Revolade 25
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Revolade 25: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Revolade 75 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 75 mg di eltrombopag. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, rosa, con impresso ‘GS FSS’ e ‘75’ su di un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) cronica (PTI) splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline). Revolade può essere preso in considerazione come trattamento di seconda linea nei pazienti adulti non splenectomizzati per i quali l’intervento chirurgico è controindicato.
Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da infezione cronica da virus dell’epatite C (Hepatitis C virus, HCV) per il trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia è il principale fattore che impedisce l’inizio o limita la possibilità di mantenere la terapia ottimale basata sull’interferone (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da anemia aplastica acquisita grave (SAA), refrattari a precedente terapia immunosoppressiva o fortemente pretrattati e non eleggibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche o nel trattamento dell’epatite cronica C e delle sue complicanze.
Posologia
Il dosaggio richiesto di eltrombopag deve essere personalizzato sulla base della conta piastrinica del paziente. L’obiettivo del trattamento con eltrombopag non deve essere la normalizzazione della conta piastrinica.
Nella maggior parte dei pazienti, sono necessarie 1-2 settimane per avere aumenti misurabili della conta piastrinica (vedere paragrafo 5.1).
Trombocitopenia autoimmune (idiopatica) cronica
Deve essere utilizzata la dose più bassa di eltrombopag per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro. Gli aggiustamenti della dose sono basati sulla risposta della conta piastrinica. Non utilizzare eltrombopag per normalizzare la conta piastrinica. Negli studi clinici, la conta piastrinica aumentava generalmente entro 1-2 settimane dopo l’inizio di eltrombopag e diminuiva entro 1-2 settimane dopo la sospensione.
La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine est- asiatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Monitoraggio e aggiustamento della dose
Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag, aggiustare la dose per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro come necessario per ridurre il rischio di sanguinamenti. Non superare la dose di 75 mg al giorno.
I parametri ematochimici e di funzionalità epatica devono essere monitorati regolarmente durante la terapia con eltrombopag ed il regime posologico di eltrombopag deve essere modificato in base alla conta piastrinica come riportato nella Tabella 1. Durante la terapia con eltrombopag, devono essere valutati settimanalmente la conta ematica completa, la comprensiva di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico, fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥ 50.000/microlitro per almeno 4 settimane). Successivamente si devono effettuare mensilmente una conta ematica completa, comprensiva di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico.
Si deve utilizzare il più basso regime posologico efficace per mantenere la conta piastrinica, come clinicamente indicato.
Tabella 1 Aggiustamento della dose di eltrombopag nei pazienti PTI
| Conta piastrinica | Aggiustamento della dose o risposta |
|---|---|
| < 50.000/microlitro dopo almeno 2 settimane di terapia | Aumento della dose giornaliera di 25 mg fino a un massimo di 75 mg al giorno. |
| da ≥ 50.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro | Usare la dose più bassa di eltrombopag e/o il trattamento concomitante della PTI per mantenere una conta piastrinica che eviti o riduca i sanguinamenti. |
| da > 150.000/microlitro a ≤ 250.000/microlitro | Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per stabilire gli effetti di questo aggiustamento della dose e di tutti i successivi. |
| > 250.000/microlitro | Interrompere eltrombopag; aumentare la frequenza del monitoraggio delle piastrine a due volte a settimana. Una volta che la conta piastrinica è ≤ 100.000/microlitro, ri- iniziare la terapia alla dose giornaliera ridotta di 25 mg. |
Eltrombopag può essere somministrato in aggiunta ad altri medicinali per la PTI. Il regime posologico dei medicinali per la PTI concomitanti deve essere modificato, come clinicamente appropriato, per evitare aumenti eccessivi della conta piastrinica durante la terapia con eltrombopag.
Attendere almeno 2 settimane per vedere l’effetto di qualsiasi aggiustamento della dose sulla risposta piastrinica del paziente prima di considerare un altro aggiustamento della dose.
L’aggiustamento standard della dose di eltrombopag, sia in diminuzione che in aumento, deve essere di 25 mg una volta al giorno. Tuttavia in alcuni pazienti può essere richiesta una associazione di compresse rivestite con film di differente dosaggio in giorni differenti.
Interruzione del trattamento
Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica non aumenta ad un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo quattro settimane di terapia con 75 mg di eltrombopag una volta al giorno.
I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica e la prosecuzione del trattamento deve essere decisa su base individuale dal medico. La ricomparsa della trombocitopenia è possibile con l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV
Quando eltrombopag è somministrato in associazionee con antivirali si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto completo dei rispettivi medicinali somministrati in concomitanza per i dettagli completi alle relative informazioni di sicurezza o alle controindicazioni.
Negli studi clinici, la conta piastrinica generalmente ha iniziato ad aumentare entro 1 settimana dall’inizio di eltrombopag. Lo scopo del trattamento con eltrombopag deve essere quello di raggiungere il livello minimo della conta piastrinica necessario a iniziare la terapia antivirale, in aderenza alle raccomandazioni della pratica clinica. Durante la terapia antivirale, lo scopo del trattamento deve essere quello di mantenere la conta piastrinica ad un livello che prevenga il rischio di sanguinamento, come complicanza, normalmente attorno a 50.000 – 75.000/microlitro. Si deve evitare una conta piastrinica > 75.000/microlitro. Si deve utilizzare la più bassa dose di eltrombopag necessaria a raggiungere gli obiettivi. Gli aggiustamenti della dose sono basati sulla risposta della conta piastrinica.
Regime posologico iniziale
Eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con epatite cronica da HCV di origine est-asiatica o per i pazienti con insufficienza epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).
Monitoraggio e aggiustamento della dose
La dose di eltrombopag deve essere aggiustata con incrementi di 25 mg ogni 2 settimane come necessario per raggiungere la conta piastrinica target richiesta per iniziare la terapia antivirale. La conta piastrinica deve essere controllata ogni settimana prima di iniziare la terapia antivirale. All’inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può ridursi, pertanto devono essere evitati aggiustamenti immediati della dose di eltrombopag (vedere Tabella 2).
Durante la terapia antivirale, la dose di eltrombopag deve essere aggiustata come necessario per evitare riduzioni della dose di peginterferone dovute alla riduzione della conta piastrinica che possono esporre il paziente al rischio di sanguinamento (vedere Tabella 2). La conta piastrinica deve essere controllata settimanalmente durante la terapia antivirale fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile, normalmente intomo a 50.000-75.000/microlitro. In seguito si deve effettuare mensilmente la conta ematica completa, la comprensiva di conta piastrinica e striscio di sangue periferico. Si devono considerare riduzioni della dose di 25 mg sulla dose giornaliera se la conta piastrinica supera l’obiettivo richiesto. Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questo e di qualsiasi successivo aggiustamento della dose.
Non superare una dose di 100 mg di eltrombopag una volta al giorno.
Tabella 2 Aggiustamento della dose di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV durante la terapia antivirale
| Conta piastrinica | Aggiustamento della dose o risposta |
|---|---|
| < 50.000/microlitro dopo almeno 2 settimane di terapia | Aumento della dose giornaliera di 25 mg fino a un massimo di 100 mg al giorno. |
| da ≥ 50.000/microlitro a ≤ 100.000/microlitro | Usare la dose più bassa di eltrombopag come necessario per evitare riduzioni della dose di peginterferone |
| da > 100.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro | Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questo aggiustamento della dose e di tutti i successivi♦. |
| > 150.000/microlitro | Interrompere eltrombopag; aumentare la frequenza del monitoraggio delle piastrine a due volte a settimana. Una volta che la conta piastrinica è ≤ 100.000/microlitro, ri- iniziare la terapia alla dose giornaliera ridotta di 25 mg*. |
* – Nei pazienti che assumono 25 mg di eltrombopag una volta al giorno, si deve considerare di iniziare di nuovo il trattamento alla dose di 25 mg a giorni alterni.
♦ – All’inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può diminuire, pertanto si devono evitare riduzioni immediate della dose di eltrombopag.
Interruzione del trattamento
Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se dopo 2 settimane di terapia a 100 mg il livello piastrinico richiesto per iniziare la terapia antivirale non è raggiunto.
Il trattamento con eltrombopag deve essere concluso quando la terapia antivirale è sospesa, se non altrimenti giustificato. Necessitano interruzione del trattamento anche risposte eccessive della conta piastrinica o importanti anomalie dei test di funzionalità epatica.
Popolazioni speciali
Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con insufficienza della funzione renale devono usare eltrombopag con cautela e sotto stretto controllo, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da PTI con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafo 4.4).
