemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti che ricevono terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
Al contrario, a causa dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II (AT1) di olmesartan medoxomil contenuto in OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC, può manifestarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di compromissione della funzionalità renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. Si raccomanda un adeguato controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio e gli altri medicinali che possono indurre incremento dei livelli sierici del potassio (come l’eparina) devono essere somministrati con cautela in concomitanza all’assunzione di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC (vedere paragrafo 4.5).
Non vi è evidenza che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l’iponatremia indotta da diuretici. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e, di solito, non richiede trattamento.
Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e causare lieve ed intermittente incremento del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una ipercalcemia può essere una manifestazione di un iperparatiroidismo occulto. Le tiazidi devono essere sospese prima di effettuare esami di funzionalità paratiroidea.
E’ stato dimostrato che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, con possibile ipomagnesemia. Nei pazienti edematosi esposti ad alte temperature atmosferiche può verificarsi iponatremia da diluizione.
Come con altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di litio ed OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Differenze etniche
Come con tutti gli altri medicinali contenenti antagonisti del recettore dell’angiotensina II, l’effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è alquanto inferiore nei pazienti di etnia nera rispetto a quelli non- neri, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.
Test antidoping
L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può determinare positività di alcuni test antidoping.
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altro
Come con tutti gli antipertensivi, nei pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare ischemica, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.
Reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide possono insorgere in pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale, ma sono più probabili con tali riscontri anamnestici.
E’ stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico con l’impiego di diuretici tiazidici.
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi su base ereditaria di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 20 mg/12,5 mg contiene anche il colorante giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni di ipersensibilità.
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg contiene anche il colorante giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni di ipersensibilità.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Potenziali interazioni con l’associazione olmesartan medoxomil e idroclorotiazide Uso concomitante non raccomandato
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dalle tiazidi e, di conseguenza, il rischio di tossicità da litio può essere aumentato. Pertanto, l’uso di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC e di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio.
Uso concomitante che richiede cautela Baclofene
Può verificarsi potenziamento dell’effetto antipertensivo.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
I FANS (ad esempio l’acido acetilsalicilico (>3 g/die), i COX-2 inibitori e i FANS non selettivi), possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II.
In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa), la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e di inibitori della cicloossigenasi può determinare ulteriore deterioramento della funzionalità renale, compresa la possibile insufficienza renale acuta, di solito reversibile. Pertanto, tale associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il controllo della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento concomitante e periodicamente nel corso di questo.
Uso concomitante da tenere in considerazione Amifostina
Può verificarsi potenziamento dell’effetto antipertensivo.
Altri farmaci antipertensivi
L’effetto ipotensivo causato da OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri medicinali antipertensivi.
Alcool, barbiturici, stupefacenti o antidepressivi
Può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Potenziali interazioni con olmesartan medoxomil
Uso concomitante non raccomandato Medicinali che influenzano i livelli di potassio
Sulla base dell’esperienza dell’impiego di altri medicinali che influiscono sul sistema renina-angiotensina, l’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano prescritti medicinali in grado di agire sui livelli di potassio in associazione ad OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC, si consiglia il controllo dei livelli plasmatici di potassio.
Informazioni aggiuntive
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan.
Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.
La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani.
Olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450.
Potenziali interazioni con idroclorotiazide
Uso concomitante non raccomandato Medicinali che influenzano i livelli di potassiook
L’effetto di deplezione di potassio indotto dall’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri medicinali associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (ad esempio altri diuretici che determinano potassiuria, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Pertanto, tale uso concomitante non è raccomandato.
Uso concomitante che richiede cautela ok Sali di calcio
I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio per diminuzione della sua eliminazione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere controllati e la posologia del calcio aggiustata di conseguenza.
Colestiramina e resine di colestipolook
L’assorbimento di idroclorotiazide viene compromesso in presenza di resine a scambio anionico.
