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Perindopril+Indapamide Mylan
Perindopril+Indapamide Mylan
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Perindopril+Indapamide Mylan: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg compresse rivestite con film Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 1,6975 mg di perindopril equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina e 0,625 mg di indapamide.
Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 3,395 mg di perindopril equivalenti a 5 mg di perindopril arginina e 1,25 mg di indapamide.
Eccipienti con effetti noti: contiene lecitina (di soia)
Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg: ciascuna compressa contiene 33,325 mg di lattosio monoidrato.
Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg: ciascuna compressa contiene 66,650 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg: compresse rivestite con film, biconvesse, a forma di capsula, di colore bianco, con impresso “P”/linea di incisione/”I” su un lato e “M”/linea di incisione/”1” sull’altro lato.
Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg: compresse rivestite con film, biconvesse, a forma di capsula, di colore bianco, con impresso “PI” su un lato e “M2” sull’altro lato.
La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg è indicato per l’ipertensione essenziale.
Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale, in quei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con il perindopril da solo.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose abituale è 1 compressa di Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg al giorno in un’unica dose.
Se la pressione sanguigna non risulta controllata con Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg dopo un mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.
Una compressa di Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg al giorno in un’unica dose.
Quando possibile si raccomanda una titolazione individuale dei componenti per la determinazione della dose.
Quando opportuno dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambio diretto dalla monoterapia a Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg compresse.
Anziani (vedere paragrafo 4.4) Il trattamento deve essere iniziato con la dose normale di 1 compressa di Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg al giorno. Il trattamento con Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg compresse rivestite con film deve essere iniziato dopo aver valutato la risposta pressoria e la funzione renale.
Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafo 4.4) In caso di grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato.
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min), si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio adeguato dei singoli componenti dell’associazione. La dose massima di perindopril arginina deve essere 2,5 mg al giorno.
Nei pazienti con clearance della creatinina superiore o uguale a 60 ml/min non è richiesta alcuna modifica della dose. Il follow-up abituale deve prevedere un controllo frequente dei livelli della creatinina e del potassio.
Pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2) In caso di grave compromissione della funzione epatica, il trattamento è controindicato.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, non è richiesta alcuna modifica della dose.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di perindopril arginina e indapamide nella popolazione pediatrica non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg compresse rivestite con film non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Si raccomanda di assumere Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg e Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg
preferibilmente al mattino e prima di un pasto.
04.3 Controindicazioni
Relative al perindopril
Ipersensibilità al principio attivo o ad un qualsiasi altro ACE inibitore o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitori
Angioedema ereditario o idiopatico
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg e Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg non devono essere iniziati prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5) Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5) Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un singolo rene funzionante (vedere paragrafo 4.4).
Relative all’indapamide
Ipersensibilità all’indapamide, ad una qualsiasi altra sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) Encefalopatia epatica
Grave compromissione della funzione epatica
Ipokaliemia
Di norma, questo medicinale è sconsigliato in associazione con farmaci non antiaritmici che possono provocare torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5) Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Relative a Perindopril e Indapamide Mylan compresse rivestite con film
Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti
In pazienti allergici alle arachidi o alla soia (lecitina)
L’uso concomitante di Perindopril e Indapamide Mylan con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
In mancanza di esperienze terapeutiche sufficienti, Perindopril e Indapamide Mylan compresse rivestite con film non deve essere utilizzato in: Pazienti in dialisi
Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
e speciali
Comuni a perindopril e indapamide:
[Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg compresse rivestite con film]
Con l’associazione a basso dosaggio di Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg non si è osservata una riduzione significativa degli effetti indesiderati rispetto ai dosaggi più bassi approvati per i singoli componenti, ad eccezione dell’ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). Non può essere escluso un aumento della frequenza di reazioni idiosincratiche qualora il paziente venga trattato simultaneamente con due agenti antiipertensivi mai assunti prima. Per ridurre al minimo questo rischio, il paziente deve essere attentamente monitorato.
L’uso concomitante del litio e dell’associazione perindopril e indapamide non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Relative al perindopril:
Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia
Nei pazienti in trattamento con ACE inibitori sono state osservate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti affetti da collagenopatie vascolari oppure sottoposti a terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide o una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno infatti sviluppato gravi infezioni che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Qualora il perindopril venga utilizzato in tali pazienti, si consiglia un controllo periodico del numero di leucociti, raccomandando al paziente di riferire qualsiasi segno di infezione (per es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Ipertensione nefrovascolare
Vi è un aumento del rischio di ipotensione e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un singolo rene funzionante trattati con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore contribuente. La perdita della funzionalità renale può verificarsi con solo lievi variazioni della creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi monolaterale dell’arteria renale.