Se l’uso di eltrombopag è considerato necessario per pazienti affetti da PTI con insufficienza epatica, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. Dopo aver iniziato la somministrazione della dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica, attendere 3 settimane prima di aumentare la dose.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti trombocitopenici con infezione cronica da HCV e insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh ≤ 6). I pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV devono iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica attendere 2 settimane prima di aumentare la dose.
Vi è un aumentato rischio di eventi avversi, inclusi scompenso epatico ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con malattia epatica cronica avanzata, trattati con eltrombopag sia in preparazione di procedure invasive o nei pazienti con epatite cronica da HCV in trattamento con terapia antivirale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Anziani
Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag in pazienti con PTI di età pari o superiore a 65 anni e nessuna esperienza clinica in pazienti con PTI di età superiore a 85 anni. Negli studi clinici con eltrombopag, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di eltrombopag tra soggetti con almeno 65 anni e soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani (vedere paragrafo 5.2).
Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag nei pazienti epatite cronica da HCV di età superiore a 75 anni. Si deve usare cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti est-asiatici
L’inizio di eltrombopag alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno può essere preso in considerazione per i pazienti con PTI di origine est-asiatica (quali cinesi, giapponesi, taiwanesi, tailandesi o coreani) (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con epatite cronica da HCV di origine est-asiatica, eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno.
Si deve continuare a controllare la conta piastrinica del paziente e a seguire i criteri standard per ulteriori modifiche della dose.
Nei pazienti con PTI o epatite cronica da virus HCV di origine est-asiatica con insufficienza epatica, eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di eltrombopag in bambini ed adolescenti (< 18 anni) non sono state determinate. Non vi sono dati disponibili.
Metodo di somministrazione
Uso orale. Eltrombopag deve essere assunto almeno quattro ore prima o dopo qualsiasi prodotto come antiacidi, prodotti caseari (o altri prodotti alimentari contenenti calcio), o supplementi minerali contenenti cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Vi è un aumentato rischio di reazioni avverse, che includono scompenso epatico potenzialmente fatale ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV con malattia epatica cronica avanzata, definita da bassi livelli di albumina ≤ 35 g/l o da un punteggio di Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≥ 10, quando trattati con eltrombopag in associazione con una terapia a base di interferone. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di proporzione di pazienti che raggiunge la risposta virologica sostenuta (SVR) in confronto con placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto con il gruppo complessivo. Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nel trattamento di epatite cronica da HCV avanzata, e solo quando i rischi di trombocitopenia o della sospensione della terapia antivirale necessitano un intervento. Se il trattamento viene considerato clinicamente indicato, è richiesto un attento monitoraggio di questi pazienti.
Associazione con agenti antivirali ad azione diretta
La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’associazione con agenti antivirali ad azione diretta approvati per il trattamento dell’epatite cronica da HCV.
Rischio di epatotossicità
La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica. Negli studi clinici controllati con eltrombopag nella PTI cronica, sono stati osservati aumenti nel siero di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8).
Queste alterazioni sono state per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnate da sintomi clinicamente significativi che avrebbero indicato un’insufficienza della funzione epatica. Nell’ambito dei 3 studi controllati con placebo nella PTI cronica, 1 paziente del gruppo placebo e 1 paziente del gruppo eltrombopag hanno presentato un’anomalia di Grado 4 nei parametri di funzionalità epatica.
In 2 studi clinici controllati in pazienti con epatite cronica da HCV, sono state riportate ALT o AST
3 volte il limite superiore normale (upper limit of normal, ULN) rispettivamente nel 34 % e nel 38 % dei gruppi eltrombopag e placebo. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto eltrombopag in associazione a terapia con peginterferone / ribavirina manifesteranno iperbilirubinemia indiretta. Nel complesso, una bilirubina totale ≥ 1,5 volte l’ULN è stata riportata rispettivamente nel 76 % e 50 % dei gruppi eltrombopag e placebo.
ALT, AST e bilirubina sieriche devono essere misurate prima di iniziare eltrombopag, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo aver raggiunto una dose stabile.
Eltrombopag inibisce UGT1A1 e OATP1B1, ciò può portare a iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata eseguire il frazionamento. Le anomalie nei test sierici di funzionalità epatica devono essere valutate ripetendo i test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate, i test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si stabilizzano o vengono ripristinati i livelli basali. La somministrazione di eltrombopag deve essere interrotta se i livelli di ALT aumentano ( 3 volte l’ULN nei pazienti con funzionalità epatica normale o ≥ 3 volte il basale nei pazienti con aumenti pre-trattamento delle transaminasi) e sono:
progressivi, o
persistono per ≥ 4 settimane, o
sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o
sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico
Usare cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con PTI e AA grave utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più bassa ed effettuare un attento monitoraggio quando viene somministrato a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
Scompenso epatico (utilizzo con interferone)
Scompenso epatico nei pazienti con epatite cronica da HCV: monitorare i pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o con punteggio al basale di MELD ≥ 10.
I pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV, è stato riportato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11 %) rispetto al braccio placebo (6 %). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio di MELD ≥ 10 al basale, vi è stato un aumento del rischio di scompenso epatico tre volte maggiore e un aumento del rischio di eventi avversi fatali in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di percentuale di raggiungimento di SVR in confronto a placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Eltrombopag deve essere somministrato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico. Si deve fare riferimento al rispettivo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone per i criteri di sospensione. Eltrombopag deve essere sospeso se la terapia antivirale viene interrotta per scompenso epatico.
Complicazioni trombotiche/tromboemboliche
In studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia a base di interferone (n = 1439), 38 soggetti su 955 (4 %) trattati con eltrombopag e 6 soggetti su 484 (1 %) del gruppo placebo hanno presentato eventi tromboembolici (ETE). Le segnalazioni di complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggioranza di ETE erano non gravi e si risolvevano entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stato il più comune ETE in entrambi i gruppi di trattamento (2 % nei pazienti trattati con eltrombopag in confronto a
< 1 % per il placebo). Non sono state osservate specifiche relazioni temporali tra l’inizio del trattamento e l’evento di ETE osservato. I pazienti con basso livello di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio di MELD ≥ 10 avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ETE.
Il rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica (chronic liver disease, CLD) trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive. Sei pazienti adulti su 143 (4 %) con CLD che ricevevano eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del sistema venoso portale) e due dei 145 soggetti (1 %) del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico del sistema venoso portale e un infarto miocardico). Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato complicazioni trombotiche con una conta piastrinica > 200.000/microlitro ed entro 30 giorni dall’ultima dose di eltrombopag. Eltrombopag non è indicato nel trattamento della trombocitopenia nei pazienti con malattia epatica cronica in preparazione di procedure invasive.
Negli studi clinici con eltrombopag nella PTI gli eventi tromboembolici sono stati osservati con conte piastriniche basse e normali. Deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolismo, inclusi ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad esempio Fattore V di Leiden) o acquisiti (ad esempio deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, terapia contraccettiva o ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e abitudine al fumo. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente e deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con eltrombopag se la conta delle piastrine supera i livelli richiesti (vedere paragrafo 4.2). Il rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi ETE di qualsiasi eziologia.
Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con PTI con insufficienza epatica (punteggio Child- Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il trattamento viene considerato appropriato, si deve usare cautela se si somministra eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Sanguinamento a seguito dell’interruzione di eltrombopag
E’ probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell’interruzione del trattamento con eltrombopag. A seguito dell’interruzione di eltrombopag, la conta piastrinica ritorna ai livelli iniziali entro 2 settimane nella maggioranza dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare a sanguinamenti. Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag venga interrotto, di riprendere il trattamento della PTI secondo le attuali lineeguida. In aggiunta, la gestione medica può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l’inversione dell’anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo l’interruzione di eltrombopag.
Negli studi clinici nell’epatite cronica da HCV, è stata riportata un’incidenza più alta di sanguinamento gastrico, inclusi casi gravi e fatali, a seguito della sospensione di peginterferone, ribavirina, ed eltrombopag. A seguito della sospensione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento gastrico.
Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo
Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all’interno del midollo osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni non è stata ancora stabilita.
Prima di iniziare eltrombopag, si deve esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire il livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. Dopo l’identificazione di una dose stabile di eltrombopag, deve essere effettuato mensilmente un emocromo completo, con conta differenziale dei globuli bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, si deve esaminare lo striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie morfologiche (ad esempio, globuli rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o di un peggioramento delle stesse o citopenia. Se il paziente sviluppa nuove anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, si deve interrompere il trattamento con eltrombopag e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la fibrosi.
