Valbacomp 28 Cpr Riv 160 12 5 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Valbacomp 28 Cpr Riv 160 12 5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
VALBACOMP 80 mg/12.5 mg compresse rivestite con film VALBACOMP 160 mg/12.5 mg compresse rivestite con film VALBACOMP 160 mg/25 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Valbacomp 80 mg/12.5 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa contiene 80 mg di valsartan e 12.5 mg di idroclorotiazide. Eccipienti: Ogni compressa contiene 28.67 mg di lattosio monoidrato.
Valbacomp 160 mg/12.5 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa contiene 160 mg di valsartan e 12.5 mg di idroclorotiazide. Eccipienti: Ogni compressa contiene 66.42 mg di lattosio monoidrato.
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa contiene 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipienti: Ogni compressa contiene 57.35 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Valbacomp 80 mg/12.5 mg compresse rivestite con film
Compresse oblunghe, biconvesse, rivestite con film, di colore rosa.
Valbacomp 160 mg/12.5 mg compresse rivestite con film
Compresse oblunghe, biconvesse, rivestite con film, di colore marrone.
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Compresse oblunghe, biconvesse, rivestite con film, di colore arancio. Le compresse rivestite con film non devono essere suddivise.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.
La combinazione in dose fissa di Valbacomp trova indicazione in pazienti la cui pressione arteriosa non viene adeguatamente controllata con valsartan o idroclorotiazide quando somministrati da soli.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose consigliata di Valbacomp è di 1 compressa rivestita con film una volta al giorno. Si raccomanda la titolazione dei singoli componenti. In ciascun caso deve essere curata la titolazione dei singoli componenti alla dose successiva, allo scopo di ridurre il rischio di ipotensione e di altri eventi avversi.
Quando clinicamente indicato, si consideri il passaggio diretto dalla monoterapia alla combinazione fissa in quei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da valsartan o idroclorotiazide quando somministrati da soli, a condizione di seguire la sequenza raccomandata di titolazione della dose per i singoli componenti.
Dopo l’inizio della terapia deve essere valutata la risposta clinica a Valbacomp e se la pressione arteriosa rimane non controllata può essere aumentata la dose di uno dei due componenti, fino ad una dose massima di 320 mg/25 mg.
L’effetto antipertensivo si mantiene sostanzialmente per 2 settimane.
Nella maggioranza dei pazienti, l’effetto massimo si osserva entro 4 settimane. Per alcuni pazienti possono tuttavia essere necessarie 4-8 settimane di trattamento. Questo deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.
Metodo di somministrazione
Valbacomp può essere preso con o senza cibo e deve essere somministrato con acqua.
Popolazioni speciali Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza
renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). A causa del componente idroclorotiazide, Valbacomp è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
In pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Valbacomp è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Pazienti anziani
Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
Pazienti pediatrici
Non si raccomanda l’impiego di Valbacomp nei bambini con meno di 18 anni non essendo disponibili dati di sicurezza ed efficacia.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità a valsartan, idroclorotiazide, altri medicinali contenenti derivati della sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
paragrafo 6.1.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.
Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria.
Ipopotassiemia refrattaria, iponatremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Modifiche degli elettroliti sierici
Valsartan
L’uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) è sconsigliato.
I livelli di potassio devono essere opportunamente monitorati.
Durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata riportata ipopotassiemia. Si raccomanda un monitoraggio frequente del potassio sierico.
La terapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata associata con iponatriemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio e pertanto è possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L’escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici e ciò può provocare ipercalcemia.
Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.
Pazienti sodio e/o volume depleti
I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, devono essere tenuti sotto osservazione per segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico.
In pazienti fortemente sodio e/o volume depleti, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Valbacomp. Bisogna correggere la deplezione salina e/o idrica prima del trattamento con Valbacomp.
Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni che stimolino il sistema renina-angiotensina- aldosterone.
Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, ad insufficienza renale acuta. L’uso di Valbacomp nei pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica non è stato stabilito.
Pertanto non può essere escluso che, a causa dell’inibizione del sistema renina- angiotensina-aldosterone, anche la somministrazione di Valbacomp possa essere associata ad un peggioramento della funzionalità renale. Valbacomp non
deve essere utilizzato in questi pazienti.