Ipersensibilità/angioedema
Raramente in pazienti trattati con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, incluso il perindopril, è stata riportata la comparsa di angioedema al viso, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe (vedere paragrafo 4.8). Queste manifestazioni possono comparire in qualunque momento durante il trattamento. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un opportuno monitoraggio per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima che il paziente venga dimesso. Nei casi di edema limitati al volto e alle labbra, la risoluzione si ottiene generalmente senza alcun trattamento, benché gli antistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi.
L’angioedema associato all’edema laringeo può essere fatale. Se l’edema coinvolge lingua, glottide o laringe, comportando una probabile ostruzione delle vie aeree, devono essere somministrate immediatamente terapie appropriate, quali l’iniezione sottocutanea di una soluzione di epinefrina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure terapeutiche per assicurare la pervietà delle vie aeree.
È stata riportata una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri trattati con ACE inibitori rispetto ai pazienti non neri.
I pazienti con precedenti di angioedema non correlato a terapie con ACE inibitori possono presentare un rischio superiore di comparsa di angioedema quando vengono trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Raramente nei pazienti trattati con ACE inibitori è stato segnalato angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi erano precedenti di angioedema al viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato con procedure che includevano tomografia computerizzata addominale, ecografia o durante la chirurgia, e i sintomi si sono risolti alla sospensione del trattamento con ACE inibitori. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE inibitori che presentano dolore addominale.
L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg e Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg . Il trattamento con Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg e Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (come rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.
Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizzazione
Ci sono state segnalazioni isolate di pazienti che hanno subito reazioni anafilattoidi intense e rischiose per la vita ricevendo ACE inibitori durante un trattamento di desensibilizzazione con veleno di imenotteri (api, vespe). Gli ACE inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici in trattamento di desensibilizzazione ed evitati completamente nei pazienti sottoposti a immunoterapia con il veleno. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente l’ACE inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento desensibilizzante, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE inibitori che della terapia desensibilizzante.
Reazioni anafilattoidi durante emodialisi ed aferesi delle LDL
Raramente sono state riportate reazioni anafilattoidi rischiose per la vita nei pazienti in terapia con ACE inibitori e sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.
Pazienti in emodialisi
Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per es. AN 69®) in trattamento concomitante con ACE inibitori. In questi pazienti occorre usare un altro tipo di membrana per la dialisi o una diversa classe di antipertensivi.
Aldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di questo prodotto non è raccomandato.
Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio
L’uso concomitante di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli ACE inibitori non devono essere prescritti durante la gravidanza. A meno che la terapia con ACE inibitori non sia considerata indispensabile, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono essere indirizzate verso una terapia antipertensiva alternativa, che possieda un profilo di sicurezza accertato per l’uso in gravidanza. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve instaurare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
L’uso di perindopril non è raccomandato durante l’allattamento. Relative all’indapamide Encefalopatia epatica
In caso di compromissione della funzione epatica, i diuretici tiazidici e analoghi possono provocare in particolare in caso di squilibrio elettrolitico, un’encefalopatia epatica che può progredire fino al coma epatico. In questi casi la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta.
Fotosensibilità
Durante l’uso di diuretici tiazidici e analoghi sono state segnalate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere immediatamente la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si consiglia di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.
Precauzioni per l’uso
Comuni a perindopril e indapamide:
Compromissione della funzione renale
In caso di grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), il trattamento è controindicato.
In alcuni pazienti ipertesi senza preesistenti lesioni renali apparenti, ma per i quali è stata dimostrata un’insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso utilizzando una dose inferiore oppure uno solo dei componenti.
I controlli di follow-up devono prevedere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L’insufficienza renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o insufficienza renale sottostante, compresa stenosi dell’arteria renale.
Il medicinale non è raccomandato in presenza di stenosi dell’arteria renale bilaterale o di un solo rene funzionante.
Ipotensione e perdita di liquidi ed elettroliti
Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione di sodio (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto si devono eseguire esami sistematici dei segni clinici di deplezione di acqua ed elettroliti, che può manifestarsi con un episodio intercorrente di diarrea o di vomito. In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici.
Un’ipotensione marcata può richiedere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica.
Un’ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia e una pressione sanguigna soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a posologia ridotta o utilizzando uno solo dei componenti.
Livelli di potassio
L’associazione perindopril e indapamide non esclude l’insorgenza di ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antipertensivo associato a un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio.
Eccipienti
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Il medicinale contiene soia (vedere paragrafo 4.3). Relative al perindopril Tosse
È stata riportata la comparsa di una tosse secca in concomitanza con l’uso di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia ancora da preferirsi, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento.
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la tollerabilità del perindopril nei bambini e negli adolescenti, da solo o in associazione, non sono state accertate.
Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idro-elettrolitica, ecc…) Nel corso di marcate deplezioni idroelettrolitiche (dieta con forte restrizione di sodio o trattamento diuretico prolungato) è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite.
Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo della pressione sanguigna e/o un aumento della creatinina plasmatica, segno di un’insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile.
In questi casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, con incrementi progressivi.
Anziani
La funzione renale e i livelli di potassio devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento. La dose iniziale viene successivamente aggiustata in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione di liquidi ed elettroliti, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.
Pazienti con aterosclerosi nota
Il rischio di ipotensione esiste in tutti i pazienti, ma è richiesta cautela particolare nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, e pertanto devono iniziare il trattamento con una dose bassa.
Ipertensione nefrovascolare
Il trattamento dell’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è praticabile.
Se viene prescritto Perindopril e Indapamide Mylan a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a dose bassa, monitorando la funzione renale e i livelli di potassio, perché alcuni pazienti hanno sviluppato un’insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l’interruzione della terapia.
Insufficienza cardiaca/grave insufficienza cardiaca
Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere associato al beta-bloccante.
Pazienti diabetici
Nei pazienti affetti da diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea ad aumentare i livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto controllo medico con una dose iniziale ridotta.
I livelli glicemici devono essere attentamente monitorati nei pazienti diabetici precedentemente trattati con antidiabetici orali o insulina, e più precisamente durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Differenze etniche
Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il perindopril è apparentemente meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto ai non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.
Chirurgia/anestesia
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l’anestetico somministrato possiede un potenziale ipotensivo.
Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.
Stenosi della valvola aortica o mitrale/cardiomiopatia ipertrofica
Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro.
Insufficienza epatica
Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che si manifesta prima come ittero colestatico per progredire poi in necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo d’azione di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o con un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore ed essere seguiti appropriatamente nel periodo di follow-up (vedere paragrafo 4.8).
Iperkaliemia
In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono quelli con peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori del potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride…), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri farmaci associati ad aumenti del potassio sierico (ad esempio eparine, il cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim) e in particolare antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzionalità renale compromessa, può determinare un aumento significativo del potassio sierico.
L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta fatali. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati, questi devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Relative all’indapamide
Equilibrio di acqua ed elettroliti
Livelli di sodio
Essi devono essere controllati prima di iniziare il trattamento, e successivamente ad intervalli regolari.
La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica, perciò è indispensabile eseguire controlli regolari. Questi controlli devono essere ancora più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi.
L’iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La concomitante perdita di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensatoria secondaria: l’incidenza e l’entità di questo effetto sono lievi.
Livelli di potassio
La deplezione di potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e analoghi. L’ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di Rabdomiolisi, principalmente nel contesto di ipokaliemia grave. Il rischio di insorgenza di bassi livelli di potassio (<3,4 mmol/L) deve essere prevenuto in alcune popolazioni ad alto rischio quali gli anziani e/o i soggetti denutriti – che stiano o meno ricevendo terapie multiple, i pazienti cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici e i pazienti con insufficienza cardiaca.
In questi casi, infatti, l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie.
Soggetti che presentano un intervallo QT lungo (di origine sia congenita sia iatrogena), sono a rischio. L’ipokaliemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori che favoriscono la comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali.
Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo dei livelli plasmatici di potassio deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.
Se si accertano bassi livelli di potassio è necessaria la correzione. L’ipokaliemia riscontrata in associazione con una bassa concentrazione sierica di magnesio può essere refrattaria al trattamento a meno che non venga corretto il magnesio sierico.
Livelli di calcio
I diuretici tiazidici e analoghi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici di calcio. Una marcata ipercalcemia può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di indagare la funzione paratiroidea.
Magnesio plasmatico
I diuretici tiazidici e affini, inclusa indapamide, possono aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, che può provocare ipomagnesemia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie in presenza di bassi livelli di potassio.
Acido urico
Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta.
Funzione renale e diuretici
I diuretici tiazidici e analoghi sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o solo lievemente compromessa (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/L, ovvero 220 µmol/L nell’adulto).
Nei soggetti anziani, il valore dei livelli plasmatici di creatinina deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: clcr = (140 – età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina con: età espressa in anni peso corporeo in kg
livello plasmatico di creatinina espresso in micromol/L
Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile, e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.
L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causate dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può risultare in un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può aggravare una compromissione renale pre-esistente.
Atleti
Gli atleti devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo per il doping.
Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di ridotta acutezza visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è di interrompere l’assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici rapidi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Comuni a perindopril e indapamide
Uso concomitante non raccomandato Litio
Sono stati segnalati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può accrescere ulteriormente i livelli di litio e potenziarne cosi il rischio di tossicità con gli ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con il litio non è raccomandata, ma se tale combinazione si rivela necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante che richiede particolare cautela Baclofene
Potenziamento dell’effetto antipertensivo. È necessario controllare la pressione arteriosa e la funzionalità renale, e adattare la posologia dell’antipertensivo, se necessario.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/day)
La somministrazione simultanea di ACE inibitori e farmaci antinfiammatori non steroidei (per es. acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può causare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può aumentare il rischio di deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e innalzare i livelli di potassio, specie in pazienti con preesistente funzione renale ridotta. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specie negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati, e la funzione renale monitorata dall’inizio della terapia e successivamente a intervalli regolari.
Uso concomitante che richiede una certa cautela Antidepressivi imipramina-simili (triciclici), neurolettici Potenziamento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
Corticosteroidi, tetracosactide
Riduzione dell’effetto antiipertensivo (ritenzione idrosalina dovuta ai corticosteroidi).
Altri antipertensivi
L’uso di altri medicinali antipertensivi con perindopril/indapamide può risultare in un ulteriore effetto di abbassamento della pressione sanguigna.
Relative al perindopril
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema
L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
La terapia con sacubitril/valsartan non deve essere iniziata prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril.
La terapia con perindopril non deve essere iniziata prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci che inducono iperkaliemia
Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg e Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg si può sviluppare iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l’insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. L’associazione di Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg e Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Aliskiren: nei pazienti diabetici o con funzionalità renale compromessa, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare.
Trattamenti extracorporei
Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell’aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se tale trattamento è necessario, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi.
Uso concomitante non raccomandato
Aliskiren: in pazienti diversi da quelli diabetici o con compromissione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4).
Terapia concomitante con ACE inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina
È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica accertata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo, la terapia concomitante con un ACE inibitore e un bloccante del recettore dell’angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ad esempio, mediante l’associazione di un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a casi definiti individualmente con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di aumento degli effetti avversi come edema angioneurotico (angioedema).
Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene, amiloride…), potassio (sali) Iperkaliemia (potenzialmente letale), soprattutto in concomitanza con compromissione renale (effetti iperkaliemici additivi). L’associazione di perindopril con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante è comunque indicato, questi devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico. Per l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il paragrafo "Uso concomitante che richiede particolare cautela".
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Uso concomitante che richiede particolare cautela
Agenti antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali)
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi più probabilmente durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con compromissione renale.
Diuretici non risparmiatori di potassio
I pazienti in trattamento con diuretici, e in particolare quelli con deplezione di volume e/o sali, possono manifestare un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume o l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Nell’ipertensione arteriosa, quando una precedente terapia diuretica può aver causato deplezione di sali/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con ACE-inibitore, nel qual caso è possibile reintrodurre un diuretico non risparmiatore di potassio, oppure l’ACE-inibitore deve essere iniziato a basso dosaggio e progressivamente aumentato. Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l’ACE-inibitore deve essere iniziato a un dosaggio molto basso, possibilmente dopo aver ridotto il dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE-inibitore.
Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)
Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori: nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, soprattutto in caso di mancato rispetto delle raccomandazioni prescrittive relative a questa combinazione. Prima di iniziare la combinazione, verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un attento monitoraggio della kaliemia e della creatininemia nel primo mese di trattamento, inizialmente una volta a settimana e successivamente una volta al mese.
Segnalato con captopril ed enalapril.
L’uso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei diabetici trattati con insulina o con ipoglicemizzanti sulfonamidici. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (miglioramento della tolleranza al glucosio con conseguente riduzione della necessità di insulina).
Uso concomitante che richiede una certa cautela Agenti antipertensivi e vasodilatatori
L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril.
L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.
Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide
La somministrazione concomitante di questi farmaci e di ACE inibitori può causare un incremento del rischio di leucopenia.
Farmaci anestetici
Gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.
Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)
Il trattamento antecedente con alte dosi di diuretici può portare a deplezione del volume plasmatico con rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril.
Oro Reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state osservate raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) ed uso concomitante di ACE inibitori, incluso il perindopril.
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Relative all’indapamide
Uso concomitante che richiede particolare cautela Farmaci che possono indurre torsioni di punta A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela quando viene usata in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); le benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina per via endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell’ipokaliemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT.
Farmaci che abbassano il livello di potassio
Amfotericina B (per via endovenosa), gluco- e mineralocorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: aumento del rischio di ipokaliemia (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi da digitale. Devono essere usati lassativi non stimolanti.
Glicosidi cardiaci
La riduzione dei livelli di potassio e/o di magnesio predispone agli effetti tossici dei glicosidi cardiaci. È necessario controllare i livelli di potassio, magnesio e l’ECG, riconsiderando il trattamento, se necessario.
Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Uso concomitante che richiede una certa cautela
Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)
Sebbene le combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, possono comunque verificarsi ipokaliemia o iperkaliemia (in particolare nei pazienti con insufficienza renale o diabete). È necessario monitorare il potassio plasmatico e l’ECG e, se necessario, rivedere il trattamento.