Progressione della Sindrome Mielodisplastica (SMD) esistente
Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono proliferazione e differenziamento delle cellule progenitrici trombopoietiche, e produzione di piastrine. Il TPO-R è espresso in modo predominante sulla superficie delle cellule della linea mieloide. Per gli agonisti del TPO-R esiste un rischio che possano stimolare la progressione di pre-esistenti emopatie neoplastiche come la sindrome mielodisplastica.
Negli studi clinici con un agonista del TPO-R in pazienti con SMD, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta delle cellule blastiche e sono stati riportati casi di progressione di malattia, da SMD a leucemia mieloide acuta (LMA)
La diagnosi di PTI o AA grave nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che presentano trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Si deve prendere in considerazione di effettuare aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con sintomi sistemici o segni anomali quali un aumento delle cellule blastiche periferiche.
L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite per l’uso in altre condizioni di trombocitopenia, incluse la trombocitopenia indotta da chemioterapia o la SMD.
Eltrombopag non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento della trombocitopenia dovuta a SMD o a qualsiasi altra causa di trombocitopenia diversa dalle indicazioni autorizzate.
Anomalie citogenetiche e progressione della SMD /LMA nei pazienti con AA grave:
È noto che possano svilupparsi anomalie citogenetiche in pazienti con AA grave. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di anomalie citogenetiche nei pazienti con AA grave. Nello studio clinico di fase II in cui eltrombopag è stato utilizzato nell’AA grave, l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 19% dei pazienti [8/43 (di cui 5 presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano in studio per la comparsa di un’anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.
Negli studi clinici con eltrombopag nell’AA grave, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata diagnosticata una SMD. Il tempo mediano alla diagnosi dall’inizio del trattamento con eltrombopag è stato di tre mesi.
Per i pazienti con AA grave refrattari o fortemente pretrattati e sottoposti a precedente terapia immunosoppressiva, è consigliato l’esame del midollo osseo con aspirato per citogenetica prima di iniziare eltrombopag, a 3 mesi di trattamento e ogni 6 mesi successivamente. In caso di rilevazione di nuove anomalie citogenetiche, dovrà essere valutato se proseguire eltrombopag sia appropriato.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Cataratta è stata osservata negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia con interferone (n = 1439), è stata riportata la progressione di una pre-esistente cataratta al basale o la comparsa di una nuova cataratta nell’8 % del gruppo eltrombopag e nel 5 % del gruppo placebo. Emorragie retiniche, soprattutto di Grado 1 o 2, sono state riportate nei pazienti con epatite cronica da HCV che ricevevano interferone, ribavirina ed eltrombopag (2 % del gruppo eltrombopag e 2 % del gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (subretiniche), o all’interno del tessuto retinico. Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico routinario dei pazienti.
Prolungamento QT/QTc
Uno studio sul QTc in volontari sani alla dose di 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. E’ stato riportato il prolungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici con pazienti con PTI e con pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il significato clinico di questi casi di prolungamento del QTc non è noto.
Perdita della risposta ad eltrombopag
Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro l’intervallo terapeutico raccomandato deve attivare la ricerca dei fattori causali, incluso un aumento della reticolina nel midollo osseo.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di eltrombopag sugli altri medicinali
Inibitori della HMG CoA riduttasi
Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato per il polipeptide trasportatore organico anionico OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore. Studi in vitro hanno anche dimostrato che eltrombopag è un substrato ed un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni con una dose singola da 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, a 39 soggetti adulti sani ha aumentato la Cmax plasmatica di rosuvastatina del 103 % (90 % intervallo di confidenza [IC]: 82 %, 126 %) e la AUC0- del 55 % (90 % IC: 42 %, 69 %). Sono attese anche interazioni con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, incluse atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. In caso di co-somministrazione con eltrombopag, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose delle statine e deve essere intrapreso un attento monitoraggio delle reazioni avverse delle statine (vedere paragrafo 5.2).
Substrati OATP1B1 e BCRP
La somministrazione concomitante di eltrombopag e substrati OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e BCRP (ad esempio topotecan e metotrexato) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Substrati del citocromo P450
Negli studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani, eltrombopag (fino a 100 M) non ha mostrato alcuna inibizione in vitro degli enzimi 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, e 4A9/11 del CYP450 ed è stato un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9 misurato utilizzando paclitaxel e diclofenac come substrati sonda. La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 7 giorni a 24 soggetti maschi sani non ha inibito o indotto il metabolismo dei substrati sonda per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene), o 3A4 (midazolam) nell’uomo. Nessuna interazione clinicamente significativa è attesa quando eltrombopag ed i substrati CYP450 sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2).
Inibitori della proteasi dell’HCV
Non è richiesta una modifica della dose quando eltrombopag è co-somministrato con telaprevir o boceprevir. La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non ha alterato l’esposizione plasmatica di telaprevir.
La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non ha alterato l’AUC(0-) plasmatica di boceprevir, ma ha aumentato la Cmax del 20 % e diminuito la Cmin del 32 %. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della diminuzione della Cmin: si raccomanda un più attento monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HCV.
Effetti degli altri medicinali su eltrombopag
Cationi polivalenti (chelazione)
Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La somministrazione di una singola dose da 75 mg di eltrombopag con un antiacido contenente un catione polivalente (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) riducono la AUC0- plasmatica di eltrombopag fino al 70 % (90 % IC: 64 %, 76 %) e la Cmax fino al 70 % (90 % IC: 62 %, 76 %). Antiacidi, prodotti caseari ed altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come i supplementi minerali, devono essere somministrati almeno a quattro ore di distanza dalla somministrazione di eltrombopag, per evitare una significativa riduzione dell’assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Interazione con il cibo
La somministrazione di una singola dose da 50 mg di eltrombopag con una colazione standard ad alto contenuto calorico e di grassi, che includeva prodotti caseari, ha ridotto la AUC0- plasmatica di eltrombopag fino al 59 % (90 % IC: 54 %, 64 %) e la Cmax plasmatica di eltrombopag fino al 65 % (90 % IC: 59 %, 70 %). Cibi con basso contenuto in calcio [< 50 mg di calcio] inclusi frutta, prosciutto magro, manzo e succhi di frutta senza integrazioni (senza aggiunte di calcio, magnesio, ferro), latte di soia senza integrazioni, e frumento senza integrazioni non hanno impattato in modo significativo l’esposizione plasmatica di eltrombopag, nonostante il contenuto di calorie e grassi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Lopinavir/ritonavir
La somministrazione concomitante di eltrombopag con lopinavir/ritonavir può causare una riduzione della concentrazione di eltrombopag. Uno studio in 40 volontari sani ha dimostrato come la somministrazione concomitante di una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di 400 / 100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC(0-) di eltrombopag del 17 % (90 % IC: 6,6 %; 26,6 %). Pertanto deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag in concomitanza a lopinavir/ritonavir. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare una gestione clinica appropriata della dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir venga iniziata o interrotta.
Inibitori e induttori di CYP1A2 e CYP2C8
Eltrombopag è metabolizzato attraverso vie multiple che includono CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, e UGT1A3 (vedere paragrafo 5.2). E’improbabile che medicinali che inibiscono o inducono un singolo enzima influiscano in modo significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag; mentre medicinali che inibiscono o inducono enzimi multipli hanno la potenzialità di aumentare (ad esempio fluvoxamina) o diminuire (ad esempio rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag.
Inibitori della proteasi dell’HCV
I risultati di uno studio di farmacocinetica (PK) di interazione farmaco-farmaco mostrano che la co- somministrazione di dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore con una singola dose di eltrombopag 200 mg non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi.
Medicinali per il trattamento della PTI
I medicinali utilizzati negli studi clinici nel trattamento della PTI in associazione con eltrombopag includevano corticosteroidi, danazolo, e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), e immunoglobuline anti-D. La conta piastrinica deve essere monitorata quando eltrombopag viene somministrato in associazione con altri medicinali per il trattamento della PTI, per evitare che la conta piastrinica sia fuori dell’intervallo raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati, o esistono dati in quantità limitata, relativi all’impiego di eltrombopag in donne in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Revolade non è raccomandato durante la gravidanza.
Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Revolade non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi.
