Vemlidy
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Vemlidy: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Vemlidy
01.0 Denominazione del medicinale
Vemlidy 25 mg compresse rivestite con film.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 25 mg di tenofovir alafenamide.
Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 95 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film gialle, rotonde, di 8 mm di diametro, con impresso “GSI” su un lato della compressa e “25” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Vemlidy è indicato per il trattamento dell’epatite B cronica (CHB) in adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg) (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento della CHB. Posologia Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg): una compressa una volta al giorno.
Interruzione del trattamento
L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi (vedere paragrafo 4.4): Nei pazienti HBeAg-positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e perdita di HBV DNA con rilevazione anti-Hbe) o fino a sieroconversione HBs o fino a perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda una rivalutazione regolare dopo interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche.
Nei pazienti HBeAg-negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o fino a evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda una rivalutazione regolare per confermare che il proseguimento della terapia selezionata rimanga appropriato per il paziente.
Dosi dimenticate
Se è stata dimenticata una dose e sono passate meno di 18 ore dal momento in cui doveva essere assunta, il paziente deve prendere questo medicinale non appena possibile, e poi tornare al normale schema posologico. Se sono passate più di 18 ore dal momento in cui doveva essere assunta, il paziente non deve prendere la dose dimenticata e deve semplicemente riprendere il normale schema posologico.
Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione del trattamento, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita dopo più di 1 ora dall’assunzione del trattamento, non è necessario che il paziente assuma un’altra compressa.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di questo medicinale in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di questo medicinale negli adulti o adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg) con clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥15 mL/min o in pazienti con CrCl <15 mL/min sottoposti a emodialisi.
Nei giorni dell’emodialisi questo medicinale deve essere somministrato dopo completamento del trattamento (vedere paragrafo 5.2).
Non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia per i pazienti con CrCl <15 mL/min non sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di questo medicinale in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Vemlidy nei bambini di età inferiore a 12 anni e di peso <35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale. Vemlidy compresse rivestite con film deve essere assunto con del cibo (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Trasmissione del virus dell’epatite B (HBV)
I pazienti devono essere informati che questo medicinale non previene il rischio di trasmissione dell’HBV ad altre persone attraverso contatti sessuali o contaminazione con sangue. È necessario continuare ad adottare appropriate precauzioni.
Pazienti con malattia epatica scompensata
I dati sulla sicurezza e sull’efficacia di tenofovir alafenamide in pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata e punteggio di Child Pugh Turcotte (CPT) >9 (ossia di classe C) sono limitati.
Questi pazienti possono essere a maggior rischio di presentare reazioni avverse epatiche o renali gravi. Pertanto, i parametri epatobiliari e renali devono quindi essere attentamente monitorati in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Esacerbazione dell’epatite
Riacutizzazioni durante il trattamento
Esacerbazioni spontanee della CHB sono relativamente comuni e sono caratterizzate da aumenti transitori dell’alanina aminotransferasi (ALT) sierica. Una volta iniziata la terapia antirvirale, in alcuni pazienti l’ALT sierica può aumentare. Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti dell’ALT sierica non sono generalmente accompagnati da un aumento della concentrazione di bilirubina sierica o da scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a maggior rischio di scompenso epatico in seguito a esacerbazione dell’epatite e quindi devono essere monitorati attentamente durante la terapia.
Riacutizzazioni dopo l’interruzione del trattamento
Esacerbazione acuta dell’epatite è stata segnalata in pazienti che hanno interrotto il trattamento per la CHB, solitamente in associazione ad aumento dei livelli plasmatici di HBV DNA. La maggior parte dei casi è auto-limitante ma esacerbazioni severe, inclusi esiti fatali, possono verificarsi dopo l’interruzione del trattamento per la CHB. La funzionalità epatica deve essere monitorata a intervalli regolari con un follow-up sia clinico sia di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento per la CHB. Se appropriato, può essere giustificato il ripristino della terapia per la CHB.
In pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può portare a scompenso epatico. Le riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi e talvolta fatali in pazienti con malattia epatica scompensata.
Compromissione renale
Pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min
L’uso di tenofovir alafenamide una volta al giorno in pazienti con CrCl ≥15 mL/min e <30 mL/min si basa su dati a 96 settimane sull’efficacia e la sicurezza del passaggio da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide in uno studio clinico in aperto in pazienti in soppressione virologica con infezione cronica da HBV (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati sulla sicurezza e l’efficacia di tenofovir alafenamide in pazienti infetti da HBV con CrCl < 15 mL/min sottoposti a emodialisi cronica sono molto limitati (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).
L’uso di questo medicinale non è raccomandato in pazienti con CrCl <15 mL/min non sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.2).