Acidosi lattica dovuta alla metformina causata da un’eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/L (135 micromol/L) nell’uomo e 12 mg/L (110 micromol/L) nella donna.
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione provocata dai diuretici, sussiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate alte dosi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.
Calcio (sali)
Rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria.
Rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei livelli di ciclosporina in circolo, anche in assenza di deplezione idrosalina.
Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica)
Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione di sali e liquidi dovuta ai corticosteroidi).
Fertilità, gravidanza e allattamento
Perindopril e Indapamide Mylan non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza a causa degli effetti su gravidanza e allattamento dovuti ai componenti singoli che costituiscono questa associazione.
Perindopril e Indapamide Mylan è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza.
Perindopril e Indapamide Mylan non è raccomandato durante l’allattamento. Pertanto, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere Perindopril e Indapamide Mylan tenendo in considerazione l’importanza di questa terapia per la madre.
Gravidanza
Raccomandazioni relative al perindopril
L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il 2° ed il 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica non ha fornito considerazioni conclusive in merito al rischio di effetti teratogeni a seguito di esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, un leggero aumento di tale rischio non può essere escluso. Quindi, a meno che il trattamento con ACE inibitori non sia considerato indispensabile, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono utilizzare trattamenti antipertensivi alternativi, che abbiano un profilo di sicurezza accertato per l’uso in gravidanza. Non appena diagnosticata la gravidanza, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, devono essere iniziate idonee terapie alternative.
È noto che l’esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità (funzione renale ridotta, oligoidramnios, ritardo nella formazione delle ossa del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se si è verificata esposizione ad ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere strettamente controllati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Raccomandazioni relative all’indapamide
Non vi sono dati o ne esistono in quantità limitata (meno di 300 esiti di gravidanza) sull’uso dell’indapamide nelle donne in gravidanza.
L’esposizione prolungata alle tiazidi durante il terzo trimestre di gravidanza, può ridurre il volume plasmatico materno e il flusso sanguigno uteroplacentare, che può causare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita.
Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.
Allattamento
Perindopril e Indapamide Mylan è controindicato durante l’allattamento. Dovrà quindi essere effettuata una scelta se smettere di allattare o sospendere Perindopril e Indapamide Mylan, tenendo in considerazione l’importanza di questa terapia per la madre.
Relativamente al perindopril
Poiché non sono disponibili informazioni riguardo l’uso del perindopril durante l’allattamento, l’uso del perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio accertati durante l’allattamento, soprattutto nell’allattamento al seno di un neonato o di un prematuro.
Relativamente all’indapamide
Non vi sono informazioni sufficienti sull’escrezione di indapamide/metaboliti nel latte umano.
Può verificarsi ipersensibilità ai derivati della sulfonamide e ipokaliemia. Non si può escludere un rischio per i neonati/bambini.
L’indapamide è strettamente correlata ai diuretici tiazidici, che sono stati associati, durante l’allattamento al seno, a una riduzione, o addirittura alla soppressione della secrezione lattea.
L’uso di indapamide non è raccomandato durante l’allattamento.
Fertilità
Comune a perindopril e indapamide
Studi di tossicità riproduttiva non hanno mostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmine e maschi (vedere paragrafo 5.3).
Non si prevedono effetti sulla fertilità umana.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Relativi a perindopril, indapamide e a Perindopril e Indapamide Mylan Né i due principi attivi, né la loro associazione, alterano la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali, associate al calo della pressione, soprattutto all’inizio del trattamento o in associazione con un altro farmaco antipertensivo.
Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari può risultare alterata.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’indapamide. Il 2% dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Mylan 2,5 mg/0,625 mg ha riportato ipokaliemia (livello di potassio <3,4 mmol/L). Il 4% dei pazienti in trattamento con Perindopril e Indapamide Mylan 5 mg/1,25 mg ha riportato ipokaliemia (livello di potassio <3,4 mmol/L).
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono:
con perindopril: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, compromissione della vista, vertigini, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, stipsi, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, rash, spasmi muscolari e astenia.
con indapamide: ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e rash maculopapulari.