Allattamento
Non è noto se eltrombopag / i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi nell’animale hanno mostrato che eltrombopag è probabilmente escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3); pertanto non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato. Si deve prendere una decisione se interrompere l’allattamento o continuare/astenersi dalla terapia con Revolade, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
La fertilità non è stata influenzata nei ratti maschi e femmine a esposizioni che erano confrontabili a quelle nell’uomo. Tuttavia il rischio per l’uomo non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eltrombopag ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di eltrombopag inclusi capogiri e mancanza di vigilanza, devono essere tenuti presenti quando si considera la capacità del paziente di svolgere attività che richiedono giudizio, abilità motorie e cognitive.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In base all’analisi di tutti i pazienti con PTI cronica che hanno ricevuto eltrombopag in 3 studi clinici controllati e in 2 non controllati, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse nei soggetti trattati con eltrombopag è stata dell’82 % (367/446). La durata mediana dell’esposizione ad eltrombopag è stata di 304 giorni e l’esposizione paziente anno è stata di 377 in questa popolazione dello studio.
ENABLE 1 (TPL103922 N=716) e ENABLE 2 (TPL108390 N=805) sono studi randomizzati, in doppio- cieco, controllati con placebo, multicentrici che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di eltrombopag nei soggetti trombocitopenici con infezione da HCV che non erano altrimenti eleggibili ad iniziare la terapia antivirale con interferone e ribavirina.
Negli studi nell’infezione da HCV la popolazione valutata per la sicurezza era composta da tutti i soggetti randomizzati che avevano ricevuto farmaco nello studio in doppio-cieco durante la Parte 2 di ENABLE 1 (trattamento con eltrombopag N=449, placebo N=232) e ENABLE 2 (trattamento con eltrombopag N=506, placebo N=252). I soggetti sono stati analizzati in base al trattamento ricevuto (totale popolazione valutata per la sicurezza in doppio-cieco, eltrombopag N=955 e placebo N=484).
La sicurezza di eltrombopag nell’anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto (N=43) nel quale 12 pazienti (28%) sono stati trattati per > 6 mesi e 9 pazienti (21%) sono stati trattati per > 1 anno.
Le più importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi clinici in PTI o infezione da HCV sono state epatotossicità ed eventi trombotici/tromboembolici.
Le reazioni avverse più comuni (che si sono presentate in almeno il 10 % dei pazienti) di qualsiasi grado negli studi clinici in PTI o infezione da HCV hanno incluso: cefalea, anemia, riduzione dell’appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, piressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi e edema periferico.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse negli studi in PTI (N=446) e negli studi in infezione da HCV (N=955), negli studi in AA grave (N=43) e nei rapporti post-commercializzazione sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per la frequenza.
Molto comune ( 1/10)
Comune (da 1/100 a < 1/10)
Non comune (da 1/1.000 a < 1/100)
Raro (da 1/10.000 a < 1/1.000
Molto raro (< 1/10.000)
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Popolazione dello studio clinico in PTI
Infezioni ed infestazioni
Non comune Faringite, infezioni del tratto urinario, influenza, herpes orale, polmonite,
sinusite, tonsillite, infezioni del tratto respiratorio.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune Tumore del tratto rettosigmoideo
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune Anemia, anisocitosi, eosinofilia, anemia emolitica, leucocitosi, mielocitosi, trombocitopenia, aumento dell’emoglobina, aumento della conta dei neutrofili a banda, riduzione dell’emoglobina, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, riduzione della conta dei globuli bianchi.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune Anoressia, ipopotassiemia, diminuzione dell’appetito, gotta, ipocalcemia,
aumento dell’acido urico nel sangue
Disturbi psichiatrici
Non comune Disturbi del sonno, depressione, apatia, alterazioni dell’umore, facilità al
pianto
Patologie del sistema nervoso
Comune Parestesie
Non comune Ipoestesia, sonnolenza, emicrania, tremori, disturbi dell’equilibrio,
disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare
Patologie dell’occhio
Comune Secchezza oculare
Non comune Visione offuscata, opacità lenticolare, astigmatismo, cataratta corticale,
dolore oculare, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, riduzione dell’acuità visiva, insufficienza visiva, anomalie nei test di acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Dolore all’orecchio, vertigini
Patologie cardiache
Non comune Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi,
tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell’elettrocardiogramma
Patologie vascolari
Non comune Trombosi venosa profonda, embolia, vampate di calore, tromboflebite
superficiale, rossore, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Embolia polmonare, infarto polmonare, fastidio al naso, vesciche nell’orofaringe, dolore all’orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno
Patologie gastrointestinali
Comune Nausea, diarrea
Non comune Secchezza della bocca, vomito, dolore addominale, glossodinia, emorragia
nella bocca, tensione addominale, feci scolorite, flatulenza, avvelenamento alimentare, movimenti addominali frequenti, ematemesi, fastidio alla bocca
Patologie epatobiliari
Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi*, aumento dell’aspartato aminotransferasi*, iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica
Non comune Colestasi, lesioni epatiche, epatite
*Aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi può presentarsi simultaneamente, sebbene ad una frequenza più bassa.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Rash, alopecia
Non comune Iperidrosi, prurito generalizzato, orticaria, dermatosi, petecchie, sudorazione fredda, eritema, melanosi, disturbi della pigmentazione, scolorimento della pelle, esfoliazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Mialgia, spasmi muscolari, dolore muscolo scheletrico, dolore osseo, dolore alla schiena
Non comune Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie
Non comune Insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupoide, nicturia, proteinuria,
aumento dell’urea ematica, aumento della creatininemia, aumento del rapporto proteina/creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Menorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune Dolore toracico, sensazione di calore, emorragia nel sito di iniezione
parenterale, astenia, sensazione di nervosismo, infiammazione delle ferite, malessere, piressia, sensazione di corpo estraneo
Esami diagnostici
Non comune Aumento dell’albumina ematica, aumento della fosfatasi alcanina ematica,
aumento delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, aumento del pH urinario
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Non comune Scottatura
Popolazione dello studio clinico in infezione da HCV (in associazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina)
Infezioni ed infestazioni
Comune Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, rinofaringite, influenza, herpes orale, gastroenterite, faringite.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune Tumore epatico maligno
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune Anemia
Comune linfocitopenia, anemia emolitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Diminuzione dell’appetito
Comune Iperglicemia, perdita di peso anomala
Disturbi psichiatrici
Molto comune Insonnia
Comune Depressione, ansia, disturbi del sonno, stato confusionale, agitazione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Cefalea
Comune Capogiri, disturbi dell’attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia
Patologie dell’occhio
Comune Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero sclerale, emorragia retinica
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune Vertigini
Patologie cardiache
Comune Palpitazioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune Tosse,
Comune Dispnea, dolore orofaringeo, dispnea da sforzo, tosse produttiva
Patologie gastrointestinali
Molto comune Nausea, diarrea
Comune Vomito, ascite, dolore addominale, dolore all’addome superiore, dispepsia, secchezza delle fauci, stipsi, distensione addominale, dolore ai denti, stomatite, malattia da reflusso esofageo, emorroidi, fastidio addominale, gastrite, varici esofagee, stomatite aftosa, emorragia da varici esofagee
Patologie epatobiliari
Comune Iperbilirubinemia, ittero, trombosi della vena porta, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Prurito, alopecia
Comune Rash, secchezza della cute, eczema, rash pruritico, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, sudorazione notturna, lesioni della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune Mialgia
Comune Artralgia, spasmi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa
Patologie renali e urinarie
Non comune Disuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Piressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi, edema
periferico
Comune Irritabilità, dolore, malessere, reazioni al sito di iniezione, dolore toracico non cardiaco, edema, rash al sito di iniezione, malessere toracico, prurito al sito di iniezione
Esami diagnostici
Comune Aumento della bilirubina ematica, riduzione del peso, riduzione della conta delle cellule della serie bianca nel sangue, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta dei neutrofili, aumento dell’International normalised ratio (INR), prolungamento del tempo del tempo parziale attivato di tromboplastina, aumento del glucosio ematico, riduzione dell’albumina ematica, prolungamento del QT nell’elettrocardiogramma
Patologie gastrointestinali
Molto comune Dolore addominale, diarrea, nausea
Comune Sanguinamento gengivale, vescicole della mucosa orale, dolore del cavo orale, vomito, disturbi all’addome, dolore addominale, stipsi, distensione addominale, disfagia, feci scolorite, gonfiore della lingua, disturbi della motilità intestinale, flatulenza
Patologie epatobiliari
Molto comune Aumento delle transaminasi
Comune Aumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Ecchimosi
Comune Petecchie, eruzione cutanea, prurito, orticaria, lesioni della cute, rash maculare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune Artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità
Comune Dolore alla schiena, mialgia, dolore osseo
Patologie renali e urinarie
Comune Cromaturia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune stanchezza, neutropenia febbrile, piressia
Comune astenia, edema periferico, brividi, malessere
Esami diagnostici
Comune Aumento della creatinin-fosfochinasi ematica Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Eventi trombotici/tromboembolici (ETE)
In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con PTI cronica che ricevevano eltrombopag (n = 446), 17 soggetti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n = 6), embolia polmonare (n = 6), infarto miocardico acuto (n = 2), infarto cerebrale (n = 2), embolia (n = 1) (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio controllato con placebo (n = 288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo 2 settimane di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 pazienti adulti su 143 (4 %) con malattia epatica cronica che ricevevano eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 soggetti
su 145 (1 %) del gruppo trattato con placebo hanno presentato 3 ETE. Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato ETE con una conta piastrinica > 200.000/microlitro.