Stenosi dell’arteria renale
Valbacomp non deve essere utilizzato come antipertensivo in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di rene unico perché in questi pazienti possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Valbacomp in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, si richiede particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi delle valvole aortica e mitrale oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Quando Valbacomp è utilizzato in pazienti con insufficienza renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico.
Trapianto di rene
A tutt’oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d’impiego di Valbacomp in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, Valbacomp deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Lupus eritematoso sistemico
È stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.
Altri disturbi metabolici
I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario adattare il dosaggio dell’insulina o degli agenti ipoglicemici orali.
I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e provocare l’incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note nel metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere prova di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono venire sospesi prima di eseguire i test per la funzione paratiroidea.
Fotosensibilità
Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di
fotosensibilità, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
In generale
È necessaria particolare cautela in pazienti che hanno avuto in precedenza reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.
Eccipiente
Questa specialità medicinale contiene lattosio monoidrato.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp- lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questa specialità medicinale (vedere paragrafo 6.1).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni relative sia a valsartan che a idroclorotiazide
Uso concomitante sconsigliato Litio
In caso di uso concomitante di ACE inibitori e tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio.
Non esistono dati sull’uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui se ne sconsiglia l’associazione. In caso di reale necessità della combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
La somministrazione concomitante deve avvenire con prudenza Altri agenti antipertensivi
Valbacomp può aumentare gli effetti di altri agenti con proprietà antipertensive (ad es. ACEI, betabloccanti, calcio-antagonisti).
Amine Pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina)
È possibile una diminuzione della risposta alle amine pressorie, ma non sufficiente a precludere il loro utilizzo.
Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2,
acido acetilsalicilico in dosi > 3 g/die) e FANS non selettivi
Quando somministrati contemporaneamente, i FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell’angiotensina II che dell’idroclorotiazide. Inoltre, l’uso concomitante di Valbacomp e FANS può condurre ad un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. All’inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un’adeguata idratazione del paziente.
Interazioni relative a valsartan
Uso concomitante sconsigliato
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti salini contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio
Se si ritiene che l’associazione di valsartan con un farmaco che influisce sui livelli di potassio sia necessaria, si raccomanda di controllare i livelli ematici di potassio.
Nessuna interazione
Nell’ambito di studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative tra valsartan e una qualsiasi delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con la componente idroclorotiazide di Valbacomp (vedere le interazioni relative a idroclorotiazide).
Interazioni relative a idroclorotiazide
La somministrazione concomitante deve avvenire con prudenza
Medicinali associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad es. diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati).
Se questi medicinali devono essere prescritti con l’associazione valsartan- idroclorotiazide è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali possono potenziare l’effetto dell’idroclorotiazide sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Prodotti medicinali che possono indurre torsioni di punta
Farmaci antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)
Farmaci antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
Alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina i.v., alofantrina, chetanserina, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.).
A causa del rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela quando associata a medicinali che potrebbero indurre torsioni di punta.
Glicosidi digitalici
Ipopotassiemia o ipomagnesiemia indotte da tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.
Sali di calcio e vitamina D
La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, con vitamina D o con sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico.
Farmaci Antidiabetici (agenti orali ed insulina):
Il trattamento con un tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario adattare il dosaggio del farmaco antidiabetico.
La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale secondaria all’uso dell’idroclorotiazide.
Beta-bloccanti e diazossido
L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, e beta- bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido.
Medicinali usati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)
Può essere necessario aggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Farmaci anticolinergici (ad es. atropina, biperiden)
La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci anticolinergici, apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.
I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall’amantadina.
Resine di colestiramina e colestipolo
L’assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, viene diminuito in presenza di resine a scambio anionico.
Farmaci citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotressato)
I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressori.
Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)
I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione dei derivati del
curaro.
Il trattamento concomitante con ciclosporina potrebbe determinare un aumento del rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso.
Alcolici, anestetici e sedativi
Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica verificatisi in caso di somministrazione contemporanea di metildopa e idroclorotiazide.
I pazienti che ricevono in concomitanza idroclorotiazide e carbamazepina possono sviluppare iponatriemia. Questi pazienti devono pertanto essere avvisati della possibilità di reazioni iponatriemiche e devono essere monitorati di conseguenza.
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.
04.6 Gravidanza e allattamento
Valsartan
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Non sono disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio connesso agli inibitori recettoriali dell’Angiotensina II (AIIRAs), tuttavia la possibilità che esistano rischi simili per questa classe di farmaci non può essere esclusa. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentale e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Allattamento
Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano. Non è quindi raccomandato l’uso di Valbacomp durante l’allattamento.