Tabella delle reazioni avverse
I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento, e classificati in base alle seguenti classi di frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| MedDRA Classificazione per sistemi e organi | Effetti indesiderati | Frequenza | |
|---|---|---|---|
| Perindopril | Indapamide | ||
| Infezioni ed infestazioni | Riniti | Molto raro | |
| Patologie endocrine |
Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) |
Raro | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Eosinofilia | Non comune* | |
| Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro |
Molto raro | |
| Anemia aplastica | Molto raro | ||
| Pancitopenia | Molto | ||
| raro | |||
|---|---|---|---|
| Leucopenia |
Molto raro |
Molto raro | |
| Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro |
||
| Anemia emolitica |
Molto raro |
Molto raro | |
| Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro |
Molto raro | |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità (reazioni principalmente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione ad allergie e reazioni asmatiche) |
Comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia | Comune | |
| Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) |
Non comune* |
||
|
Iperkaliemia reversibile su interruzione (vedere paragrafo 4.4) |
Non comune* |
||
| Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4) |
Non comune* |
Non comune |
|
| Ipocloremia | Raro | ||
| Ipomagnesemia | Raro | ||
| Ipercalcemia | Molto raro | ||
| Disturbi psichiatrici | Alterazione dell’umore |
Non comune |
|
| Depressione |
Non comune* |
||
| Disturbi del sonno |
Non Comune |
||
| Confusione | Molto raro | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri | Comune | |
| Mal di testa | Comune | Raro | |
| Parestesia | Comune | Raro | |
| Disgeusia | Comune | ||
| Sonnolenza |
Non Comune* |
||
| Sincope |
Non comune* |
Non nota | |
|
Possibilità di ictus cerebrale secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | ||
|
Possibilità di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) |
Non nota | ||
| Patologie dell’occhio | Compromissione della visione | Comune | Non nota |
| Miopia (vedere paragrafo 4.4) | Non nota | ||
| Glaucoma acuto ad angolo chiuso | Non nota | ||
| Versamento coroidale | Non nota | ||
| Visione annebbiata | Non nota | ||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Vertigini | Comune | Raro |
| Tinnito | Comune | ||
| Palpitazioni |
Non comune* |
| Patologie cardiache | Tachicardia | Non comune* | |
|---|---|---|---|
| Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | ||
| Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | Molto raro | Molto raro | |
|
Infarto del miocardio, possibilmente secondario a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | ||
|
Torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) |
Non nota | ||
| Patologie vascolari |
Ipotensione (e effetti correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) |
Comune | Molto raro |
| Vasculite |
Non comune* |
||
| Rossore | Raro* | ||
| Fenomeno di Raynaud | Non nota | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse (vedere paragrafo 4.4) | Comune | |
| Dispnea | Comune | ||
| Broncospasmo | Non comune | ||
| Polmonite eosinofila | Molto raro | ||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Comune | |
| Costipazione | Comune | Raro | |
| Diarrea | Comune | ||
| Dispepsia | Comune | ||
| Nausea | Comune | Raro | |
| Vomito | Comune |
Non comune |
|
| Secchezza della bocca |
Non comune |
Raro | |
| Pancreatite |
Molto raro |
Molto raro | |
| Patologie epatobiliari | Epatite (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro |
Non nota |
| Funzione epatica anormale | Molto raro | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Comune | |
| Eruzione cutanea | Comune | ||
| Eruzione maculo-papulosa | Comune | ||
| Orticaria (vedere paragrafo 4.4) |
Non comune |
Molto raro | |
| Angioedema (vedere paragrafo 4.4) |
Non comune |
Molto raro | |
| Porpora |
Non comune |
||
| Iperidrosi |
Non comune |
||
| Reazione di fotosensibilità |
Non comune* |
Non nota |
| Pemfigoide |
Non comune* |
||
|---|---|---|---|
| Aggravamento della psoriasi | Raro* | ||
| Eritema multiforme | Molto raro | ||
| Necrolisi epidermica tossica | Molto raro | ||
| Sindrome di Stevens-Johnson | Molto raro | ||
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | Comune | Non nota |
|
Possibile peggioramento di preesistente lupus eritematoso acuto disseminato |
Non nota | ||
| Artralgia |
Non comune* |
||
| Mialgia |
Non comune* |
Non nota | |
| Debolezza muscolare | Non nota | ||
| Rabdomiolisi | Non nota | ||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale | Non comune | Molto raro |
| Anuria/oliguria | Raro* | ||
| Insufficienza renale acuta | Raro | ||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione erettile | Non comune | Non comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Comune | |
| Dolore al petto |
Non comune* |
||
| Malessere |
Non comune* |
||
| Edema periferico |
Non comune* |
||
| Piressia |
Non comune* |
||
| Affaticamento | Raro | ||
| Esami diagnostici | Aumento dell’urea ematica |
Non comune* |
|
| Aumento della creatinina ematica |
Non comune* |
||
| Aumento della bilirubina ematica | Raro | ||
| Aumento degli enzimi epatici | Raro | Non nota | |
|
Riduzione emoglobina e riduzione ematocrito (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | ||
| Aumento del glucosio ematico | Non nota | ||
| Aumento dell’acido urico ematico | Non nota | ||
|
Elettrocardiogramma QT prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) |
Non nota |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Caduta | Non comune* |
|---|
*Frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Durante gli studi clinici di fase I e III che hanno confrontato indapamide 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi dei livelli di potassio plasmatico ha mostrato un effetto dose-dipendente dell’indapamide: Indapamide 1,5 mg: concentrazioni plasmatiche di potassio <3,4 mmol/L sono state osservate nel 10% dei pazienti e concentrazioni <3,2 mmol/L nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio nel sangue era di 0,23 mmol/L.