Non sono stati identificati specifici fattori di rischio in quei soggetti che hanno presentato un ETE, ad eccezione di una conta piastrinica ≥ 200.000/microlitro (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV (n = 1439), 38 soggetti su 955 (4 %) trattati con eltrombopag hanno presentato ETE e 6 soggetti su 484 (1 %) nel gruppo trattato con
placebo hanno presentato ETE. La trombosi della vena porta è stato l’ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2 % nei pazienti trattati con eltrombopag versus < 1 % per il placebo) (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE rispetto a quelli con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE in confronto ai pazienti più giovani.
Scompenso epatico (uso con interferone)
I pazienti con epatite cronica da infezione da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono una terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio di eltrombopag (11 %) rispetto al braccio del placebo (6 %). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, si è verificato un rischio tre volte superiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento avverso fatale in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente controllati per i segni e i sintomi di scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento
Nei 3 studi clinici controllati in PTI, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali a seguito dell’interruzione del trattamento nell’8 % del gruppo eltrombopag e
nell’8 % del gruppo placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). Aumento della reticolina nel midollo osseo
Nell’ambito del programma, nessun paziente ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o rilievi clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un paziente con PTI, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie citogenetiche
Nello studio clinico a braccio singolo, in aperto nella AA grave, i pazienti sono stati gli sottoposti ad aspirati di midollo osseo per la valutazione delle anomalie citogenetiche. In otto (19%) pazienti è stata riportata una nuova anomalia citogenetica, inclusi 5 pazienti in cui è stata riscontrata variazioni una alterazione del cromosoma 7. Nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), sono state rilevate anomalie citogenetiche in 4/28 (14%) e 4/62 (6%) soggetti rispettivamente.
Neoplasie ematologiche
In tre (7%) pazienti nello studio clinico a braccio singolo, in aperto sulla AA grave è stata dignosticata la SMD dopo il trattamento con eltrombopag, nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), la SMD o la LMA è stata diagnosticata in 1/28 (4%) e 1/62 (2%) soggetti in ciascuno studio.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare in modo eccessivo e dare luogo a complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio deve essere considerata la somministrazione orale di una preparazione contenente un catione metallico, come preparazioni a base di calcio, alluminio o magnesio, per chelare eltrombopag e limitarne cosi l’assorbimento. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente. Il trattamento con eltrombopag dovrà essere iniziato nuovamente in accordo con le raccomandazioni posologiche e di somministrazione (vedere paragrafo 4.2).
Negli studi clinici vi è stata una segnalazione di sovradosaggio in cui il soggetto ha ingerito 5000 mg di eltrombopag. Le reazioni avverse riportate includevano rash lieve, bradicardia transitoria, aumento di ALT e AST e stanchezza. Gli enzimi epatici misurati tra il Giorno 2 e 18 dopo l’ingestione avevano un picco della AST a 1.6 volte l’ULN, e della ALT a 3.9 volte l’ULN, e della bilirubina totale a 2.4 volte l’ULN. La conta piastrinica è stata di 672.000/microlitro al giorno 18 dopo l’ingestione e la conta piastrinica massima è stata di 929.000/microlitro. Tutti gli eventi si sono risolti senza sequele dopo il trattamento.
Poichè eltrombopag non è escreto per via renale in modo significativo ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende che l’emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l’eliminazione di eltrombopag.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiemorragici, altri emostatici sistemici.
Codice ATC: B02BX 05.
Meccanismo d’azione
La trombopoietina (TPO) è la principale citochina coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella produzione di piastrine, ed è il ligante endogeno per il recettore della TPO (TPO-R). Eltrombopag interagisce con il dominio transmembranario del TPO-R umano ed avvia il segnale a cascata simile ma non identico a quello della TPO endogena, inducendo la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti dalle cellule progenitrici del midollo osseo.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi nella trombocitopenia autoimmune (idiopatica) cronica (PTI)
Due studi di Fase III, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo, RAISE (TRA102537) e TRA100773B e due studi in aperto, REPEAT (TRA108057) e EXTEND (TRA105325) hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di eltrombopag in pazienti adulti con PTI cronica precedentemente trattata.
Complessivamente, eltrombopag è stato somministrato a 277 pazienti con PTI per almeno 6 mesi e a 202 pazienti per almeno 1 anno.
Studi in doppio-cieco controllati con placebo
RAISE: 197 pazienti con PTI sono stati randomizzati con rapporto 2:1, a eltrombopag (n=135) e a placebo (n=62), e la randomizzazione è stata stratificata in base alla splenectomia, all’uso di medicinali di base per la TPI e alla conta piastrinica basale. La dose di eltrombopag è stata aggiustata durante il periodo di trattamento di 6 mesi basandosi sulla conta piastrinica individuale. Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con eltrombopag 50 mg. Dal Giomo 29 alla fine del trattamento, dal 15 al 28 % dei pazienti trattati con eltrombopag sono stati mantenuti alla dose ≤ 25 mg e dal 29 al 53 % hanno ricevuto 75 mg.
In aggiunta, i pazienti potevano ridurre progressivamente i medicinali per la PTI concomitanti e ricevere trattamenti di salvataggio come indicato dalle linee guida di trattamento locali. Più della metà di tutti i pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha avuto ≥ 3 precedenti terapie per la PTI e il 36 % ha subito in precedenza la splenectomia.
La conta piastrinica mediana basale è stata di 16.000/microlitro per entrambi i gruppi di trattamento e nel gruppo di eltrombopag si manteneva al di sopra di 50.000/microlitro a tutte le visite durante la terapia, ad iniziare dal Giomo 15; invece la conta piastrinica mediana nel gruppo placebo rimaneva < 30.000/microlitro durante tutto lo studio.
La risposta della conta piastrinica tra 50.000-400.000/microlitro in assenza di trattamento di salvataggio è stata raggiunta da un numero di pazienti significativamente più elevato nel gruppo trattato con eltrombopag durante il periodo di trattamento di 6 mesi, p < 0,001. Il cinquantaquattro per cento dei pazienti trattati con eltrombopag ed il 13 % dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto questo livello di risposta dopo 6 settimane di trattamento. Una risposta piastrinica simile è stata mantenuta durante tutto lo studio, con il 52 % ed il 16 % dei pazienti che rispondevano alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi.
Tabella 3: Risultati secondari di efficacia dallo studio RAISE
| Eltrombopag N = 135 | Placebo N = 62 | ||
|---|---|---|---|
| Principali endpoint secondari | |||
| Numero delle settimane cumulative con conta piastrinica ≥ 50,000- 400.000/microlitro, Media (DS) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) | |
| Pazienti con ≥ 75 % di valutazioni nel range richiesto (da 50.000 a 400.000/microlitro), n (%) | 51 (38) | 4 (7) | |
| valore-P a | < 0,001 | ||
| Pazienti con sanguinamenti (Grado 1-4 dell’OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) | 106 (79) | 56 (93) | |
| valore-P a | 0,012 | ||
| Pazienti con sanguinamenti (Grado 2-4 dell’OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) | 44 (33) | 32 (53) | |
| valore-P a | 0,002 | ||
| Pazienti richiedenti terapia di salvataggio, n (%) | 24 (18) | 25 (40) | |
| valore-P a | 0,001 | ||
| Pazienti che ricevevano di base terapia per la PTI (n) | 63 | 31 | |
| Pazienti che hanno tentato di ridurre o interrompere la terapia di base, n (%)b | 37 (59) | 10 (32) | |
| valore-P a | 0,016 | ||
a Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
b 21 su 63 (33%) pazienti trattati con eltrombopag che stavano assumendo un medicinale di base per la PTI interrompevano permanentemente tutti i medicinali di base per la PTI.