Glicosidi della digitaleok
L’ipopotassiemia o l’ipomagnesemia indotta da tiazidici possono favorire la comparsa di aritmie cardiache indotte da digitale.
Medicinali che risentono delle alterazioni della potassiemiaok
Si raccomanda di effettuare il controllo periodico del potassio sierico e dell’ECG quando OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC viene somministrato in concomitanza con medicinali che risentono delle alterazioni della potassiemia (ad esempio glicosidi della digitale e antiaritmici) e con i seguenti medicinali (inclusi alcuni antiaritmici) che possono indurre torsioni di punta (tachicardia ventricolare), in quanto l’ipopotassiemia è un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare):
Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide)
Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
Alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
Altri (ad esempio bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, pentamidina,
sparfloxacina, terfenadina, vincamina ev).
Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)
L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall’idroclorotiazide.
Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperiden)
Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuto a riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.
Medicinali antidiabetici (medicinali per uso orale e insulina)
Il trattamento con un diuretico tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Possono essere richiesti aggiustamenti posologici dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).
La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale funzionale legata ad idroclorotiazide.
Beta bloccanti e diazossido
L’effetto iperglicemizzante dei beta bloccanti e del diazossido può essere aumentato dalle tiazidi.
Amine pressorie (ad esempio noradrenalina)
L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto.
Medicinali usati nel trattamento della gotta (per esempio probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)
Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici, poiché idroclorotiazide può aumentare il livello sierico dell’acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un diuretico tiazidico può aumentare l’incidenza di reazioni da ipersensibilità ad allopurinolo.
Le tiazidi possono aumentare il rischio di reazioni avverse da amantadina.
Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotressato)
Le tiazidi possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.
In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simil- gottose.
La somministrazione concomitante di tetracicline e tiazidici incrementa il rischio di aumento dei livelli di urea indotto da tetracicline. Questa interazione probabilmente non si verifica con doxiciclina.
04.6 Gravidanza e allattamento
A causa degli effetti in gravidanza dei principi attivi di questa associazione, l’uso di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Olmesartan medoxomil
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
L’esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia). (Vedere anche paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.
L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
L’idroclorotiazide non deve essere impiegata nell’edema gestazionale, nell’ipertensione gravidica o pre- eclampsia a causa del rischio di deplezione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sul decorso della malattia.
L’idroclorotiazide non deve essere impiegata per l’ipertensione essenziale in donne incinte eccetto quelle rare situazioni in cui nessun altro trattamento possa essere usato.
Allattamento
Olmesartan medoxomil
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC durante l’allattamento, OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC non è raccomandato e si devono preferire terapie alternative con un miglior comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento a neonati o prematuri.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è escreta nel latte umano in piccole quantità. Alti dosaggi di tiazidi, che causano intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC non è raccomandato durante l’allattamento. Se si usa OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC durante l’allattamento le dosi devono essere mantenute più basse possibile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC esercita una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Capogiri o affaticamento, in grado di compromettere la capacità di reazione, possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antipertensiva.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comunemente riportate in corso di trattamento con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide sono cefalea (2,9%), capogiri (1,9%) ed affaticamento (1,0%).
L’idroclorotiazide può causare o aggravare una deplezione di liquidi che può condurre a squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.4).
20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg
In studi clinici cui hanno partecipato 1155 pazienti trattati con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide a dosaggi di 20/12,5 mg o 20/25 mg e 466 pazienti trattati con placebo per periodi fino a 21 mesi, la frequenza complessiva di reazioni avverse all’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata simile a quella relativa al placebo. Anche le interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse sono state simili per olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20/12,5 mg – 20/25 mg (2%) e per placebo (3%). La frequenza di reazioni avverse nel gruppo olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in totale rispetto al placebo non è sembrata essere correlate all’età (<65 anni verso ≥65 anni), al sesso o al gruppo etnico, benché la frequenza di capogiri sia stata lievemente superiore nei pazienti di età ≥ 75 anni.