Indapamide 2,5 mg: concentrazioni plasmatiche di potassio <3,4 mmol/L sono state osservate nel 25% dei pazienti e concentrazioni <3,2 mmol/L nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio nel sangue era di 0,41 mmol/L.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
L’effetto indesiderato più probabile, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione, talvolta associata a nausea, vomito, crampi muscolari, vertigini, sonnolenza, confusione mentale ed oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa dell’ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell’equilibrio idrosalino (iponatriemia, ipokaliemia).
Trattamento
Le prime misure da prendere consistono nella rapida eliminazione del(i) prodotto(i) ingerito(i) tramite lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, ripristino dell’equilibrio idro-elettrolitico fino alla normalizzazione presso un centro specializzato.
Se si verifica una marcata ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con la testa in posizione più bassa. Se necessario, può essere effettuata un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica oppure si può utilizzare qualunque altro metodo di espansione volemica.
Il perindoprilato, il metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: perindopril e diuretici, Codice ATC: C09BA04.
Perindopril e Indapamide Mylan è un’associazione di perindopril sale di arginina, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfamoilico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separatamente, che si aggiungono alle proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati.
Meccanismo d’azione
Relativo a Perindopril e Indapamide Mylan
Perindopril e Indapamide Mylan compresse comporta un’ulteriore sinergia degli effetti antipertensivi dei due componenti.
Relativo al perindopril
Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore), che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale, e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi.
Di conseguenza si ottiene:
una riduzione della secrezione di aldosterone,
un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo, una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, con un’azione preferenziale a livello dei vasi muscolari e renali, non accompagnata da ritenzione idrosalina o da tachicardia riflessa, durante il trattamento cronico.
L’azione antipertensiva del perindopril si verifica anche in pazienti con concentrazioni di renina basse o normali.
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore: con un effetto vasodilatatore sulle vene, verosimilmente dovuto a un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico, con una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali: riduzione del post-carico.
Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
una riduzione della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra,
una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco,
un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.
Anche le prove da sforzo risultano migliorate. Relativo all’indapamide L’indapamide è un derivato sulfonamidico con un anello indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, accrescendo cosi la diuresi ed esercitando un’azione antipertensiva.
Caratteristiche dell’azione antipertensiva
Relative a Perindopril e Indapamide Mylan
Nei pazienti ipertesi di qualunque età, Perindopril e Indapamide Mylan esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione sia supina sia eretta. Questo effetto antipertensivo persiste per 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta in meno di un mese, senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non produce fenomeni di rimbalzo. La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide nel corso di studi clinici ha prodotto effetti antipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.
[Perindopril e Indapamide Mylan 2 mg/0,625 mg
L’effetto dell’associazione Perindopril e Indapamide Mylan 2 mg/0,625 mg a basse dosi sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato studiato.
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato e attivo, il PICXEL, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/indapamide sulla ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) confrontandolo con enalapril in monoterapia.
Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) >120 g/m2 nell’uomo e >100 g/m2 nella donna) sono stati assegnati casualmente al trattamento con perindopril terbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625 mg o con enalapril 10 mg una volta al giorno per un trattamento della durata di un anno. La dose è stata adattata in base al controllo della pressione arteriosa, fino a una dose di perindopril terbutilamina pari a 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg oppure enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti sono rimasti in trattamento con perindopril terbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/indapamide 0,625mg (rispetto a 20% con enalapril 10 mg).
Alla fine del trattamento, l’IMVS riportava una riduzione significativamente maggiore nel gruppo trattato con perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) rispetto a quello trattato con enalapril (-1,1 g/m²) in tutta la popolazione di pazienti randomizzati. La differenza tra gruppi osservata per l’IMVS era pari a –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p <0,0001).
Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/indapamide superiori rispetto a quelle autorizzate per Perindopril e Indapamide Mylan
Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie tra gruppi stimate nei pazienti randomizzati sono risultate pari a –5,8 mm Hg (95% CI (-7,9, -3,7), p <0,0001) rispettivamente per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mm Hg (95% CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo trattato con perindopril/indapamide.
Relative al perindopril
Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata fino a grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata osservata sia in posizione supina sia in quella eretta.
L’attività antipertensiva dopo un’unica somministrazione è massima tra 4 e 6 ore e si mantiene per 24 ore.