Si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento a neonati e prematuri.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi su Valbacomp relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, deve essere tenuto presente che si possono occasionalmente manifestare vertigini o affaticamento.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse riportate negli studi clinici ed i rilievi di laboratorio verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide rispetto al placebo e le segnalazioni post-marketing individuali sono presentate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi.
In corso di trattamento con valsartan/idroclorotiazide possono verificarsi anche reazioni avverse note per ogni singolo componente in monoterapia ma che non sono state osservate negli studi clinici.
Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza, iniziando dai più comuni, secondo la seguente convenzione:
molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Frequenza degli effetti indesiderati con valsartan/idroclorotiazide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune Disidratazione
Patologie del sistema nervoso
Molto raro Capogiri
Non comune Parestesia
Non nota Sincope
Patologie dell’occhio
Non comune Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Tinnito Patologie vascolari
Non comune Ipotensione
Patologie dell’apparato respiratorio, toraciche e mediastiniche
Non comune Tosse
Non nota Edema polmonare non cardiogeno
Patologie gastrointestinali
Molto raro Diarrea
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Non comune Mialgia
Molto raro Artralgia
Patologie renali e urinarie
Non nota Compromissione della funzionalità renale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Affaticamento
Indagini
Non nota Aumenti dell’acido urico sierico, aumenti della creatinina sierica e della bilirubina sierica, ipopotassiemia, iponatriemia, aumento dell’azoto ureico ematico, neutropenia.
Ulteriori informazioni sui singoli componenti
Le reazioni avverse già riportate per ciascuno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati anche per Valbacomp, anche se non osservate negli studi clinici o nel periodo di postmarketing.
Tabella 2. Frequenza degli effetti indesiderati con valsartan
Patologie emolinfopoietiche
Non nota Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota Altre reazioni allergiche di ipersensibilità, compresa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota Aumento del potassio sierico, iponatriemia
Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Patologie vascolari
Non nota Vasculite
Patologie gastrointestinali
Non comune Dolore addominale
Patologie epatobiliari
Non nota Aumento dei valori di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota Angioedema, eruzione cutanea, prurito
Patologie renali e urinarie
Non nota Insufficienza renale
Tabella 3. Frequenza degli effetti indesiderati con idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è stata ampiamente prescritta per molti anni, spesso a dosi più elevate di quelle somministrate con Valbacomp. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide:
Patologie emolinfopioetiche
Raro Trombocitopenia, talvolta associata a porpora
Molto raro Agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, depressione del midollo osseo
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro Reazioni di ipersensibilità
Disturbi psichiatrici
Raro Depressione, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
Raro Cefalea
Patologie cardiache
Raro Aritmie cardiache
Patologie vascolari
Comune Ipotensione posturale
Patologie dell’apparato respiratorio, toraciche e mediastiniche
Molto raro Distress respiratorio, tra cui polmonite ed edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Comune Riduzione dell’appetito, leggera nausea e vomito
Raro Stipsi, malessere gastrointestinale
Molto raro Pancreatite
Patologie epatobiliari
Raro Colestasi intraepatica o ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Orticaria ed altre forme di eruzione cutanea
Raro Fotosensibilizzazione
Molto raro Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune Impotenza
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta
tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio con valsartan potrebbe causare una marcata ipotensione con conseguente depressione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. In seguito a sovradosaggio di idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari.
Trattamento
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.
In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e si devono somministrare rapidamente soluzioni saline.
Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine plasmatiche, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II in associazione con diuretici, valsartan e diuretici. Codice ATC: C09D A03.
Valsartan/idroclorotiazide
Valbacomp 80 mg/12.5 mg compresse rivestite con film
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) e idroclorotiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg).
Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (60%) rispetto a idroclorotiazide 12,5 mg (25%) e idroclorotiazide 25 mg (27%).
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 80 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) rispetto a valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) e valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (51%) rispetto a valsartan 80 mg (36%) e valsartan 160 mg (37%).
In uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide con i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) rispetto al placebo(1,9/4,1 mmHg) e sia idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) che valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione
≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (64%) rispetto al placebo (29%) e a idroclorotiazide (41%).
