Tasigna 150 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tasigna 150 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Tasigna 150 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una capsula rigida contiene 150 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetto noto

Una capsula rigida contiene 117,08 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Polvere da bianca a giallina in capsule rigide di gelatina opache di colore rosso, dimensione 1 con scritta nera assiale “NVR/BCR”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tasigna è indicato per il trattamento di:

pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica,

pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC.

Posologia

Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.

Posologia per pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo

La dose raccomandata è 300 mg due volte al giorno.

Per la dose di 400 mg/die (vedere sotto aggiustamenti della dose), sono disponibili capsule rigide da 200 mg.

Posologia per pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo

Il dosaggio nei pazienti pediatrici è personalizzato e si basa sulla superficie corporea (mg/m2). La dose raccomandata di nilotinib è 230 mg/m2 due volte al giorno, arrotondata alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg) (vedere Tabella 1). Diversi dosaggi di Tasigna capsule rigide possono essere combinati per ottenere la dose desiderata.

Non vi è esperienza nel trattamento di pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di età inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di età inferiore ai 6 anni.

Tabella 1 Schema del dosaggio pediatrico di nilotinib 230 mg/m2 due volte al giorno

Superficie corporea (Body Surface Area, BSA) Dose in mg (due volte al giorno)
Fino a 0,32 m2 50 mg
0,33 – 0,54 m2 100 mg
0,55 – 0,76 m2 150 mg
0,77 – 0,97 m2 200 mg
0,98 – 1,19 m2 250 mg
1,20 – 1,41 m2 300 mg
1,42 – 1,63 m2 350 mg
≥1,64 m2 400 mg

Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5)

L’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti adulti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con nilotinib deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula con cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Per i pazienti che, durante la fase libera da trattamento, perdono la MR4

(MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) ma non la MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), i livelli del trascritto di BCR-ABL devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli di BCR-ABL tornino a valori compresi tra MR4 e MR4.5. I pazienti che mantengono i livelli di BCR-ABL tra MMR e MR4 per un minimo di 4 misurazioni consecutive possono tornare allo schema di monitoraggio originale.

I pazienti che perdono la MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con nilotinib deve essere ripresa alla dose di 300 mg due volte al giorno, o al livello di dose ridotto di 400 mg una volta al giorno nel caso in cui il paziente abbia avuto una riduzione della dose prima dell’interruzione della terapia. I pazienti che riprendono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di

BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando la MMR viene riconfermata e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Aggiustamenti o modifiche della dose

Il trattamento con Tasigna può essere temporaneamente interrotto e/o la dose può essere ridotta per tossicità ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia di base (vedere Tabella 2).

Tabella 2 Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopenia

Pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di
300 mg due volte al giorno
ANC* <1,0 x 109/l e/o conta piastrinica
<50 x 109/l
una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno.
Pazienti pediatrici con LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di 230 mg/m2 due volte al giorno
e
LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di
230 mg/m2 due volte al giorno
ANC* <1,0 x 109/l e/o conta piastrinica
<50 x 109/l
l’interruzione del trattamento

Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.

Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica >50 x 109/l.

Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria

Il trattamento con nilotinib deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.

Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,5 x 109/l e/o la conta piastrinica >75 x 109/l.

Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 230 mg/m2 una volta al giorno.

Se si verifica un evento dopo la riduzione della dose, considerare

*ANC = conta assoluta dei neutrofili

Se si sviluppa una tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta, e i pazienti devono essere monitorati e trattati di conseguenza. Se la dose precedente era 300 mg due volte al giorno nei pazienti adulti o 230 mg/m2 due volte al giorno nei pazienti pediatrici, la terapia può essere ripresa, una volta che la tossicità sia stata risolta, alla dose di 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti e a 230 mg/m2 una volta al giorno nei pazienti pediatrici. Se la dose precedente era 400 mg una volta al giorno nei pazienti adulti o 230 mg/m2 una volta al giorno nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto. Se clinicamente appropriato, si deve considerare l’aumento della dose fino a 300 mg due volte al giorno nei pazienti adulti o fino a

230 mg/m2 due volte al giorno nei pazienti pediatrici.

Aumento della lipasi sierica: Per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, nei pazienti adulti le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. Nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto fino a quando l’evento non ritorna di grado 1.

Successivamente, se la dose precedente era 230 mg/m2 due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso a 230 mg/m2 una volta al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m2 una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: Per aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche di grado 3-4 nei pazienti adulti, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. Per aumenti della bilirubina di grado 2 o aumenti delle transaminasi epatiche di grado 3 nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere interrotto fino a quando i livelli non ritornano di grado 1. Successivamente, se la dose precedente era 230 mg/m2 due volte al giorno, il trattamento può essere ripreso a 230 mg/m2 una volta al giorno. Se la dose precedente era 230 mg/m2 una volta al giorno, e il recupero a grado 1 richiede più di 28 giorni, il trattamento deve essere interrotto. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato.

Popolazioni speciali Anziani

Approssimativamente il 12% dei soggetti nello studio clinico aveva 65 anni od oltre. Non è stata osservata nessuna importante differenza per ciò che riguarda la sicurezza e l’efficacia in pazienti di età ≥65 anni rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzione renale compromessa.

Poiché nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non è attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

La compromissione epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, i pazienti con compromissione epatica devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Patologie cardiache

Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ad esempio, infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa). Si deve prestare cautela in pazienti con patologie cardiache significative (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti dei livelli totali di colesterolo sierico sono stati segnalati durante il trattamento con nilotinib (vedere paragrafo 4.4). I profili lipidici devono essere determinati prima di iniziare la terapia con nilotinib, valutati al terzo e al sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica.

Aumenti dei livelli di glucosio nel sangue sono stati segnalati durante il trattamento con nilotinib (vedere paragrafo 4.4). I livelli di glucosio nel sangue devono essere valutati prima di iniziare la terapia con nilotinib e monitorati durante il trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tasigna nei pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica da 2 a meno di 18 anni di età sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Non vi è esperienza nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni o nei pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase accelerata o in crisi blastica. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di età inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di età inferiore ai 6 anni.

Modo di somministrazione

Tasigna deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere assunto con il cibo. Le capsule rigide devono essere inghiottite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non deve essere assunto cibo per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose.

Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela (purea di mela) e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Mielosoppressione

Il trattamento con nilotinib è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3-4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute). La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento del QT

Nilotinib ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie in pazienti adulti e pediatrici.

Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta.

In uno studio su volontari sani con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).

Può verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib è assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale.

Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli:

con sindrome congenita del QT lungo

con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.

in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT.

E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia.

Morte improvvisa

In pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati segnalati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati segnalati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

Ritenzione di liquidi e edema

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi sono state osservate con frequenza non comune (0,1-1%) gravi forme di ritenzione di liquidi correlate al medicinale come versamento pleurico, edema polmonare, e versamento pericardico. Eventi simili sono stati osservati in segnalazioni post-marketing. Un aumento di peso rapido e inatteso deve essere attentamente indagato. Se durante il trattamento con nilotinib appaiono segni di grave ritenzione di liquidi, l’eziologia deve essere valutata e i pazienti devono essere trattati di conseguenza (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche).