Inoltre, la tollerabilità di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ad alte dosi è stata valutata in studi clinici condotti in 3709 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con idroclorotiazide alle dosi di 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg.
40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg
La sicurezza di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è stata studiata nel corso di studi clinici cui hanno partecipato 3709 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione a idroclorotiazide.
Ulteriori reazioni avverse riportate con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide ai dosaggi inferiori di 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg possono essere potenziali reazioni avverse ad OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg.
Le reazioni avverse osservate con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide negli studi clinici, negli studi di sicurezza post- autorizzazione e le segnalazioni spontanee sono riportate nella tabella sottostante, cosi come le reazioni avverse indotte dai singoli principi attivi olmesartan medoxomil e idroclorotiazide basate sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze.
Per classificare la frequenza delle reazioni avverse è stata impiegata la seguente terminologia: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000).
Tabella 1. Frequenza di reazioni avverse con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide Patologie del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiri/sensazione di testa vuota, mal di testa
Non comune: Ipotensione posturale, sonnolenza, sincope
Raro: Disturbi della coscienza (come perdita di conoscenza) Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: Vertigini Patologie cardiache
Non comune: Palpitazioni Patologie vascolari:
Non comune: Ipotensione ortostatica, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Tosse Patologie gastrointestinali
Non comune: Dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Eczema, eruzione
Raro: Edema angioneurotico,urticaria Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo
Non comune: Artralgia, mal di schiena, spasmo muscolare, mialgia, dolore alle
estremità
Patologie renali e urinarie
Non comune: Ematuria
Raro: Insufficienza renale acuta Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
Non comune: Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Astenia, dolore al petto, affaticamento, edema periferico
Raro: Malessere
Esami diagnostici
Non comune: Aumento della alanina aminotransferasi, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento del calcio ematico, aumento della creatinina ematica, aumento del glucosio ematico, aumento dei lipidi ematici, riduzione del potassio ematico, aumento del potassio ematico, aumento dell’urea ematica, aumento della gamma glutamiltransferasi
Raro: Riduzione dell’ematocrito, riduzione dell’emoglobina ematica, aumento dell’azoto ureico ematico, aumento dell’acido urico ematico
Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse con olmesartan medoxomil Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Trombocitopenia Patologie del sistema immunitario
Non comune: Reazioni anafilattiche Patologie del metabolismo e della nutrizione
Comune: Ipertrigliceridemia, iperuricemia
Raro: Iperpotassiemia
Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiri/sensazione di testa vuota, mal di testa Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: Vertigini Patologie cardiache
Non comune: Angina pectoris Patologie vascolari:
Raro: Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Bronchite, tosse, faringite, rinite Patologie gastrointestinali
Comune: Dolore addominale, diarrea, dispepsia, gastroenterite, nausea
Non comune: Vomito
Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo
Non comune Dermatite allergica, esantema, prurito, eruzione, orticaria
Raro: Edema angioneurotico Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo
Comune: Artralgia, mal di schiena, dolori scheletrici
Non comune: Mialgia
Raro: Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie
Comune: Ematuria, infezioni del tratto urinario
Raro: Insufficienza renale acuta, insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Dolore al petto, affaticamento, sintomi influenzali, dolore, edema periferico
Non comune: Astenia, edema facciale, malessere
Raro: Letargia
Esami diagnostici
Comune: Aumento della creatininfosfochinasi. Aumento dell’urea ematica, aumento degli enzimi epatici
Raro: Aumento della creatinina
Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con idroclorotiazide Infezioni e infestazioni
Raro: Sialoadenite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: Anemia aplastica, depressione midollare, anemia emolitica, leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario
Non comune: Reazioni anafilattiche
Patologie del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia
Comune: Glicosuria, ipercalcemia, iperglicemia, ipocloremia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia, iperamilasemia
Non comune: Anoressia
Molto raro: Alcalosi ipocloremica
Disturbi psichiatrici:
Raro: Apatia, depressione, irrequietezza, disturbi del
Patologie del sistema nervoso
Comune: Stato confusionale, capogiri/sensazione di testa vuota
Non comune: Perdita dell’appetito
Raro: Convulsioni, mal di testa, parestesia Patologie dell’occhio