Valbacomp 160 mg/12.5 mg compresse rivestite con film
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione arteriosa <140/90 mmHg o riduzione della PS ≥20 mmHg o riduzione della PD
≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (50%) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (25%).
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 160 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) rispetto a valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Anche la differenza nella riduzione di pressione arteriosa tra il dosaggio da 160/25 mg e da 160/12,5 mg ha raggiunto significatività statistica). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione
≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (68%) e 160/12,5 mg (62%) rispetto a valsartan 160 mg (49%).
In uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide verso i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) e 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) rispetto al placebo (1,9/4,1 mmHg) e alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (81%) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (76%) rispetto al placebo (29%) ed alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (41%), idroclorotiazide 25 mg (54%) e
valsartan 160 mg (59%).
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse rivestite con film
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12.4/7.5 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (5.6/2.1 mmHg).
Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione arteriosa <140/90 mmHg o riduzione della PS ≥20 mmHg o riduzione della PD ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (50%) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (25%).
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco attivo in pazienti non adeguatamente controllati con 160 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica sia con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (14.6/11.9 mmHg) che con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12.5 mg (12.4/10.4 mmHg) rispetto a valsartan 160 mg (8.7/8.8 mmHg). Anche la differenza nella riduzione di pressione arteriosa tra il dosaggio da 160/25 mg e da 160/12.5 mg ha raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (68%) e 160/12.5 mg (62%) rispetto a valsartan 160 mg (49%).
In uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide verso i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12.5 mg (17.8/13.5 mmHg) e 160/25 mg (22.5/15.3 mmHg) rispetto al placebo (1.9/4.1 mmHg) e alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12.5 mg (7.3/7.2 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (12.7/9.3 mmHg) e valsartan 160 mg (12.1/9.4 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (81%) e valsartan/idroclorotiazide 160/12.5 mg (76%) rispetto al placebo (29%) ed alle rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12.5 mg (41%), idroclorotiazide 25 mg (54%) e
valsartan 160 mg (59%).
Negli studi clinici controllati con valsartan + idroclorotiazide si è verificata una riduzione del potassio sierico dose-dipendente. La riduzione del potassio sierico si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di idroclorotiazide, rispetto a quelli che ne hanno ricevuto 12,5 mg. Negli studi clinici controllati con valsartan/idroclorotiazide l’effetto sull’abbassamento dei livelli di potassio da parte dell’idroclorotiazide è stato attenuato dall’effetto risparmiatore di potassio del valsartan.
Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell’associazione tra valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che la terapia a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari.
Valsartan
Valsartan è uno specifico antagonista dei recettori dell’angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1 , responsabile per le note azioni dell’angiotensina II.
L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Il valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
Il valsartan non inibisce l’ACE (noto anche come chininasi II), che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull’ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina siano associati alla tosse. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (p
<0.05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2.6% in confronto a 7.9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante il trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (p <0,05).
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose la massima riduzione della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e viene mantenuta nel corso di un trattamento a lungo termine. Un’ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all’idroclorotiazide.
La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici indesiderati.
Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria il valsartan ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina.
Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell’escrezione urinaria dell’albumina (EUA) con valsartan (80-160 mg/die) vs. amlodipina (5-10 mg/die), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 μmol/l). Dopo 24 settimane, l’EUA è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% IC: da –40,4 a –19,1)
con valsartan e di circa il 3% (-1,7 μg/min; 95% IC: da –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi. Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha valutato
ulteriormente l’efficacia di valsartan nel ridurre l’escrezione urinaria di albumina (EUA) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 μg/min; 20-700 μg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/die) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l’EUA in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell’EUA si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95%IC: da 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% IC: da 31% a 54%). È risultato che 160-320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell’EUA nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.
Idroclorotiazide
Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. È stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito primario di legame per l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.
Il legame renina-aldosterone viene mediato dall’angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico è meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Valsartan/idroclorotiazide
La disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica di valsartan non viene influenzata in modo rilevante dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. L’interazione osservata non ha conseguenze sull’uso di valsartan e idroclorotiazide in associazione, in quanto studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con le due sostanze attive somministrate singolarmente, o con il placebo.
Valsartan
Assorbimento
Dopo somministrazione per via orale da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2-4 ore.
La sua biodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC, area sotto la curva di concentrazione
plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando cosi che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94-97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all’albumina sierica.
Biotrasformazione
Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione
Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente nelle feci (circa l’83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale). L’emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore.