Eventi cardiovascolari

Eventi cardiovascolari sono stati segnalati in uno studio randomizzato di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi e in segnalazioni post-marketing. In questo studio clinico, con un tempo mediano di trattamento di 60,5 mesi, gli eventi cardiovascolari di grado 3-4 includevano arteriopatia periferica ostruttiva (1,4% e 1,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), ed eventi ischemici cerebrovascolari (1,1% e 2,2% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se avvertono segni acuti o sintomi di eventi cardiovascolari. In accordo con le linee guida standard, durante la terapia con nilotinib deve essere valutata la condizione cardiovascolare dei pazienti e devono essere monitorati e attivamente gestiti i fattori di rischio cardiovascolare. Una appropriata terapia deve essere prescritta per la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare (vedere il

paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche). Riattivazione della epatite B

La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con nilotinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con nilotinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio speciale dei pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Eleggibilità per l’interruzione del trattamento

I pazienti eleggibili per i quali è confermata l’espressione dei trascritti tipici di BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, possono essere considerati per l’interruzione del trattamento. I pazienti devono avere i trascritti tipici di BCR-ABL per permettere la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare, e la determinazione di una possibile perdita della remissione molecolare dopo interruzione del trattamento con nilotinib.

Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto la terapia

Nei pazienti eleggibili per l’interruzione del trattamento deve essere effettuato un monitoraggio frequente dei livelli del trascritto di BCR-ABL tramite un test diagnostico quantitativo validato per misurare livelli di risposta molecolare con una sensibilità minima pari a MR4.5

(MR4.5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). I livelli di trascritto di BCR-ABL devono essere valutati prima e durante l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) determineranno la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. Una recidiva molecolare può verificarsi durante la fase libera da trattamento, e non sono ancora disponibili dati sugli esiti a lungo termine. Pertanto è cruciale eseguire un monitoraggio frequente dei livelli di trascritto di BCR-ABL e dell’emocromo completo con formula in modo da rilevare una possibile perdita della remissione (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti che non riescono a raggiungere la MMR dopo tre mesi dalla ripresa del trattamento, deve essere eseguito un test mutazionale del dominio della chinasi BCR-ABL.

Esami di laboratorio e monitoraggio

Lipidi nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, l’1,1% dei pazienti trattati con nilotinib 400 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del colesterolo totale di grado 3-4; nessun aumento di grado 3-4 è stato tuttavia osservato nel gruppo trattato con nilotinib 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di determinare i profili lipidici prima di iniziare il trattamento con nilotinib, valutarli al terzo e sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica (vedere paragrafo 4.2). Se è necessario un inibitore

dell’HMG-CoA reduttasi (un agente ipolipemizzante), prima di iniziare il trattamento, fare riferimento al paragrafo 4.5 poiché alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono anche metabolizzati dal CYP3A4.

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Glucosio nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, il 6,9% e il 7,2% dei pazienti trattati rispettivamente con nilotinib 400 mg due volte al giorno e nilotinib 300 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del glucosio nel sangue di grado 3-4. Si raccomanda di valutare i livelli di glucosio prima di iniziare il trattamento con Tasigna e di monitorarli durante il trattamento, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Se i risultati delle analisi giustificano una terapia, i medici devono seguire le loro pratiche standard locali e le linee guida di trattamento.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La somministrazione di Tasigna con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con nilotinib (vedere paragrafo 4.5). Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento, è indicato uno stretto monitoraggio dell’individuo per il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

E’ probabile che l’uso concomitante di nilotinib con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante. Pertanto, in pazienti in trattamento con nilotinib, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Effetto del cibo

La biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo. Tasigna non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La compromissione epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con compromissione epatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di una dose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell’AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale. Il Cmax di nilotinib allo steady-state è previsto aumentare rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’intervallo di normalità e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il metabolismo di nilotinib è prevalentemente epatico. Pertanto i pazienti con compromissione epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Lipasi sierica

E’ stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Nel caso che gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento con nilotinib e prendere in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite.

Gastrectomia totale

Nei pazienti con gastrectomia totale la biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta (vedere paragrafo 5.2). Controlli più frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione.

Sindrome da lisi tumorale

A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS) prima di iniziare la terapia con nilotinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8).

Lattosio

Tasigna capsule rigide contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Popolazione pediatrica

Nei bambini sono state osservate anomalie di laboratorio di aumenti transitori, da lievi a moderati, delle transaminasi e della bilirubina totale ad una frequenza più elevata che negli adulti, indicando un rischio più elevato di epatotossicità nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica (livelli di bilirubina e transaminasi epatiche) deve essere monitorata mensilmente o come clinicamente indicato. Aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere gestiti mediante sospensione temporanea di nilotinib, riduzione della dose e/o interruzione di nilotinib (vedere paragrafo 4.2). Non sono noti gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con nilotinib nei pazienti pediatrici. In uno studio sulla popolazione pediatrica con LMC, in pazienti trattati con nilotinib, è stato documentato un ritardo della crescita (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Tasigna può essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Esso può essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide.

Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato con il CYP3A4 ritenuto essere il fattore principale che contribuisce al metabilismo ossidativo. Nilotinib è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib

La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib è aumentata del 18%-39%, e l’AUC di nilotinib è aumentata del 18%-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti.

L’esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4.

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib

Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di nilotinib del 64% e riduce l’AUC di nilotinib dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente.

E’ altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica.

Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della Cmax del 27% e diminuzione dell’AUC0-∞ del 34%). Quando necessario, nilotinib può essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica.

In uno studio in soggetti sani, non è stata osservata alcuna variazione significativa nella farmacocinetica di nilotinib quando una dose singola di 400 mg di nilotinib è stata somministrata 10 ore dopo e 2 ore prima di famotidina. Pertanto, quando è necessario l’uso concomitante di un bloccante H2, questo può essere somministrato circa 10 ore prima e circa 2 ore dopo la dose di Tasigna.

Nello stesso studio citato sopra, anche la somministrazione di un antiacido (alluminio idrossido, magnesio idrossido/simeticone) 2 ore prima o dopo una dose singola di 400 mg di nilotinib non ha alterato la farmacocinetica di nilotinib. Pertanto, se necessario, un antiacido può essere somministrato circa 2 ore prima o circa 2 ore dopo la dose di Tasigna.

Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib

In vitro, nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1, con un valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR o PT) dopo l’inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).

In pazienti con LMC, nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato rispettivamente di 2,6 volte e 2,0 volte l’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di midazolam (un substrato del CYP3A4) somministrato per via orale. Nilotinib è un moderato inibitore del CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizione sistemica di altri medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio alcuni inibitori dell’HMG CoA reduttasi) può essere aumentata quando somministrati in concomitanza con nilotinib. Può essere necessario un appropriato monitoraggio e un aggiustamento della dose per i medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che hanno una ristretta finestra terapeutica (compresi ma non limitati a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus) quando somministrati in concomitanza con nilotinib.

L’associazione di nilotinib con le statine eliminate principalmente dal CYP3A4, può aumentare il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa rabdomiolisi.

Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT

Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con il cibo

L’assorbimento e la biodisponibilità di nilotinib sono aumentate se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati.

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive molto efficaci durante il trattamento con nilotinib e fino a due settimane dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di nilotinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tasigna non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni della donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Se una donna in trattamento con nilotinib dovesse prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza, l’interruzione del trattamento può essere valutata sulla base dei criteri di eleggibilità per l’interruzione del trattamento descritti nei paragrafi 4.2 e 4.4. I dati sulla gravidanza in pazienti durante il periodo di remissione libera da trattamento (TFR) sono limitati. Nel caso in cui sia pianificata una gravidanza durante la fase di TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Allattamento

Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di nilotinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiché un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con Tasigna e per 2 settimane dopo l’ultima dose.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Tasigna non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, si raccomanda che i pazienti che accusano capogiri, astenia, alterazione della vista o altri effetti indesiderati con un potenziale impatto sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività fino a quando gli effetti indesiderati persistono (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a nilotinib in 279 pazienti adulti da uno studio randomizzato di fase III condotto in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno. Informazioni di sicurezza sono fornite anche da uno studio sull’interruzione del trattamento con Tasigna in pazienti con CML che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea.

La durata mediana dell’esposizione è stata di 60,5 mesi (intervallo 0,1-70,8 mesi).

Le più frequenti (≥10%) reazioni avverse non ematologiche sono state eruzione cutanea, prurito, cefalea, nausea, stanchezza, alopecia, mialgia e dolore addominale alto. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata. Stipsi, cute secca, astenia, spasmi muscolari, diarrea, artralgia, dolore addominale, vomito ed edema periferico sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%), sono stati di gravità da lieve a moderata, gestibili e generalmente non hanno richiesto una riduzione della dose.

Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) ed anemia (8%). Le reazioni avverse biochimiche includono alanina aminotransferasi aumentata (24%), iperbilirubinemia (16%), aspartato aminotransferasi aumentata (12%), lipasi aumentata (11%), bilirubina ematica aumentata (10%), iperglicemia (4%), ipercolesterolemia (3%) e ipertrigliceridemia (<1%). Versamenti pleurici e pericardici, indipendentemente dalla relazione di causalità, si sono verificati rispettivamente nel 2% e in <1% dei pazienti in trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno. Emorragie gastrointestinali, indipendentemente dalla relazione di causalità, sono state segnalate nel 3% di questi pazienti.

La variazione media rispetto al basale dell’intervallo QTcF allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto >500 msec durante il trattamento con il farmaco in studio. Un aumento rispetto al basale del QTcF superiore a 60 msec è stato osservato in <1% dei pazienti durante il trattamento con il farmaco in studio. Non sono state osservate morti improvvise o episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Non è stata osservata riduzione rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media durante tutto il trattamento. Nessun paziente ha avuto una LVEF <45% durante il trattamento nè una riduzione assoluta della LVEF superiore al 15%.

La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 10% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,

<1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici di Tasigna

Le reazioni avverse non ematologiche (esclusi esami di laboratorio anormali) che sono segnalate in almeno il 5% dei pazienti adulti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno nello studio randomizzato di fase III, sono presentate nella Tabella 3.

Tabella 3 Reazioni avverse non ematologiche (≥5% di tutti i pazienti)*

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazione avversa Tutti i gradi
%
Grado 3-4
%
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea 16 2
Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea 14 <1
Molto comune Dolore addominale
alto
10 1
Comune Stipsi 10 0
Comune Diarrea 9 <1
Comune Dolore addominale 6 0
Comune Vomito 6 0
Comune Dispepsia 5 0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea 33 <1
Molto comune Prurito 18 <1
Molto comune Alopecia 10 0
Comune Cute secca 10 0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia 10 <1
Comune Spasmi muscolari 9 0
Comune Artralgia 8 <1
Comune Dolore a un arto 5 <1
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza 12 0
Comune Astenia 9 <1
Comune Edema periferico 5 <1

*Le percentuali sono arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. Tuttavia, le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate per identificare i termini con una frequenza di almeno il 5% e per classificare i termini secondo le categorie di frequenza.

Le reazioni avverse che sono state segnalate nei pazienti adulti nello studio di fase III con Tasigna con una frequenza inferiore al 5% sono presentate nella Tabella 4. Per gli esami di laboratorio anormali, sono anche segnalati eventi molto comuni (1/10) non inclusi in Tabella 3. Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica e classificate in ordine di gravità decrescente all’interno di ciascuna categoria utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

<1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4 Reazioni avverse nei pazienti adulti nello studio di fase III con Tasigna (<5% di tutti i pazienti)

Infezioni ed infestazioni
Comune: Follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite,
nasofaringite, rinite)
Non nota: Infezione da Herpes virus, candidiasi orale, ascesso sottocutaneo, ascesso
anale, tinea pedis, riattivazione della epatite B
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl.
cisti e polipi)
Comune: Papilloma della cute
Non nota: Papilloma orale, paraproteinemia
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Leucopenia, eosinofilia, linfopenia
Non comune: Pancitopenia
Non nota: Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: Ipersensibilità
Patologie endocrine
Non nota: Iperparatiroidismo secondario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Ipofosfatemia (incluso fosforo ematico diminuitodiminuzione della
fosfatemia)
Comune: Diabete mellito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia,
iperglicemia, diminuzione dell’appetito, ipocalcemia, ipokaliemia
Non comune: Iperkaliemia, dislipidemia, gotta
Non nota: Iperuricemia, ipoglicemia, disturbi dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia, depressione, ansia
Non nota: Amnesia, disforia
Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiri, ipoestesia, neuropatia periferica
Non comune: Ictus ischemico, infarto cerebrale, emicrania, parestesia
Non nota: Accidente cerebrovascolare, stenosi dell’arteria basilare, sincope, tremore,
letargia, disestesia, sindrome delle gambe senza riposo, iperestesia
Patologie dell’occhio
Comune: Prurito oculare, congiuntivite, occhio secco (inclusa xeroftalmia)
Non comune: Edema della palpebra, fotopsia, emorragia congiuntivale, iperemia (sclerale,
congiuntivale, oculare)
Non nota: Edema periorbitale, blefarite, dolore oculare, corioretinopatia, congiuntivite
allergica, malattia della superficie oculare, visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: Vertigini
Patologie cardiache
(segnalate nello studio di fase III nei bracci di trattamento a 300 mg due volte al giorno e/o 400 mg due volte al giorno)
Comune: Angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrio-ventricolare, tachicardia, fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, bradicardia), QT dell’elettrocardiogramma prolungato, palpitazioni, infarto miocardico
Non comune: Insufficienza cardiaca, cianosi
Non nota: Frazione di eiezione ridotta, versamento pericardico, pericardite, disfunzione
diastolica, blocco di branca sinistro
Patologie vascolari
Comune: Ipertensione, rossore
Non comune: Claudicatio intermittens, arteriopatia oclusiva periferica, arteriosclerosi
Non nota: Ematoma, stenosi di arteria periferica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea, tosse
Non comune: Versamento pleurico
Non nota: Dispnea da sforzo, pleurite, epistassi, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Comune: Distensione addominale, fastidio addominale, disgeusia, flatulenza
Non comune: Pancreatite, gastrite, ipersensibilità dei denti
Non nota: Ulcera esofagea, ulcera gastrica, dolore esofageo, stomatite, bocca secca,
enterocolite, emorroidi, ernia dello iato, emorragia rettale, gengivite
Patologie epatobiliari
Molto comune: Iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata)
Comune: Funzione epatica anormale
Non comune: Itterizia
Non nota: Epatite tossica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Eritema, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica, esfoliativa e
acneiforme), sudorazioni notturne, eczema
Non comune: Eruzione da farmaci, dolore cutaneo
Non nota: Eritema multiforme, orticaria, vescicole, cisti cutanea, iperplasia sebacea,
tumefazione del viso, atrofia cutanea, ipertrofia cutanea, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, alterazione del colore della pelle, ipercheratosi,
psoriasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore osseo, dolore dorsale, debolezza muscolare
Non comune: Dolore muscolo-scheletrico, dolore al fianco
Patologie renali e urinarie
Non nota: Disuria, pollachiuria, cromaturia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Disfunzione erettile
Non nota: Ginecomastia, indurimento mammario, menorragia, tumefazione del
capezzolo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Piressia, dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), fastidio al
torace
Non comune: Dolore, brividi, sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse
sensazione di caldo, sensazione di freddo), malessere
Non nota: Edema facciale, edema localizzato
Esami diagnostici
Molto comune: Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata,
lipasi aumentata, lipoproteine del colesterolo (incluse quelle a bassa densità e ad alta densità) aumentate, colesterolo totale aumentato, trigliceridi ematici aumentati
Comune: Emoglobina diminuita, amilasi ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica
aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, peso aumentato, insulina ematica aumentata, globuline ridotte
Non nota: Ormone paratiroideo ematico aumentato, insulina ematica diminuita, peptide
C insulinico diminuito, peso diminuito

Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici nei pazienti adulti sono presentate nella Tabella 5.

Tabella 5 Esami di laboratorio anormali di grado 34*

n=279 (%)
Parametri ematologici
Mielosoppressione
– Neutropenia 12
– Trombocitopenia 10
– Anemia 4
Parametri biochimici
Creatinina elevata 0
– Lipasi elevata 9
– SGOT (AST) elevata 1
– SGPT (ALT) elevata 4
– Ipofosfatemia 8
– Bilirubina elevata (totale) 4
– Glucosio elevato 7
– Colesterolo elevato (totale) 0
– Trigliceridi elevati 0

*Le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate e arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella.

Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Successivamente all’interruzione della terapia con nilotinib, nel contesto del periodo di TFR, i pazienti possono presentare sintomi muscoloscheletrici più frequentemente rispetto alla fase precedente l’interruzione del trattamento, ad esempio mialgia, dolore a un arto, artralgia, dolore osseo, dolore spinale o dolore muscoloscheletrico.

In uno studio clinico di fase II in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (N=190), sintomi muscoloscheletrici sono stati segnalati entro un anno dall’interruzione di Tasigna nel 24,7% contro il 16,3% nel precedente anno in trattamento con nilotinib.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Riattivazione della epatite B

La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tasigna tramite segnalazioni spontanee, casi pubblicati, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi internazionali. Poiché tali reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a nilotinib.

Frequenza molto comune: in pazienti pediatrici trattati con nilotinib, è stato documentato un ritardo della crescita.

Frequenza rara: Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati segnalati in pazienti trattati con nilotinib. Popolazione pediatrica

La sicurezza di nilotinib nei pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni di età) con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (n=69) è stata valutata in due studi (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti pediatrici, la frequenza, tipologia, gravità delle reazioni avverse osservate sono state generalmente coerenti con quelle osservate negli adulti, con l’eccezione delle anomalie di laboratorio iperbilirubinemia (Grado 3/4: 13,0%) e aumento delle transaminasi (AST di Grado 3/4: 1,4%, ALT di Grado 3/4: 8,7%) che sono state segnalate con una frequenza più alta rispetto ai pazienti adulti. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ritardo della crescita nella popolazione pediatrica

Un’analisi intermedia (ad interim), in uno studio in una popolazione pediatrica con LMC, con un’esposizione mediana di 33 mesi in ciascuna coorte (LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica e resistente o intollerante), nel 12,1% dei pazienti, è stato documentato un ritardo della crescita (incrociando le due principali linee di percentili dal valore basale). Nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib, si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono state riportate segnalazioni isolate di sovradosaggio intenzionale con nilotinib, dove un numero non specificato di capsule rigide di Tasigna è stato ingerito in concomitanza con alcol e altri medicinali. Gli eventi includevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state segnalate modificazioni dell’ECG o epatotossicità. Gli esiti sono stati riportati come risolti.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della protein chinasi, codice ATC: L01XE08

Meccanismo d’azione

Nilotinib è un potente inibitore dell’attività della tirosin chinasi ABL dell’oncoproteina BCR-ABL sia nelle linee cellulari che nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia. La sostanza si lega con alta affinità al sito di legame dell’ATP in modo tale da essere un potente inibitore della BCR-ABL wild-type e mantiene l’attività contro 32/33 forme mutanti di BCR-ABL resistenti ad imatinib. Come conseguenza di questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce l’apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia nei pazienti con LMC. In modelli murini di LMC, nilotinib come agente singolo riduce il carico tumorale e prolunga la sopravvivenza dopo somministrazione orale.

Effetti farmacodinamici

Nilotinib ha scarso o nessun effetto contro la maggior parte delle altre protein chinasi esaminate, inclusa la Src, ad eccezione dei recettori delle chinasi PDGF, KIT ed Ephrin, che Tasigna inibisce a concentrazioni nell’ambito dell’intervallo raggiunto dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere Tabella 6).

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Tabella 6 Profilo dell’attività chinasica di nilotinib (fosforilazione IC50 nM)

BCR-ABL PDGFR KIT
20 69 210

Efficacia clinica

Studi clinici nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica

E’ stato condotto uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico di fase III per determinare l’efficacia di nilotinib verso imatinib in 846 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica confermata citogeneticamente. I pazienti avevano ottenuto la diagnosi della malattia entro 6 mesi dall’entrata in studio e non erano stati precedentemente trattati, ad eccezione di idrossiurea e/o anagrelide. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere sia nilotinib 300 mg due volte al giorno (n=282), nilotinib 400 mg due volte al giorno (n=281) o imatinib 400 mg/die (n=283). I pazienti randomizzati sono stati stratificati secondo la scala di rischio Sokal al momento della diagnosi.

Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i tre bracci di trattamento. L’età mediana era

47 anni in entrambi i bracci di nilotinib e 46 anni nel braccio di imatinib, con rispettivamente il 12,8%, il 10,0% e il 12,4% dei pazienti di età ≥65 anni nei bracci di trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die. Il numero dei pazienti maschi è leggermente superiore a quello delle femmine (56,0%, 62,3% e 55,8% rispettivamente nei bracci di nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib

400 mg/die). Più del 60% di tutti i pazienti è di razza caucasica e il 25% di tutti i pazienti è di razza asiatica.