Al basale, più del 70 % dei pazienti con PTI di ciascun gruppo di trattamento ha segnalato sanguinamenti di qualsiasi tipo (Grado 1-4 dell’OMS) e più del 20 % ha segnalato sanguinamenti clinicamente significativi (Grado 2-4 dell’OMS), rispettivamente. La proporzione di pazienti trattati con eltrombopag con sanguinamenti di qualsiasi tipo (Gradi 1-4) e sanguinamenti clinicamente significativi (Gradi 2-4) si è ridotta dal valore basale di circa il 50 % dal Giomo 15 alla fine del trattamento durante tutto il periodo di trattamento di 6 mesi.
TRA100773B: L’endpoint primario di efficacia è stato la proporzione dei responders, definiti come pazienti con PTI che hanno avuto un aumento della conta piastrinica a ≥ 50.000/microlitro al Giomo 43 da una valore basale < 30.000/microlitro; i pazienti che si sono ritirati precocemente a causa di una conta piastrinica > 200.000/microlitro sono stati considerati responders, quelli che hanno interrotto per qualsiasi altra ragione sono stati considerati non-responders a prescindere dalla conta piastrinica. Un totale di 114 pazienti con PTI cronica precedentemente trattata sono stati randomizzati con rapporto 2:1 ad eltrombopag (n=76) ed a placebo (n=38).
Tabella 4: Risultati di efficacia dallo studio TRA100773B
| Eltrombopag N = 74 | Placebo N = 38 | |
|---|---|---|
| Principali endpoint primari | ||
| Pazienti eleggibili per l’analisi di efficacia, n | 73 | 37 |
| Pazienti con conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro dopo fino a 42 giorni di trattamento (in confronto alla conta al basale di < 30.000/microlitro), n (%) | 43 (59) | 6 (16) |
| valore-P a | < 0,001 | |
| Principali endpoint secondari | ||
| Pazienti con valutazione dei sanguinamenti al Giomo 43, n | 51 | 30 |
| Sanguinamenti (Grado 1-4 dell’OMS) n (%) valore-P a | 20 (39) | 18 (60) |
| 0,029 | ||
a – Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
Sia nello studio RAISE che nel TRA100773B la risposta ad eltrombopag rispetto al placebo è stata simile a prescindere dal della medicinale per la PTI in uso, dalla splenectomia e dalla conta piastrinica basale (≤ 15.000/microlitro, > 15.000/microlitro) alla randomizzazione.
Negli studi RAISE e TRA100773B nel sottogruppo dei pazienti affetti da PTI con conta piastrinica basale ≤ 15.000/microlitro non è stato raggiunto il livello richiesto (> 50.000/microlitro) della conta piastrinica mediana, sebbene in entrambi gli studi il 43 % di questi pazienti trattati con eltrombopag rispondevano alla fine di periodo di trattamento di 6 settimane. Inoltre, nello studio RAISE, il 42 % dei pazienti con conta piastrinica basale ≤ 15.000/microlitro trattati con eltrombopag rispondevano alla fine del 6 mese del periodo di trattamento. Dal quarantadue al 60 % dei pazienti trattati con eltrombopag nello studio RAISE ha ricevuto 75 mg dal Giomo 29 alla fine del trattamento.
Uno studio in aperto, a dose ripetuta (3 cicli di 6 settimane di trattamento, intervallate da 4 settimane senza trattamento) ha mostrato che l’uso episodico con cicli multipli di eltrombopag non ha determinato una riduzione della risposta.
Eltrombopag è stato somministrato a 299 pazienti con PTI in uno studio di prosecuzione in aperto; 126 hanno completato 1 anno, 48 hanno completato 18 mesi e 17 hanno completato 2 anni. La conta piastrinica mediana al basale è stata di 19.500/microlitro prima della somministrazione di eltrombopag. La conta piastrinica mediana a 12, 18 e 24 mesi dello studio è stata di 68.000/microlitro, 75.000/microlitro e 119.000/microlitro, rispettivamente.
Studi nella trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV
L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con infezione da HCV sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. ENABLE 1 ha utilizzato peginterferone alfa-2a più ribavirina per il trattamento antivirale e ENABLE 2 ha utilizzato peginterferone alfa-2b più ribavirina. I pazienti non hanno ricevuto agenti antivirali ad azione diretta. In entrambi gli studi sono stati arruolati i pazienti con una conta piastrinica < 75.000/mcl e sono stati stratificati in base a conta piastrinica (da < 50.000/mcl e ≥ 50.000/mcl a < 75.000/mcl), RNA dell’HCV allo screening (< 800.000 IU/ml e ≥ 800.000 IU/ml), e genotipo dell’HCV (genotipo 2/3, e genotipo 1/4/6).
Le caratteristiche della malattia allo stato basale erano simili in entrambi gli studi ed erano coerenti con la popolazione dei pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata. La maggior parte dei pazienti avevano il genotipo 1 di HCV (64 %) e avevano fibrosi a ponte/cirrosi. Il trentuno percento dei pazienti erano stati trattati in precedenza con terapie per l’infezione da HCV, principalmente interferone pegilato più ribavirina. La conta mediana delle piastrine allo stato basale era di 59.500/mcl in entrambi i gruppi di trattamento: 0,8 %, 28 % e 72 % dei pazienti reclutati avevano conte piastriniche < 20.000/mcl, < 50.000/mcl e ≥ 50.000/mcl rispettivamente.
Gli studi consistevano di due fasi – una fase di pre-trattamento antivirale e una fase di trattamento antivirale. Nella fase di pre-trattamento antivirale, i soggetti ricevevano eltrombopag in aperto per incrementare la conta piastrinica a ≥ 90.000/mcl per ENABLE 1 e ≥ 100.000/mcl per ENABLE 2. Il tempo mediano per raggiungere l’obiettivo di conta piastrinica ≥ 90.000/mcl (ENABLE 1) o ≥ 100.000/mcl (ENABLE 2) è stato di 2 settimane.
L’endpoint primario di efficacia per entrambi gli studi era la risposta virologica sostenuta (sustained virologic response – SVR), definita come percentuale di pazienti con infezione da HCV con RNA dell’HCV non rilevabile a 24 settimane dopo il completamento del periodo pianificato di trattamento.
In entrambi gli studi in infezione da HCV, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (n = 201, 21 %) ha ottenuto la SVR in confronto a quelli trattati con placebo (n=65, 13 %) (vedere Tabella 5). Il miglioramento nella percentuale di pazienti che avevano ottenuto la SVR è stato coerente in tutti i sottogruppi negli strati di randomizzazione (conta piastrinica al basale (< 50.000 vs. > 50.000), carica virale (< 800.000 IU/ml vs. ≥ 800.000 IU/ml) e genotipo (2/3 vs. 1/4/6). Tabella 5: Risposta virologica dei pazienti con infezione da HCV in ENABLE 1 e ENABLE 2
| Dati Aggregati | ENABLE 1a | 2b | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Pazienti che hanno raggiunto il target di conta piastrinica & iniziato la terapia antivirale c | 1439/1520 (95 %) | 680/715 (95 %) | 759/805 (94 %) | |||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | |
| Numero totale di pazienti che sono entrati nella Fase di trattamento antivirale | n = 956 | n = 485 | n = 450 | n = 232 | n = 506 | n = 253 |
| % di pazienti che ottengono la risposta virologica | ||||||
| SVR Complessiva d | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| Genotipo RNAdell’HCV | ||||||
| Genotipo 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| Genotipo 1/4/6e | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Livelli di albuminaf | ||||||
| ≤ 35g/l | 11 | 8 | ||||
| > 35g/l | 25 | 16 | ||||
| Punteggio MELDf | ||||||
| > 10 | 18 | 10 | ||||
| ≤ 10 | 23 | 17 | ||||
a Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2a (180 mcg una volta alla settimana per 48 settimane per i genotipi 1/4/6; per 24 settimane per i genotipi 2/3) più ribavirina (da 800 a 1200 mg al giorno in 2 dosi suddivise per via orale)
b Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg una volta alla settimana per 48 settimane per il genotipo 1/4/6; per 24 settimane per il genotipo 2/3) più ribavirina (da 800 a 1400 mg per via orale in 2 dosi suddivise)
c Il target della conta piastrinica era ≥ 90,000/mcl per ENABLE 1 e ≥ 100,000/mcl per ENABLE 2. Per ENABLE 1, 682 pazienti sono stati randomizzati alla fase di trattamento antivirale; tuttavia 2 soggetti hanno poi ritirato il consenso prima di ricevere la terapia antivirale.