Idroclorotiazide
Assorbimento
Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 60-80%. La somministrazione contemporanea di cibo può aumentare o diminuire la disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide, in confronto ai soggetti a digiuno. L’entità di questi effetti è minima e riveste una limitata importanza clinica. Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno.
Distribuzione
Le cinetiche di distribuzione ed eliminazione sono state generalmente descritte mediante una funzione a decadimento biesponenziale.
Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg.
L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), principalmente all’albumina sierica.
L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 1,8 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici.
Eliminazione
Oltre il 95% della dose assorbita di idroclorotiazide viene eliminata come composto immodificato nell’urina. La clearance renale è composta dalla filtrazione passiva e dalla secrezione attiva nel tubulo renale. L’emivita terminale è di 6-15 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un’esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.
Compromissione renale
Alle dosi raccomandate di Valbacomp non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina di 30-70 ml/min.
Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Valbacomp in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante emodialisi, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.
La clearance renale dell’idroclorotiazide è il risultato di una filtrazione passiva e di una secrezione attiva nel tubulo renale.
Come ci si attenderebbe da un composto che venga eliminato quasi esclusivamente per via renale, la funzionalità renale ha un effetto notevole sulla cinetica dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica lieve (n=6) o moderata (n=5) l’esposizione al valsartan è aumentata di circa 2 volte rispetto ai volontari sani.
Non sono disponibili dati sull’uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La potenziale tossicità dell’associazione valsartan/idroclorotiazide somministrata per via orale è stata esaminata nel ratto e nella scimmia (marmoset) nel corso di studi della durata fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.
Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall’associazione sono state molto probabilmente causate dal valsartan. L’organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nella scimmia che nel ratto. L’associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dall’urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti
urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e 10 + 3 mg/kg/die nella scimmia), probabilmente tramite un’alterazione dell’emodinamica renale. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Nella scimmia queste dosi rappresentano rispettivamente 0,3 e 1,2 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Alte dosi dell’associazione valsartan/idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito, da 100 + 31 mg/kg/die nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nella scimmia). Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 3,0 e 12 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Nella scimmia queste dosi rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Nella scimmia sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L’associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nella scimmia). Nella scimmia queste dosi rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 18 e 73 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. (I calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg).
Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all’azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati sembrano non avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.
L’associazione valsartan + idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenicità.
Nei ratti, dosi di valsartan tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e durante l’allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana raccomandata in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Risultati simili
sono stati osservati per valsartan/idroclorotiazide in ratti e conigli. Negli studi di sviluppo embrio-fetale (segmento II) con valsartan/idroclorotiazide nel ratto e nel coniglio non c’è stata evidenza di teratogenicità, è stata tuttavia osservata fetotossicità associata a tossicità materna.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo:
Lattosio monoidrato Cellulosa, polverizzata Ipromellosa Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Rivestimento: Ipromellosa Macrogol 8000 Talco
Valbacomp 80 mg/12.5 mg compresse rivestite con film
Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172)
Valbacomp 160 mg/12.5 mg compresse rivestite con film
Ferro ossido giallo (E 172) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido nero (E 172)
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse rivestite con film
Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E 172) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido nero (E 172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC alluminio.
Confezioni da 10, 14, 28, 30, 56 e 98 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
CRINOS S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
| rivestite | con | film, | 10 | cpr | blister |
|---|---|---|---|---|---|
| rivestite | con | film, | 14 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 28 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 30 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 56 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 98 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 10 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 14 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 28 | cpr | blister |
| rivestite | con | film | ,30 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 56 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 98 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 10 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 14 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 28 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 30 | cpr | blister |
| rivestite | con | film, | 56 | cpr | blister |
Valbacomp 80 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757015
Valbacomp 80 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757027
Valbacomp 80 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757039
Valbacomp 80 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757041
Valbacomp 80 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757066
Valbacomp 80 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757078
Valbacomp 160 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757092
Valbacomp 160 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757104
Valbacomp 160 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757116
Valbacomp 160 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757128
Valbacomp 160 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757142
Valbacomp 160 mg/12,5 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757155
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757179
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757181
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757193
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757205
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse PVC/PVDC/AL AIC n. 040757229
Valbacomp 160 mg/25 mg compresse rivestite con film, 98 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040757231
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
25 Agosto 2011
10.0 Data di revisione del testo
01/04/2015