L’analisi primaria dei dati era prevista quando tutti gli 846 pazienti avevano completato i 12 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto precocemente). Le analisi successive corrispondono a quando i pazienti avevano completato i 24, 36, 48, 60 e 72 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto prematuramente). Il tempo mediano di trattamento è stato circa di 70 mesi nei gruppi di trattamento con nilotinib e di 64 mesi nel gruppo con imatinib. La mediana dell’intensità della dose effettiva è stata di 593 mg/die per nilotinib 300 mg due volte al giorno, 772 mg/die per nilotinib 400 mg due volte al giorno e 400 mg/die per imatinib 400 mg/die. Questo studio è in corso.

L’endpoint primario di efficacia era la risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 mesi. La MMR è stata definita come percentuale di BCR-ABL/ABL ≤0,1% secondo la scala internazionale (IS) misurata mediante RQvPCR, che corrisponde alla riduzione ≥3 logaritmi del trascritto di BCR-ABL rispetto al basale standardizzato. Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore per nilotinib 300 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die in maniera statisticamente significativa (44,3% verso 22,3%, p<0,0001). Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore anche per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die in maniera statisticamente significativa (42,7% verso 22,3%, p<0,0001).

I tassi di MMR a 3, 6, 9 e 12 mesi erano 8,9%, 33,0%, 43,3% e 44,3% per nilotinib 300 mg due volte

al giorno, 5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7% per nilotinib 400 mg due volte al giorno e 0,7%, 12,0%,

18,0% e 22,3% per imatinib 400 mg/die.

Il tasso di MMR a 12, 24, 36, 48, 60 e 72 mesi è presentato in Tabella 7.

Tabella 7 Tasso di MMR

Nilotinib 300 mg due volte
al giorno
n=282 (%)
Nilotinib
400 mg due volte al giorno n=281
(%)
Imatinib 400 mg /die
n=283 (%)
MMR a 12 mesi
Risposta (95% CI) 44,31 (38,4; 50,3) 42, 71 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6)
MMR a 24 mesi
Risposta (95% CI) 61,71 (55,8; 67,4) 59, 11 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4)
MMR a 36 mesi2
Risposta (95% CI) 58,51 (52,5; 64,3) 57,31 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5)
MMR a 48 mesi3
Risposta (95% CI) 59,91 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8)
MMR a 60 mesi4
Risposta (95% CI) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1)
MMR a 72 mesi5
Risposta (95% CI) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7)

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-value per il tasso di risposta (verso imatinib 400 mg)

<0,0001

2 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 199 (35,2%) non erano valutabili per MMR a 36 mesi (87 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno e 112 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=17), trascritti atipici al basale (n=7), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 36 mesi (n=175).

3 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 305 (36,1%) non erano valutabili per MMR a 48 mesi (98 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 88 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 119 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=18), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 48 mesi (n=279).

4 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 322 (38,1%) non erano valutabili per MMR a 60 mesi (99 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 93 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 130 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=9), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 60 mesi (n=305).

5 Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 395 (46,7%) non erano valutabili per MMR a 72 mesi (130 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 110 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 155 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=25), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 72 mesi (n=362).

I tassi di MMR dei differenti tempi predefiniti (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una MMR al tempo predefinito o entro tale tempo) sono presentati come incidenza cumulativa di MMR (vedere Figura 1).

Figura 1 Incidenza cumulativa di MMR

Nilotinib 300 mg BID (n = 282)

Nilotinib 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283)

A 6 anni

A 4 anni

A 5 anni

A 3 anni

A 2 anni

71%; P < 0,0001

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

79%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

73%; P < 0,.0001

A 1 anno 55%; P < 0,0001

51%;

P < 0,0001

70%; P < 0,0001

61%;

P < 0,0001

60%

61%

56%

53%

44%

27%

100

90

Incidenza cumulativa di MMR, %

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Mesi dalla randomizzazione

66 72

Per tutti i gruppi di rischio Sokal, i tassi di MMR a tutti i tempi predefiniti sono rimasti costantemente più elevati nei due gruppi con nilotinib rispetto al gruppo con imatinib.

In una analisi retrospettiva, il 91% (234/258) dei pazienti trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno aveva raggiunto livelli di BCR-ABL ≤10% a 3 mesi di trattamento rispetto al 67% (176/264) dei pazienti trattati con imatinib 400 mg/die. I pazienti con livelli di BCR-ABL ≤10% a 3 mesi di trattamento mostrano una sopravvivenza globale a 72 mesi maggiore rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto questo livello di risposta molecolare (rispettivamente 94,5% verso 77,1% [p=0,0005]).

Sulla base dell’analisi di Kaplan-Meier del tempo alla prima MMR, la probabilità di raggiungere la MMR a differenti tempi predefiniti era più elevata per entrambi i trattamenti con nilotinib a 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die (HR=2,17 e log-rank stratificato p<0,0001 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die, HR=1,88 e log-rank stratificato p<0,0001 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die).

Le proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% e ≤0,0032% secondo la IS ai differenti tempi predefiniti sono presentate nella Tabella 8 e le proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% e ≤0,0032% secondo la IS entro i differenti tempi predefiniti sono presentate nelle Figure 2 e 3. Le risposte molecolari di ≤0,01 e ≤0,0032% secondo la IS corrispondono rispettivamente ad una riduzione di ≥4 log e ad una riduzione di ≥4,5 log dei trascritti di BCR-ABL rispetto ad un basale standardizzato.

Tabella 8 Proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% (riduzione di 4 log) e ≤0,0032% (riduzione di 4,5 log)

Nilotinib
300 mg due volte al giorno n=282
(%)
Nilotinib
400 mg due volte al giorno n=281
(%)
Imatinib 400 mg/die
n=283 (%)
≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032%
A 12 mesi 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4
A 24 mesi 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8
A 36 mesi 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1
A 48 mesi 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2
A 60 mesi 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8
A 72 mesi 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0

Figura 2 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤0,01% (riduzione di 4 log)

Incidenza cumulativa della MR4

(BCR-ABL ≤0,01% secondo la scala internazionale), %

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Nilotinib 300 mg BID (n = 282)

Nilotinib 400 mg BID (n = 281)

Imatinib 400 mg QD (n = 283)

A 5 anni

A 6 anni

67%; P < 0,0001

A 4 anni

66%; P < 0,0001

A 3 anni

50%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

63%; 65%; P < 0,0001

P < 0,0001

A 2 anni

A 1 anno

20%; P < 0,0001

39%; P < 0,0001

50%; P < 0,0001

44%;

P < 0,0001

42%

43%

15%; P = 0,0004

33%;

P < 0,0001

32%

26%

18%

Pubblicità

6%

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Mesi dalla randomizzazione

54 60

66 72

Figura 3 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤0,0032% (riduzione di 4,5 log)

Incidenza cumulativa della MR4.5

(BCR-ABL ≤0,0032% secondo la scala internazionale), %

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Nilotinib 300 mg BID (n = 282)

Nilotinib 400 mg BID (n = 281)

Imatinib 400 mg QD (n = 283)

A 6 anni

A 5 anni

56%; P < 0,0001

54%; P < 0,0001

A 4 anni

55%; P < 0,0001

40%; P < 0,0001

A 3 anni

52%;

P < 0,0001

A 1 anno

11%; P < 0,0001

7%; P < 0,0001

1%

A 2 anni

25%; P < 0,0001

32%; P < 0,0001

37%;

P = 0,0002

31%

33%

19%;

P = 0,0006

28%;

P = 0,0003

23%

15%

9%

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Mesi dalla randomizzazione

54 60

66 72

In base alle stime di Kaplan-Meier della durata della prima MMR, la proporzione di pazienti che manteneva la risposta per 72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una MMR era 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) nel gruppo imatinib 400 mg/die.