d P value < 0.05 per eltrombopag versus placebo
e 64 % dei soggetti partecipanti allo studio ENABLE 1 e ENABLE 2 avevano il genotipo 1
f Post-hoc analisi
Altre osservazioni secondarie degli studi includevano quanto segue: un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con eltrombopag aveva sospeso prematuramente la terapia antivirale in confronto a quelli trattati con placebo (45 % vs. 60 %, p = < 0,0001). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con eltrombopag non ha richiesto nessuna riduzione della dose antivirale rispetto a quelli trattati con placebo (45 % versus 27 %). Il trattamento con eltrombopag ha ritardato e diminuito il numero di riduzioni della dose di peginterferone.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Revolade in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella porpora trombocitopenica idiopatica cronica (PTI) e nella trombocitopenia secondaria (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso in pediatria).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica
I dati relativi alla concentrazione plasmatica di eltrombopag – tempo raccolti in 88 pazienti con PTI negli studi TRA100773A e TRA100773B sono stati combinati con i dati di 111 soggetti adulti sani in una analisi farmacocinetica di popolazione. Si presentano le stime dei valori di AUC(0-t) e Cmax plasmatiche di eltrombopag nei pazienti con PTI (Tabella 6).
Tabella 6: Media geometrica (95 % intervallo di confidenza) dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag allo stato stazionario in adulti con PTI
| Dose di eltrombopag, una volta al giorno | N | AUC(0-t)a, mcg.h/ml | Cmax a, mcg/ml |
|---|---|---|---|
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18; 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73; 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0; 14,5) |
a – stime di AUC(0-t) e Cmax basate su valori farmacocinetici post-hoc di popolazione.
I dati delle concentrazioni plasmatiche nel tempo di eltrombopag raccolti in 590 soggetti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase III TPL103922/ENABLE 1 e TPL108390/ENABLE 2 sono stati combinati con i dati di pazienti con infezione da HCV arruolati nello studio di fase II TPL102357 e di soggetti adulti sani in un’analisi di farmacocinetica di popolazione. Le stime di Cmax AUC(0-t) plasmatiche di eltrombopag nei pazienti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase 3 vengono elencate per ogni dose nella Tabella 7.
Tabella 7 Media geometrica (95 % CI) allo steady-state dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag nei pazienti con infezione da cronica HCV
| Dose di eltrombopag(una volta al giorno) | N | AUC(0-) (g.h/ml) | Cmax (g/ml) |
|---|---|---|---|
| 25 mg | 330 | 118 (109, 128) | 6,40 (5,97, 6,86) |
| 50 mg | 119 | 166 (143, 192) | 9,08 (7,96, 10,35) |
| 75 mg | 45 | 301 (250, 363) | 16,71 (14,26, 19,58) |
| 100 mg | 96 | 354 (304, 411) | 19,19 (16,81, 21,91) |
I dati presentati come media geometrica (95 % CI).
AUC (0-t) e Cmax basate su stime post-hoc di farmacocinetica di popolazione alla dose più alta nei dati di ciascun paziente.
Assorbimento e biodisponibilità
Eltrombopag è assorbito con un picco di concentrazione che si presenta da 2 a 6 ore dopo la somministrazione orale. La somministrazione di eltrombopag in concomitanza con antiacidi e altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come i prodotti caseari ed i supplementi minerali riduce in modo significativo l’esposizione a eltrombopag (vedere paragrafo 4.2)La biodisponibiltà orale assoluta di eltrombopag dopo somministrazione nell’uomo non è stata definita. In base all’escrezione urinaria e ai metaboliti eliminati nelle feci, l’assorbimento orale delle sostanze correlate al farmaco a seguito della somministrazione di una singola dose di una soluzione da 75 mg di eltrombopag è stato stimato che sia almeno del 52 %.
Distribuzione
Eltrombopag è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (> 99,9 %), in modo predominante all’albumina. Eltrombopag è un substrato per BCRP, ma non è un substrato per la P-glicoproteina o per OATP1B1.
Biotrasformazione
Eltrombopag è metabolizzato primariamente attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio nell’uomo con farmaco radio-marcato, eltrombopag rappresenta circa il 64 % dell’AUC0-∞ plasmatica del carbone radiomercato. Sono stati trovati anche metaboliti minori dovuti a glucuronidazione e ossidazione. Studi in vitro suggeriscono che CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili del metabolismo ossidativo di eltrombopag. Le uridine difosfoglucuronil transferasi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione, ed i batteri del tratto gastrointestinale inferiore possono essere responsabili della scissione.
Eliminazione
Una volta assorbito, eltrombopag è metabolizzato in modo estensivo. La via predominante di escrezione di eltrombopag è attraverso le feci (59 %) con il 31 % della dose ritrovata nelle urine come metaboliti. Il composto immodificato (eltrombopag) non è individuato nelle urine. Eltrombopag immodificato escreto nelle feci rappresenta circa il 20 % della dose. L’emivita plasmatica di eliminazione di eltrombopag è di circa 21-32 ore.
Interazioni farmacocinetiche
Sulla base di uno studio nell’uomo con eltrombopag radiomarcato, la glucuronidazione gioca un ruolo minore nel metabolismo di eltrombopag. Studi nel microsoma epatico umano hanno identificato UGT1A1 e UGT1A3 come gli enzimi responsabili della glucuronidazione di eltrombopag. Eltrombopag è un inibitore di numerosi enzimi UGT in vitro. Interazioni clinicamente significative con farmaci che implicano la glucuronidazione non sono previste a causa del limitato contributo dei singoli enzimi UGT nella glucuronidazione di eltrombopag e dei potenziali medicinali co-somministrati.
Circa il 21 % di una dose di eltrombopag potrebbe essere sottoposto a metabolismo ossidativo. Studi nel microsoma epatico umano hanno identificato CYP1A2 e CYP2C8 come gli enzimi responsabili della ossidazione di eltrombopag. Eltrombopag non inibisce o induce gli enzimi CYP sulla base di dati in vitro in vivo (vedere paragrafo 4.5)
Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è un inibitore del trasportatore OATP1B1 ed è un inibitore del trasportatore BCRP ed eltrombopag in uno studio di interazioni cliniche aumenta l’esposizione di OATP1B1 e BCRP del substrato rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Negli studi clinici con eltrombopag, è stata raccomandata una riduzione del 50 % della dose delle statine.
Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La somministrazione di una singola dose da 50 mg di eltrombopag con una colazione standard ad alto contenuto calorico e di grassi, che includeva prodotti caseari, ha ridotto la AUC0-∞ e la Cmax plasmatiche di eltrombopag; mentre cibi con basso contenuto in calcio [< 50 mg di calcio] non hanno avuto un impatto in modo significativo sull’esposizione plasmatica di eltrombopag, nonostante il contenuto di calorie e grassi (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Popolazioni speciali di pazienti
Insufficienza renale
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag a soggetti adulti con insufficienza renale. Dopo somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC0-∞ di eltrombopag è stata dal 32 % al 36 % più bassa nei soggetti con insufficienza renale da lieve a moderata, e del 60 % più bassa nei soggetti con insufficienza renale grave, in confronto con volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza renale ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate. I pazienti con insufficienza della funzione renale devono usare eltrombopag con cautela e attento monitoraggio, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 4.2). L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite nei soggetti sia con insufficienza renale da moderata a grave che con insufficienza epatica.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag a soggetti adulti con insufficienza epatica. Dopo la somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC0-∞ di eltrombopag è stata del 41 % più alta nei soggetti con insufficienza epatica lieve, e dall’80 % al 93 % più alta nei soggetti con insufficienza epatica da moderata a grave, in confronto a volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza epatica ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate.
L’influenza dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di eltrombopag a seguito di ripetute somministrazioni è stata valutata utilizzando una analisi di farmacocinetica di popolazione in 28 adulti sani e in 714 pazienti con insufficienza epatica (673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia). Di questi 714 pazienti, 642 erano con insufficienza epatica lieve, 67 con insufficienza epatica moderata e 2 con insufficienza epatica grave. Rispetto ai volontari sani, i pazienti con insufficienza epatica lieve avevano valori plasmatici di AUC(0-t) di eltrombopag maggiori di circa il 111 % (95 % CI: da 45 % a 283 %) e i pazienti con insufficienza epatica moderata avevano valori plasmatici di AUC(0-t) di eltrombopag maggiori di circa il 183 % (95 % CI: da 90 % a 459 %).
Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da PTI con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Per i pazienti con infezione da HCV iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Razza
L’influenza dell’origine etnica est-asiatica nella farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (31 est-asiatici) e 88 pazienti con PTI (18 est- asiatici). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, i pazienti con PTI est-asiatici (quali giapponesi, cinesi, taiwanesi e coreani) avevano valori plasmatici di AUC(0-t) di eltrombopag maggiori di circa l’87 % in confronto a pazienti non est-asatici, che erano prevalentemente caucasici, senza aggiustamenti per le differenze di peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).
L’influenza dell’origine etnica est-asiatica (come cinesi, giapponesi, taiwanesi, coreani e tailandesi) sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (145 est asiatici e 69 sud-est asiatici). Sulla base delle stime dall’analisi di farmacocinetica di popolazione i pazienti di etnia est-asiatica avevano valori plasmatici di AUC(0-t) di eltrombopag maggiori di circa il 55 % in confronto a pazienti di altre razze, che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).
Sesso
L’influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (14 di sesso femminile) in 88 pazienti con PTI (57 di sesso femminile). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, le pazienti con PTI di sesso femminile avevano valori plasmatici di AUC(0-t) di eltrombopag maggiori di circa il 50 % in confronto ai pazienti di sesso maschile, senza aggiustamenti per le differenze di peso corporeo.
L’influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (260 femmine). Sulla base delle stime del modello, le pazienti di sesso femminile con infezione da HCV avevano valori plasmatici di AUC(0-t) di eltrombopag maggiori di circa il 41 % in confronto ai pazienti di sesso maschile.
Età
L’influenza dell’età sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 28 soggetti sani, 673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia con un intervallo di età compreso tra i 19 e i 74 anni. Non sono disponibili dati di farmacocinetica sull’uso di eltrombopag in pazienti di età ≥ 75 anni. Sulla base delle stime del modello, i pazienti anziani (≥ 65 anni) avevano valori plasmatici di AUC(0-t) di eltrombopag maggiori di circa il 41 % in confronto ai pazienti più giovani (vedre paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Eltrombopag non stimola la produzione di piastrine nel topo, ratto o cane a causa della specificità dell’unico recettore TPO. Pertanto i dati derivati da questi animali non rappresentano un modello completo per valutare i potenziali effetti avversi correlati alla farmacologia di eltrombopag nell’uomo, inclusi gli studi sulla riproduzione e la cancerogenesi.
Cataratta correlata al trattamento è stata individuata nei roditori ed è stata dose e tempo dipendente. A ≥ 6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e a 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 6 settimane e nel ratto dopo 28 settimane di trattamento. A 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 13 settimane e nel ratto dopo 39 settimane di trattamento. Non è stata osservata cataratta nel cane dopo 52 settimane di trattamento ( a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC).
Tossicità tubulare renale è stata osservata negli studi nel topo e nel ratto fino a 14 giorni di durata a esposizioni che erano generalmente associate a morbidità e mortalità. Tossicità tubulare è stata anche osservata in uno studio di cancerogenesi orale a 2 anni nel topo a dosi di 25, 75 and 150 mg/kg/die. Gli effetti sono stati meno gravi alle dosi più basse e sono stati caratterizzati da una gamma di modifiche rigenerative. L’esposizione alla dose più bassa è stata di 1,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e a 0,6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC. Effetti renali non sono stati osservati nel ratto dopo 28 settimane o nel cane dopo 52 settimane ad esposizioni 4 e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e a 2 volte ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
Degenerazione e/o necrosi epatocitaria, spesso accompagnata da aumento degli enzimi epatici sierici, è stata osservata nel topo, ratto e cane a dosi che erano associate a morbidità e mortalità o che erano scarsamente tollerate. Nessun effetto epatico è stato osservato dopo trattamento cronico nel ratto (28 settimane) e nel cane (52 settimane) 4 o 2 volte, l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e a 2 volte ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
In studi a breve termine, a dosi scarsamente tollerate nel ratto e nel cane (> 10 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e > 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC), sono state osservate riduzione della conta dei reticolociti e iperplasia eritroide rigenerativa del midollo osseo (solo nel ratto). Non vi sono stati effetti degni di nota sulla conta della massa dei globuli rossi o dei reticolociti dopo trattamento fino a 28 settimane nel ratto, 52 settimane nel cane e 2 anni nel topo o nel ratto alle dosi massime tollerate, che erano da 2 a 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e ≤2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di
100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
Iperostosi endosteale è stata osservata in uno studio di tossicità a 28 settimane nel ratto ad una dose non tollerata di 60 mg/kg/die (6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Non sono state osservate modifiche ossee nel topo o nel ratto dopo una esposizione per tutta la durata della vita (2 anni) a 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, infezioni basate sull’AUC.
Eltrombopag non è stato cancerogeno nel topo a dosi fino a 75 mg/kg/die o nel ratto a dosi fino a
40 mg/kg/die (esposizioni fino a 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Eltrombopag non è stato mutageno o clastogeno in un test di
mutazione su batteri o in due test in vivo nel ratto (micronucleo e sintesi non schedulata del DNA, 10 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sulla Cmax). Nel test in vitro sul linfoma di topo, eltrombopag è risultato marginalmente positivo (aumento di < 3 volte della frequenza delle mutazioni). Queste osservazioni in vitro e in vivo suggeriscono che eltrombopag non pone un rischio genotossico per l’uomo.
Eltrombopag non influisce nel ratto sulla fertilità della femmina, sullo sviluppo precoce dell’embrione o sullo sviluppo embriofetale a dosi fino a 20 mg/kg/die (2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Inoltre non vi è stato effetto sullo sviluppo embriofetale nel coniglio a dosi fino a 150 mg/kg/die, la più alta dose testata (da 0,3 a 0,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Tuttavia nel ratto, alla dose tossica per la madre di 60 mg/kg/die (6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC), il trattamento con eltrombopag è stato associato a letalità embrionale (aumento della perdita pre- e post-impianto), riduzione del peso corporeo fetale e del peso dell’utero gravido nello studio sulla fertilità femminile e una bassa incidenza di coste cervicali e una riduzione del peso corporeo fetale nello studio sullo sviluppo embriofetale. Eltrombopag deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto (vedere paragrafo 4.6). Eltrombopag non influenza la fertilità nel ratto maschio a dosi fino a 40 mg/kg/die, la più alta dose testata (3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Nello studio sullo sviluppo
pre- e post-natale nel ratto, non vi sono stati effetti indesiderati su gravidanza, parto o lattazione dei ratti femmina F0 a dosi non tossiche per la madre (10 e 20 mg/kg/die) e nessun effetto su crescita, sviluppo,
comportamento neurologico o funzione riproduttiva della prole (F1). Eltrombopag è stato individuato nel plasma di tutta la prole F1 di ratto durante l’intero periodo di campionamento di 22 ore a seguito alla somministrazione del medicinale alle madri F0, suggerendo che l’esposizione dei ratti neonati ad eltrombopag è avvenuta probabilmente attraverso l’allattamento.
Studi in vitro con eltrombopag suggeriscono un potenziale rischio di fototossicità; tuttavia nei roditori non vi sono state evidenze di fototossicità cutanea (10 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e 5 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC) o di fototossicità oculare ( 5 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con PTI alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Inoltre uno studio di farmacologia clinica in 36 soggetti non ha mostrato evidenze che la fotosensitività fosse aumentata a seguito della somministrazione di 75 mg di eltrombopag. Questa è stata misurata con l’indice fototossico ritardato. Tuttavia un potenziale rischio di fotoallergia non può essere escluso in quanto non possono essere condotti studi preclinici specifici.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Magnesio stearato Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina Povidone (K30)
Sodio amido glicolato Tipo A
Rivestimento della compressa
Ipromellosa
Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro ero (E172) Macrogol 400
Titanio diossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede condizioni particolari per la conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di alluminio (PA/Alu/PVC/Alu) in una confezione contenente 14 o 28 compresse rivestite con film e in una confezione multipla contenente 84 (3 confezioni da 28) compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/10/612/007 EU/1/10/612/008 EU/1/10/612/009
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 11 marzo 2010 Data del rinnovo più recente: 15 gennaio 2015
10.0 Data di revisione del testo
3 09400