Non comune: Aggravamento di myopia preesistente
Raro: Riduzione della lacrimazione, transitorio offuscamento della visione, xantopsia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Raro: Vertigini
Patologie cardiache
Raro: Aritmie cardiache
Patologie vascolari:
Non comune: Ipotensione ortostatica
Raro: Embolismo, angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea), trombosi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Distress respiratorio
Raro: Dispnea, polmonite interstiziale, edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Comune: Dolore addominale, costipazione, diarrea, irritazione gastrica, meteorismo, nausea, vomito
Raro: Pancreatite
Molto raro: Ileo paralitico
Patologie epatobiliari
Raro: Colecistite acuta, ittero (ittero colestatico intraepatico)
Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo
Non comune Eritema, reazioni di fotosensibilità, prurito, porpora, eruzione, orticaria
Raro: Reazioni anafilattiche cutanee, reazioni cutanee simil lupus eritematoide, riattivazione di lupus eritematoide cutaneo, necrolisi tossica epidermica
Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo
Raro: Debolezza muscolare, paresi Patologie renali e urinarie
Raro: Nefrite interstiziale, disfunzione renale
Patologie del Sistema riproduttivo e della mammilla
Non comune: Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: Febbre
Esami diagnostici
Comune: Aumento della creatinina ematica, aumento dell’urea ematica
Sono stati riferiti casi singoli di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di bloccanti del recettore dell’angiotensina II.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni specifiche sugli effetti o sul trattamento del sovradosaggio di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC. Il paziente deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo intercorso dall’assunzione e dalla severità della sintomatologia. Le misure suggerite comprendono l’induzione del vomito e/o la lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati frequentemente. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con veloce ripristino del volume plasmatico e dei sali.
Le più probabili manifestazioni attese di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono l’ipotensione e la tachicardia; potrebbe manifestarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta ad eccessiva diuresi. I più comuni segni e sintomi di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipopotassiemia può determinare spasmi muscolari e/o aritmie cardiache accentuate associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di alcuni medicinali antiaritmici.
Non sono disponibili dati sulla dializzabilità di olmesartan o idroclorotiazide.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II associati a diuretici, codice ATC: C09DA08.
Meccanismo d’azione/effetti farmacodinamici
OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC è un’associazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II, olmesartan medoxomil, ed un diuretico tiazidico, idroclorotiazide. L’associazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo.
La monosomministrazione giornaliera di OLMESARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC assicura un’efficace e graduale riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore tra due somministrazioni.
Olmesartan medoxomil
è un antagonista selettivo del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) attivo per via orale. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittore e aldosterone- secretorio dell’angiotensina II bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dell’olmesartan nei confronti del recettore
dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Nei casi di ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono stati riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia.
La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura un’efficace e regolare riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo. La monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione due volte al giorno della stessa dose giornaliera totale.
Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell’effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento.
Non sono al momento noti gli effetti dell’olmesartan sulla mortalità e sulla morbilità.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VE Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE- inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
L’idroclorotiazide
è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è pienamente conosciuto. Le tiazidi agiscono sui meccanismi di riassorbimento elettrolitico del tubulo renale, aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità approssimativamente equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica ed aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento della perdita di bicarbonato e potassio con le urine, e riduzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II e, pertanto, la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a contrastare la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Con l’idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene dopo circa due ore e il picco dell’effetto dopo circa quattro ore dalla somministrazione, mentre l’effetto persiste approssimativamente per 6-12 ore.