La risposta citogenetica completa (CCyR) è stata definita come 0% di metafasi Ph+ a livello del midollo osseo sulla base di un minimo di 20 metafasi valutate. Il migliore tasso di CCyR entro 12 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 12 mesi o entro i

12 mesi) era statisticamente superiore sia per nilotinib 300 mg sia per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die, vedere Tabella 9.

Il tasso di CCyR entro 24 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 24 mesi o entro i 24 mesi) era statisticamente superiore per entrambi i gruppi nilotinib

300 mg e nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto al gruppo imatinib 400 mg/die.

Tabella 9 Migliore tasso di CCyR

Nilotinib 300 mg due volte
al giorno
n=282 (%)
Nilotinib 400 mg due volte
al giorno
n=281 (%)
Imatinib 400 mg/die n=283
(%)
Entro 12 mesi
Risposta (95% CI) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6)
Nessuna risposta 19,9 22,1 35,0
CMH test p-value per il tasso di risposta (verso imatinib
400 mg/die)
<0,0001 0,0005
Entro 24 mesi
Risposta (95% CI) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8)
Nessuna risposta 13,1 15,3 23,0
CMH test p-value per il tasso di risposta (verso imatinib
400 mg/die)
0,0018 0,0160

In base alle stime di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti che mantenevano la risposta per 72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una CCyR era 99,1% (95% CI: 97,9-100%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) nel gruppo imatinib 400 mg/die.

La progressione alla fase accelerata (AP) o alla crisi blastica (BC) è definita come il tempo intercorso dalla data di randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia alla fase accelerata o alla crisi blastica o a morte correlata alla LMC. Durante il trattamento è stata osservata progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica in un totale di 17 pazienti: 2 pazienti con nilotinib 300 mg due volte al giorno, 3 pazienti con nilotinib 400 mg due volte al giorno e 12 pazienti con imatinib

400 mg/die. I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica a 72 mesi erano rispettivamente 99,3%, 98,7% e 95,2% (HR=0,1599 e log-rank stratificato p=0,0059 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR=0,2457 e log-rank stratificato p=0,0185 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno). Non sono stati segnalati nuovi eventi di progressione a AP/BC dall’analisi di due anni.

Includendo tra i criteri di progressione l’evoluzione clonale, durante il trattamento un totale di

25 pazienti è progredito alla fase accelerata o alla crisi blastica entro la data di cut-off (3 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 5 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 17 nel gruppo imatinib 400 mg/die). I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica compresa l’evoluzione clonale a 72 mesi erano rispettivamente 98,7%, 97,9% e 93,2% (HR=0,1626 e log-rank stratificato p=0,0009 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR=0,2848 e log-rank stratificato p=0,0085 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno).

Complessivamente 55 pazienti sono morti durante il trattamento o durante il follow-up dopo l’interruzione del trattamento, (21 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 11 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 23 nel gruppo imatinib 400 mg/die). Ventisei (26) di queste 55 morti erano correlate a LMC (6 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 4 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 16 nel gruppo imatinib 400 mg/die). I tassi stimati di pazienti

vivi a 72 mesi era rispettivamente 91,6%, 95,8% e 91,4% (HR=0,8934 e log-rank stratificato p=0,7085 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR=0,4632 e log-rank stratificato p=0,0314 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib). Considerando solo le morti correlate a LMC come eventi, i tassi stimati di sopravvivenza globale a 72 mesi erano rispettivamente 97,7%, 98,5% e 93,9% (HR=0,3694 e log-rank stratificato p=0,0302 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR=0,2433 e log-rank stratificato p=0,0061 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib).

Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

In uno studio in aperto, a braccio singolo, 215 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica trattati con nilotinib in prima linea per ≥2 anni che avevano raggiunto la MR4.5 misurata tramite il test MolecularMD MRDx BCR-ABL sono stati arruolati per continuare il trattamento con nilotinib per ulteriori 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). 190 dei 215 pazienti (88,4%) sono entrati nella fase di TFR in seguito al raggiungimento, durante la fase di consolidamento, di una risposta molecolare profonda stabile, definita dai seguenti criteri:

le ultime 4 rilevazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) erano almeno pari a MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), e stabili per un anno

l’ultima rilevazione era pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

non erano intercorse più di due rilevazioni tra MR4.0 e MR4.5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti in MMR a 48 settimane dopo l’inizio della fase di TFR (considerando ogni paziente che necessitava di ripresa del trattamento come non rispondente). Dei 190 pazienti che erano entrati nella fase di TFR, 98 pazienti (51,6% [95% CI: 44,2, 58,9]) erano in MMR a 48 settimane.

Ottantotto pazienti (46,3%) hanno interrotto la fase di TFR a causa della perdita della MMR, e 1 (0,5%), 1 (0,5%), e 3 pazienti (1,6%) rispettivamente a causa di morte per cause non note, per

decisione del medico e per decisione del soggetto. Tra questi 88 pazienti, 86 pazienti hanno ripreso il trattamento con nilotinib e 2 pazienti hanno interrotto lo studio in modo permanente. Al tempo della data di cut-off, ottantacinque di questi 86 pazienti (98,8%) hanno ottenuto nuovamente la MMR, (un paziente ha interrotto lo studio in modo permanente per sua decisione) e 76 pazienti (88,4%) hanno ottenuto nuovamente la MR4.5.

Il tempo mediano stimato di Kaplan-Meier (KM) del trattamento con nilotinib per ottenere nuovamente la MMR e la MR4.5 è stato rispettivamente 7,9 settimane (95% CI: 5,1, 8,0) e

13,1 settimane (95% CI: 12,3, 15,7). A 24 settimane dalla ripresa del trattamento i tassi stimati di MMR e MR4.5 tramite KM sono stati rispettivamente 98,8% (95% CI: 94,2, 99,9) e 90,9% (95% CI:

83,2, 96,0).

La stima tramite KM della sopravvivenza libera da trattamento (TFS) mediana non è stata ancora raggiunta (Figura 4); 99 dei 190 pazienti (52,1%) non hanno avuto un evento di TFS.

Figura 4 Stima tramite Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da trattamento dopo inizio del TFR (full analysis set)

Pat Evt Cen 190 91 99

Osservazioni censurate

Sopravvivenza libera da trattamento (%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 12

24 36

48 60

72 84 96

A rischio : Eventi

Tempo dal TRF (settimane)

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di nilotinib nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica sono state valutate in due studi. Un totale di 69 pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni di età) con LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica (n=25) o LMC Ph+ in fase cronica con resistenza a imatinib/dasatinib o intolleranza a imatinib (n=44) ha ricevuto il trattamento con nilotinib alla dose di 230 mg/m2 due volte al giorno, arrotondata alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg).