L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24esima ora è elevata, approssimativamente pari all’80%.
Nei pazienti che rispondono alla terapia, la normalizzazione pressoria si raggiunge dopo un mese di trattamento e viene mantenuta in assenza di tachifilassi.
La sospensione del trattamento non ha effetti di rimbalzo sull’ipertensione.
Il perindopril ha proprietà vasodilatatrici, ristabilisce l’elasticità dei tronchi arteriosi principali, corregge le modifiche istomorfometriche delle resistenze arteriose e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra.
Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.
L’associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia associata all’uso del diuretico in monoterapia.
Dati dello studio clinico sul doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Relative all’indapamide
L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che persiste per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali le proprietà diuretiche sono minime. La sua azione antipertensiva è proporzionale al miglioramento della compliance arteriosa e alla riduzione della resistenza vascolare periferica totale e arteriolare. L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
Quando viene superata una certa dose di diuretici tiazidici e analoghi, l’effetto antipertensivo raggiunge un plateau, mentre gli effetti indesiderati continuano ad aumentare. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata.
Inoltre, è stato dimostrato che nel breve, medio e lungo termine, nei pazienti ipertesi, l’indapamide: non produce effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL,
non produce effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti diabetici ipertesi.
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati disponibili con Perindopril e Indapamide Mylan nei bambini.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Relative a Perindopril e Indapamide Mylan
La co-somministrazione di perindopril e indapamide non modifica le proprietà farmacocinetiche rispetto ad una somministrazione separata.
Relative al perindopril
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione si raggiunge entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è 1 ora.
Biotrasformazione
Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico nella forma del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al perindoprilato, il perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. La concentrazione plasmatica di picco del perindoprilato viene raggiunta in 3-4 ore.
Poiché l’assunzione di cibo diminuisce la quantità di perindoprilato prodotta e quindi la sua biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima di un pasto.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 0,2 L/kg per il perindoprilato libero. Il legame con le proteine plasmatiche del perindoprilato è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.
Eliminazione
Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, raggiungendo lo stato stazionario entro 4 giorni. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. È auspicabile un aggiustamento del dosaggio in caso di insufficienza renale, in base alla gravità della disfunzione (clearance della creatinina).
La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.
La cinetica del perindopril risulta modificata nei pazienti cirrotici: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato prodotta non è ridotta, e quindi non è necessario un adattamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Linearità/Non linearità
È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica. Relative all’indapamide Assorbimento
L’indapamide è assorbita rapidamente e totalmente dal tratto digestivo. Il picco del livello plasmatico si raggiunge nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del prodotto.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 79%.
Biotrasformazione ed eliminazione
L’emivita di eliminazione è compresa tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non provoca fenomeni di accumulo. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.
I parametri farmacocinetici non sono modificati nei pazienti con insufficienza renale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Perindopril e Indapamide Mylan ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni a livello renale non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l’associazione induce tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane e un aumento degli effetti tossici sulla madre nel ratto (rispetto al perindopril).
Questi effetti indesiderati, però, si sono manifestati a dosi che corrispondono a un margine di sicurezza molto marcato rispetto a quello delle dosi utilizzate in terapia.
Gli studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato potenziale genotossico, cancerogeno o teratogeno.
Gli studi di tossicologia riproduttiva non hanno mostrato embriotossicità o teratogenicità e la fertilità non è stata compromessa.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo: Silice colloidale idrofobica Lattosio monoidrato Magnesio stearato Maltodestrine Povidone (K 30) Sodio amido glicolato (Tipo A) Film di rivestimento (Opadry AMB Bianco OY-B-28920): Lecitina (Soia) (E322) Polivinil alcol – Parte idrolizzata Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Gomma xantana (E415)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
Dopo prima apertura del flacone: 6 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare precauzione per la conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezione in flacone HDPE (confezione di vendita) consistente in un flacone di HDPE bianco con un tappo di polipropilene (PP) bianco opaco e disseccante. Confezione da 30 compresse rivestite con film.
Confezione in blister saldato a freddo (Poliamide/Alluminio/LDPE disseccante – HDPE)/Alluminio. Confezioni da 10, 14, 30, 60, 90 e 100 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A.
Via Vittor Pisani 20 20124 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
041100013 – " 2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 10 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100025 – " 2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 14 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100037 – " 2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100049 – " 2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 60 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100052 – " 2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 90 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100064 – " 2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100090 – " 2,5 MG/0,625 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 041100153 – " 5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 041100191 – " 5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 10 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100203 – " 5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 14 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100215 – " 5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100227 – " 5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 60 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100239 – " 5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 90 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL 041100241 – " 5 MG/1,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/LDPE-HDPE/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 25 Novembre 2011 Data del rinnovo più recente: 26 Dicembre 2015
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 25/03/2026