Studi epidemiologici hanno evidenziato che il trattamento a lungo termine con l’idroclorotiazide in monoterapia riduce i rischi di mortalità e morbilità cardiovascolare.
Efficacia e sicurezza clinica
L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide
determina riduzione additiva della pressione arteriosa che generalmente aumenta all’aumentare della dose di ciascun componente.
Nei dati complessivi degli studi controllati con placebo, la somministrazione dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg ha determinato una riduzione media (detratta la riduzione dovuta al placebo) della pressione arteriosa sistolica/diastolica al valore più basso, rispettivamente, di 12/7 mmHg e di 16/9 mmHg. L’età e il sesso non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla risposta al trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide.
La somministrazione di 12,5 mg e di 25 mg di idroclorotiazide in pazienti insufficientemente controllati da terapia con solo olmesartan medoxomil 20 mg ha comportato un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica nelle 24 ore, misurata mediante monitoraggio pressorio ambulatoriale, rispettivamente, di 7/5 mmHg e di 12/7 mmHg, rispetto ai valori dopo monoterapia con olmesartan medoxomil. La riduzione ulteriore media della pressione arteriosa sistolica/diastolica al valore più basso rispetto ai valori basali era rispettivamente di 11/10 mmHg e 16/11 mmHg.
L’efficacia dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata mantenuta nel corso di trattamenti a lungo termine (un anno). La sospensione del trattamento con olmesartan medoxomil, con o senza concomitante idroclorotiazide, non ha determinato una ipertensione da rimbalzo.
Non sono al momento noti gli effetti dell’associazione fissa olmesartan medoxomil/idroclorotiazide sulla mortalità e sulla morbilità.
40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg
Gli effetti dell’associazione fissa olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg sono stati studiati in tre studi clinici che hanno coinvolto 1482 pazienti ipertesi.
Uno studio in doppio cieco nell’ipertensione essenziale ha valutato l’efficacia della terapia con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg verso la monoterapia con olmesartan medoxomil 40 mg, prendendo come parametro primario di efficacia la riduzione della pressione arteriosa media in posizione seduta. Dopo otto settimane di trattamento, la pressione arteriosa sistolica/diastolica era ridotta di 31,9/18,9 mmHg nel gruppo che aveva ricevuto l’associazione e di 26,5/15,8 nel gruppo che aveva ricevuto la monoterapia (p<0,0001). Nella seconda fase di tale studio, in doppio cieco, ma non controllata, la titolazione dei non responder dalla monoterapia con olmesartan medoxomil 40 mg ad olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg, cosi come la titolazione dei non responder da olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg a olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/25 mg, ha determinato un’ulteriore rilevante riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica, confermando cosi che tale titolazione costituisce una valida strategia per migliorare il controllo della pressione arteriosa.
Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l’efficacia dell’aggiunta di idroclorotiazide al trattamento di pazienti non adeguatamente controllati dopo otto settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 40 mg. I pazienti continuavano ad assumere olmesartan medoxomil 40 mg oppure ricevevano un’aggiunta di idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg, rispettivamente, per ulteriori otto settimane. Un quarto gruppo era randomizzato a ricevere olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg.
L’aggiunta di idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg determinava una ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di, rispettivamente, 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) e 7,4/5,3 mmHg (p<0,0001) rispettivamente, in confronto ad olmesartan medoxomil 40 mg da solo. Un confronto tra i pazienti che avevano ricevuto olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg e quelli che avevano ricevuto 40 mg/12,5 mg ha mostrato una differenza statisticamente significativa della riduzione della pressione sistolica di 2,6 mmHg in favore della associazione a più elevato dosaggio (p=0,0255), mentre, per quanto riguarda la riduzione della pressione diastolica, si osservava una differenza di 0,9 mmHg. Il monitoraggio della pressione arteriosa ambulatoria (ABPM), basato sulle variazioni medie dei dati relativi alla pressione sistolica e diastolica nelle 24 ore, diurna e notturna, hanno confermato i risultati ottenuti con le misurazioni convenzionali della pressione arteriosa.