Nell’insieme della popolazione di pazienti con LMC, la mediana dell’intensità della dose effettiva è stata di 435,5 mg/m2/die (range: 149-517 mg/m2/die), e la mediana dell’intensità della dose relativa è stata del 94,7% (range: 32-112%). Quaranta pazienti (58,0%) hanno avuto un’intensità della dose relativa superiore al 90%. Il tempo mediano di trattamento con nilotinib è stato di 13,80 mesi (range: 0,7-30,9 mesi).

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Nei pazienti con LMC resistente o intollerante, il tasso della risposta molecolare maggiore (MMR; BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) è stato del 40,9% (95% CI: 26,3, 56,8) a 12 cicli, con 18 pazienti in MMR. Nei pazienti con LMC di nuova diagnosi, il tasso della MMR è stato del 60,0% (95% CI: 38,7, 78,9) a 12 cicli, con 15 pazienti che hanno raggiunto la MMR. Nei pazienti con LMC resistente o intollerante, il tasso cumulativo della MMR è stato del 47,7% al ciclo 12. Nei pazienti con LMC di nuova diagnosi, il tasso cumulativo della MMR è stato del 64,0% al ciclo 12.

Tra i 21 pazienti con LMC resistente o intollerante che hanno ottenuto una MMR in qualsiasi momento del trattamento, il tempo mediano per la prima MMR è stato di 2,76 mesi (95% CI: 0,03, 5,55). Per i 17 pazienti con LMC di nuova diagnosi che hanno raggiunto la MMR, il tempo mediano per la prima MMR è stato di 5,55 mesi (95% CI: 5,52, 5,75).

Tra i pazienti con LMC resistente o intollerante, la percentuale dei pazienti che hanno raggiunto livelli di BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR4.0) entro la data di cut-off è stata dell’11,4%, mentre il 4,5% dei pazienti ha raggiunto livelli di BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR4.5). Tra i pazienti di nuova diagnosi, la percentuale dei pazienti che ha raggiunto la MR4.0 è stata del 32%, mentre il 28,0% ha raggiunto la MR4.5.

Nessuno dei 21 pazienti con LMC resistente o intollerante che erano in MMR durante il trattamento, ha avuto una perdita confermata della MMR. Tra i 17 pazienti con LMC di nuova diagnosi che hanno raggiunto la MMR, un paziente ha avuto la perdita confermata della MMR (il paziente ha perso la CHR a causa di un aumento della conta dei basofili, tuttavia, non è progredito ad AP/BC).

Un paziente con LMC resistente o intollerante è progredito ad AP/BC dopo circa 10 mesi di trattamento.

In entrambi gli studi non sono stati riportati decessi durante il trattamento o dopo l’interruzione del trattamento.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Le concentrazioni di picco di nilotinib vengono raggiunte 3 ore dopo la somministrazione orale. L’assorbimento di nilotinib dopo somministrazione orale era approssimativamente del 30%. La biodisponibilità assoluta di nilotinib non è stata determinata. Rispetto ad una soluzione orale

(pH 1,2-1,3), la biodisponibilità relativa di nilotinib capsule è approssimativamente del 50%. Nei volontari sani, la Cmax e l’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni sieriche nel tempo di nilotinib sono aumentate rispettivamente del 112% e del 82%, in confronto alle condizioni di digiuno quando Tasigna viene assunto con il cibo. La somministrazione di Tasigna 30 minuti o 2 ore dopo l’assunzione di cibo aumentava la biodisponibilità di nilotinib rispettivamente del 29% o del 15% (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Nei pazienti con gastrectomia totale e parziale, l’assorbimento di nilotinib (biodisponibilità relativa) può essere ridotto rispettivamente di circa il 48% e il 22%.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di nilotinib è 0,71. Sulla base di esperimenti in vitro il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 98%.

Biotrasformazione

Le vie metaboliche principali identificate nei soggetti sani sono l’ossidazione e l’idrossilazione. Nilotinib è il principale componente circolante nel siero. Nessuno dei metaboliti contribuisce in modo significativo all’attività farmacologica di nilotinib. Nilotinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, con un possibile contributo minore del CYP2C8.

Eliminazione

Dopo una dose singola di nilotinib radiomarcato nei soggetti sani, più del 90% della dose è stata eliminata entro 7 giorni, prevalentemente nelle feci (94% della dose). Nilotinib immodificato costituiva il 69% della dose.

L’emivita apparente di eliminazione stimata mediante farmacocinetica per dose multipla dopo somministrazione della dose giornaliera era di circa 17 ore. La variabilità tra pazienti della farmacocinetica di nilotinib era da moderata ad alta.

Linearità/Non linearità

Allo steady-state l’esposizione a nilotinib era dose-dipendente, con incrementi meno che

dose-proporzionale nell’esposizione sistemica a livelli di dose più alti di 400 mg, somministrati come dose singola giornaliera. L’esposizione sistemica giornaliera a nilotinib dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno allo steady-state era del 35% superiore rispetto al dosaggio di 800 mg una

volta al giorno. L’esposizione sistemica (AUC) di nilotinib allo steady-state al dosaggio di 400 mg due volte al giorno era più elevata approssimativamente del 13,4% rispetto al dosaggio di 300 mg due volte al giorno. Le medie delle concentrazioni plasmatiche minime e massime di nilotinib oltre i

12 mesi erano più elevate approssimativamente del 15,7% e del 14,8% con il dosaggio di 400 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno. Non c’è stato un aumento rilevante dell’esposizione a nilotinib quando la dose è stata aumentata da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.

Le condizioni allo steady-state sono state essenzialmente raggiunte entro l’8° giorno. Un aumento dell’esposizione sierica a nilotinib tra la prima dose e lo steady state era di circa 2 volte con la dose somministrata una volta al giorno e di 3,8 volte con la somministrazione due volte al giorno.

Studi di biodisponibilità/bioequivalenza

La somministrazione di una dose singola da 400 mg di nilotinib, utilizzando 2 capsule rigide da

200 mg di cui il contenuto di ogni capsula rigida era disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela, ha mostrato di essere bioequivalente alla somministrazione di una singola dose di 2 capsule rigide intatte da 200 mg.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici a seguito della somministrazione di 230 mg/m2 di nilotinib due volte al giorno, arrotondati alla dose da 50 mg più vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg), l’esposizione allo steady-state e la clearance di nilotinib sono risultate essere simili (entro 2 volte) ai pazienti adulti trattati con 400 mg due volte al giorno. L’esposizione farmacocinetica di nilotinib a seguito di dosi singole o multiple è apparsa essere comparabile tra i pazienti pediatrici da 2 anni a <10 anni e da

≥10 anni a <18 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nilotinib è stato valutato in studi farmacologici di sicurezza, di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva, fototossicità e carcinogenicità (nei ratti e nei topi).

Studi di sicurezza farmacologica

Nilotinib non ha mostrato effetti sul SNC o sulle funzioni respiratorie. Gli studi sulla sicurezza cardiaca in vitro hanno dimostrato un segnale preclinico per quanto riguarda il prolungamento del QT, sulla base del blocco delle correnti hERG e il prolungamento della durata del potenziale d’azione nei cuori isolati di coniglio da parte di nilotinib. Non sono stati osservati effetti sulle misurazioni dell’ECG nei cani o nelle scimmie trattate fino a 39 settimane o in uno speciale studio di telemetria nei cani.

Studi di tossicità a dosi ripetute

Gli studi di tossicità a dose ripetuta nei cani di durata fino a 4 settimane e nelle scimmie cynomolgus di durata fino a 9 mesi hanno messo in luce il fegato come principale organo bersaglio per la tossicità di nilotinib. Le alterazioni comprendevano aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi e della fosfatasi alcalina e rilievi istopatologici (principalmente iperplasia/ipertrofia delle cellule sinusoidali o delle cellule di Kupffer, iperplasia del dotto biliare e fibrosi periportale). In generale le variazioni dei parametri chimico clinici erano completamente reversibili dopo un periodo di recupero di quattro settimane e le alterazioni istologiche mostravano una reversibilità parziale. L’esposizione ai più bassi livelli di dose ai quali sono stati osservati effetti epatici era più bassa dell’esposizione nell’uomo ad una dose di 800 mg/die. Nei topi o nei ratti trattati fino a 26 settimane sono state osservate solo alterazioni epatiche minori. Aumenti principalmente reversibili dei livelli di colesterolo sono stati osservati nei ratti, cani e scimmie.

Studi di genotossicità

Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro ed in sistemi di mammiferi in vitro ed in vivo con o senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale mutageno di nilotinib.

Studi di carcinogenicità

Nello studio di carcinogenicità nei ratti della durata di 2 anni, il principale organo bersaglio per lesioni non neoplastiche è stato l’utero (dilatazione, ectasia vascolare, iperplasia delle cellule endoteliali, infiammazione e/o iperplasia epiteliale). Non c’è stata evidenza di carcinogenicità a seguito della somministrazione di nilotinib a 5, 15 e 40 mg/kg/die. Alla dose più elevata le esposizioni (in termini di AUC) rappresentavano approssimativamente 2-3 volte l’esposizione giornaliera allo steady-state nell’uomo (sulla base dell’AUC) alla dose di nilotinib di 800 mg/die.

Nello studio di carcinogenicità, della durata di 26 settimane nei topi Tg.rasH2 trattati con nilotinib a 30, 100 e 300 mg/kg/die, sono stati rilevati papillomi/carcinomi della pelle alla dose di 300 mg/kg, che rappresenta approssimativamente 30-40 volte (sulla base dell’AUC) l’esposizione nell’uomo alla massima dose approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). Il livello senza nessun effetto osservato per le lesioni tumorali della pelle è stato 100 mg/kg/die, che rappresenta approssimativamente 10-20 volte l’esposizione nell’uomo alla dose massima approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). I principali organi bersaglio per le lesioni

non-tumorali sono stati la pelle (iperplasia dell’epidermide), i denti in crescita (degenerazione/atrofia dello smalto degli incisivi superiori e infiammazione dell’epitelio gengivale/odontogenico degli incisivi) e il timo (aumento dell’incidenza e/o della severità della diminuzione dei linfociti).

Studi di tossicità riproduttiva e di fertilità

Nilotinib non ha indotto teratogenicità, ma ha mostrato embrio- e fetotossicità a dosi alle quali già si osservava tossicità nelle madri. Un aumento della perdita post-impianto è stata osservata sia nello studio sulla fertilità, che riguardava il trattamento sia di maschi che di femmine, sia nello studio di embriotossicità, che coinvolgeva il trattamento di femmine. Negli studi di embriotossicità è stata dimostrata embrio-letalità ed effetti sul feto (principalmente diminuzione del peso del feto, fusione prematura delle ossa facciali (fusione maxillo/zigomatica) variazioni viscerali e scheletriche) nei ratti e aumentato riassorbimento di feti e variazioni scheletriche nei conigli. In uno studio sullo sviluppo

pre- e post-natale condotto nei ratti, l’esposizione materna a nilotinib ha causato una diminuzione del peso corporeo dei neonati con associati cambiamenti dei parametri di sviluppo fisico e ridotti indici di accoppiamento e fertilità nella prole. L’esposizione a nilotinib nelle femmine a livelli NOAEL

(No-Observed-Adverse-Effect-Levels, livelli a cui non sono stati osservati effetti avversi) era generalmente minore o uguale a quella umana a 800 mg/die.

Non è stato notato alcun effetto sulla conta/mobilità degli spermatozoi o sulla fertilità in ratti maschi e femmine fino alla dose più alta testata, circa 5 volte la dose raccomandata nell’uomo.

Studi su animali giovani

In uno studio sullo sviluppo giovanile, nilotinib è stato somministrato oralmente, alle dosi di 2, 6 e 20 mg/kg/die, a ratti giovani dalla prima settimana dopo il parto fino alla maturità (giorno 70 dopo il parto). Oltre ai parametri standard dello studio, sono state eseguite valutazioni degli stadi dello sviluppo, degli effetti sul SNC, sull’accoppiamento e sulla fertilità. Sulla base di una riduzione del peso corporeo e di un ritardo nella separazione del prepuzio nei maschi (che può essere associato alla riduzione del peso), il livello senza osservazione di effetto (NOEL) nei ratti giovani è stato valutato essere di 6 mg/kg/die. I ratti giovani non hanno evidenziato una aumentata sensibilità a nilotinib in relazione agli adulti. In aggiunta, il profilo di tossicità nei ratti giovani era comparabile a quello osservato nei ratti adulti.

Studi di fototossicità

Nilotinib ha dimostrato di assorbire la luce nel range UV-B e UV-A, si distribuisce nella pelle ed ha mostrato un potenziale fototossico in vitro, ma non sono stati osservati effetti in vivo. Pertanto il rischio che nilotinib causi fotosensibilizzazione nei pazienti è considerato molto basso.

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INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato Crospovidone Tipo A Poloxamer 188

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172)

Inchiostro dell’impressione

Gommalacca

Ferro ossido nero (E172) Alcol n-butilico

Glicole propilenico Alcol disidratato Alcol isopropilico Ammonio idrossido

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blisters PVC/PVDC/Alluminio

Tasigna è disponibile nelle seguenti confezioni:

Confezioni unitarie contenenti 28 capsule rigide (7 blisters giornalieri, ciascuno contenente 4 capsule rigide) o 40 capsule rigide (5 blisters, ciascuno contenente 8 capsule rigide).

Confezioni multiple contenenti 112 (4 confezioni da 28) capsule rigide, 120 (3 confezioni da 40) capsule rigide o 392 (14 confezioni da 28) capsule rigide.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente..

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Novartis Europharm Limited Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/07/422/005-006 EU/1/07/422/009-010 EU/1/07/422/013

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 19 novembre 2007 Data del rinnovo più recente: 19 novembre 2012

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/02/2021


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