Un altro studio randomizzato in doppio cieco ha confrontato l’efficacia di un trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20 mg/25 mg rispetto all’associazione olmesartan
medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/25 mg in pazienti con inadeguato controllo della pressione arteriosa dopo otto settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 40 mg.
Dopo otto settimane di terapia con l’associazione, la pressione arteriosa sistolica/diastolica era significativamente ridotta, rispetto al basale, di 17,1/10,5 mmHg nel gruppo olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20 mg/25 mg e di 17,4/11,2 mmHg nel gruppo olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/25 mg. Le differenze tra i due gruppi di trattamento non erano statisticamente significative quando si usava la misurazione convenzionale della pressione arteriosa, il che potrebbe essere spiegato dal noto andamento piatto della curva dose risposta degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, come olmesartan medoxomil.
Tuttavia, una differenza statisticamente e clinicamente significativa in favore di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/25 mg rispetto a olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20 mg/25 mg è stata osservata per quanto riguarda la pressione sistolica e diastolica media nelle 24 ore (ABPM), diurna e notturna. L’effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non era influenzato da età, sesso o presenza di diabete.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento e distribuzione
Olmesartan medoxomil
L’olmesartan medoxomil è un pro-farmaco rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%.
Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto in media entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg.
La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità di olmesartan e, pertanto, olmesartan medoxomil può essere somministrato con o senza cibo.
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olmesartan dipendenti dal sesso del paziente.
Olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è di limitata entità (16–29 L).
Idroclorotiazide
Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil ed idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è risultata compresa tra 1,5 e 2 ore dalla somministrazione.
Idroclorotiazide si lega con le proteine plasmatiche per il 68% ed il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83-1,14 L/kg.
Biotrasformazione ed eliminazione
Olmesartan medoxomil
La clearance plasmatica totale di olmesartan è risultata pari a 1,3 L/h (CV 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata
con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
L’emivita di eliminazione terminale di olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è stata di circa 0,5–0,7 L/h ed è risultata indipendente dalla dose.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide non è metabolizzata nell’uomo ed è escreta quasi interamente come sostanza attiva immodificata nelle urine. Circa il 60% della dose orale è eliminata come sostanza attiva immodificata entro
48 ore. La clearance renale è di circa 250-300 mL/min. L’emivita di eliminazione terminale di idroclorotiazide è di 10-15 ore.
Olmesartan medoxomil/idroclorotiazide
La disponibilità sistemica di idroclorotiazide è ridotta di circa il 20% quando somministrata insieme ad olmesartan medoxomil, ma tale modesta riduzione non ha rilevanza clinica. La cinetica di olmesartan non è influenzata dalla somministrazione concomitante di idroclorotiazide.
Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Pazienti
anziani (dai 65 anni in su):
Nei pazienti ipertesi, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% nei pazienti anziani (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% in pazienti molto anziani (≥75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere pararafo 4.2).
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani, sani od ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.
Insufficienza renale
Nei casi di i
nsufficienza
renale, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
La dose massima di olmesartan medoxomil in pazienti con i
nsufficienza
renale da lieve a moderato (clearance della creatinina di 30-60 mL/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno. L’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) non è raccomandato.
L’emivita dell’idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Compromissione epatica
Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con lieve compromissione epatica e 0,41% in quelli con compromissione moderata della funzionalità epatica. A seguito di somministrazioni ripetute in pazienti con compromissione epatica moderata, l’AUC media di olmesartan era ancora maggiore di circa il 65% rispetto ai controlli sani. I valori medi di Cmax di olmesartan erano simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. Olmesartan medoxomil non è stato valutato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
In pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di olmesartan medoxomil 10 mg una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno.
Olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La tossicità potenziale dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata valutata in studi di tossicità orale a dosi ripetute di durata fino a sei mesi condotti nei ratti e nei cani.
Come per entrambi i singoli componenti ed altri medicinali appartenenti a questa classe, l’organo bersaglio principale di tossicità dell’associazione è il rene. L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha indotto alterazioni della funzionalità renale (aumento dell’azoto ureico sierico e della creatinina sierica). Dosi elevate hanno provocato degenerazione e rigenerazione tubulare nei reni dei ratti e dei cani, probabilmente mediante alterazioni dell’emodinamica renale (ridotta perfusione renale dovuta a ipotensione con ipossia tubulare e degenerazione cellulare tubulare). Inoltre, l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha causato riduzione dei parametri eritrocitari (conta degli eritrociti, emoglobina, ematocrito) e riduzione ponderale del cuore nei ratti.
Questi effetti sono stati osservati anche con gli altri antagonisti del recettore AT1 e con gli ACE- inibitori; essi sembrano essere stati indotti da un’azione farmacologica di olmesartan medoxomil ad alte dosi e non sembrano essere rilevanti nell’uomo alle dosi terapeutiche raccomandate.
Studi di genotossicità con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, in associazione o usati singolarmente, non hanno evidenziato alcun segno di attività genotossica clinicamente rilevante.
Il potenziale carcinogenico dell’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato studiato in quanto non vi sono evidenze di effetti carcinogeni rilevanti dei due singoli componenti nelle condizioni di impiego clinico.
Non vi sono evidenze di teratogenicità in topi o ratti trattati con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Come era da attendersi per questa classe di medicinali, è stata osservata tossicità fetale nei ratti, evidenziata da una riduzione significativa del peso dei feti di madri trattate con olmesartan medoxomil e idroclorotiazide durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Idrossipropilcellulosa
Cellulosa microcristallina tipo 102 Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
20 mg/12,5 mg e 40 mg/12,5 mg Opadry II Arancio 33G23991 contenente: Ipromellosa 6cP
Titanio biossido (E 171) Lattosio monoidrato Macrogol 3350 Triacetina (E1518)
Ferro ossido giallo (E 172) Ferro ossido rosso (E 172)
Giallo tramonto FCF alluminio lacca (E110)
20 mg/25 mg e 40 mg/25 mg
Opadry II Rosa 33G34149 contenente:
Ipromellosa 6cP
Titanio biossido (E 171) Lattosio monoidrato Macrogol 3350 Triacetina (E1518)
Ferro ossido giallo (E 172) Ferro ossido rosso (E 172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo farmaco non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister Al-Al composti da OPA/Alluminio/PVC-Alluminio. Confezioni da 14, 28, 30, 90, 98, 100 compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
DOC Generici Srl Via Turati 40
20121 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
044922019 – 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 14 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922021 – 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 28 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922033 – 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL 044922045 – 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 90 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL 044922058 – 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 98 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL 044922060 – 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 100 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL 044922072 – 20 mg/25 mg compresse rivestite con film – 14 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL 044922084 – 20 mg/25 mg compresse rivestite con film – 28 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922096 – 20 mg/25 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922108 – 20 mg/25 mg compresse rivestite con film – 90 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922110 – 20 mg/25 mg compresse rivestite con film – 98 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922122 – 20 mg/25 mg compresse rivestite con film – 100 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922134 – 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 14 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922146 – 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 28 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922159 – 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922161 – 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 90 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922173 – 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 98 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922185 – 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film – 100 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922197 – 40 mg/25 mg compresse rivestite con film – 14 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922209 – 40 mg/25 mg compresse rivestite con film – 28 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922211 – 40 mg/25 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922223 – 40 mg/25 mg compresse rivestite con film – 90 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922235 – 40 mg/25 mg compresse rivestite con film – 98 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
044922247 – 40 mg/25 mg compresse rivestite con film – 100 compresse in blister OPA/AL/PVC-AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/11/2017