Nefrotossicità
Nell’esperienza successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di compromissione renale, tra cui insufficienza renale acuta e tubulopatia renale prossimale con i medicinali contenenti tenofovir alafenamide. Non può essere escluso un rischio potenziale di nefrotossicità dovuta a esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito a somministrazione di tenofovir alafenamide (vedere paragrafo 5.3).
In tutti i pazienti, si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima o all’inizio della terapia con questo trattamento e il monitoraggio durante la terapia, come clinicamente appropriato. Nei pazienti che manifestano riduzioni significative della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale deve essere considerata l’interruzione del trattamento con questo medicinale.
Pazienti con co-infezione da HBV e virus dell’epatite C o D
Non vi sono dati sulla sicurezza e l’efficacia di tenofovir alafenamide in pazienti con co-infezione con virus dell’epatite C (HCV) o D (HDV). È necessario attenersi alle indicazioni di co-somministrazione per il trattamento dell’HCV (vedere paragrafo 4.5).
Co-infezione con HBV e virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
A tutti i pazienti infetti da HBV con stato HIV-1 non noto deve essere proposto un test anticorpale per l’HIV prima di iniziare la terapia con questo medicinale. Nei pazienti con co-infezione da HBV e HIV, Vemlidy deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali, in modo che il paziente riceva un regime terapeutico appropriato per il trattamento dell’HIV (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con altri medicinali
Questo medicinale non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil o adefovir dipivoxil.
La co-somministrazione di questo trattamento con alcuni anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina), antimicobatterici (ad es. rifampicina, rifabutina e rifapentina) o erba di San Giovanni (iperico), che sono tutti induttori della glicoproteina P (P-gp) e possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, non è raccomandata.
La co-somministrazione di questo trattamento con potenti inibitori della P-gp (ad es. itraconazolo e ketoconazolo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. Tale co-somministrazione non è raccomandata. Eccipienti con effetto noto Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Questo medicinale non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o adefovir dipivoxil.
Medicinali che possono influenzare tenofovir alafenamide
Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-gp e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). Si prevede che i medicinali induttori della P-gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni (iperico)) riducano le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, il che può portare a perdita dell’effetto terapeutico di Vemlidy. La co-somministrazione di tali medicinali con tenofovir alafenamide non è raccomandata.
La co-somministrazione di tenofovir alafenamide con medicinali che inibiscono la P-gp e la BCRP può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp con tenofovir alafenamide non è raccomandata.
Tenofovir alafenamide è un substrato in vitro di OATP1B1 e OATP1B3. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell’organismo può essere influenzata dall’attività di OATP1B1 e/o OATP1B3.
Effetto di tenofovir alafenamide su altri medicinali
Tenofovir alafenamide non è un inibitore in vitro di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 e non è un inibitore o induttore in vivo di CYP3A.
Tenofovir alafenamide non è un inibitore in vitro dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) umana 1A1. Non è noto se tenofovir alafenamide sia un inibitore di altri enzimi UGT.
Le informazioni sulle interazioni farmacologiche di Vemlidy con potenziali medicinali concomitanti è riassunta nella Tabella 1 seguente (l’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”; due volte al giorno come “b.i.d.”, dose singola come “s.d.”, una volta al giorno come “q.d.”). Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con tenofovir alafenamide o sono interazioni farmacologiche potenziali che possono verificarsi con Vemlidy.
Tabella 1: Interazioni tra Vemlidy e altri medicinali
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli di farmaco.a,b Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy |
|---|---|---|
| ANTICONVULSIVANTI | ||
|
Carbamazepina (300 mg per via orale, b.i.d.) Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, s.d.) |
Tenofovir alafenamide ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51) Tenofovir ↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81) |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Oxcarbazepina Fenobarbital |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Tenofovir alafenamide |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Fenitoina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Tenofovir alafenamide |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
|
Midazolamd (2,5 mg per via orale, s.d.) Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.) |
Midazolam ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di midazolam (somministrato per via orale o endovenosa). |
|
Midazolamd (1 mg per via endovenosa, s.d.) Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.) |
Midazolam ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14) |
|
| ANTIDEPRESSIVI | ||
|
Sertralina (50 mg per via orale, s.d.) Tenofovir alafenamidee (10 mg per via orale, q.d.) |
Tenofovir alafenamide ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o sertralina. |
|
Sertralina (50 mg per via orale, s.d.) Tenofovir alafenamidee (10 mg per via orale, q.d.) |
Sertralina ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13) |
|
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli di farmaco.a,b Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy |
|---|---|---|
| ANTIMICOTICI | ||
| Itraconazolo Ketoconazolo |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ Tenofovir alafenamide |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| ANTIMICOBATTERICI | ||
| Rifampicina Rifapentina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Tenofovir alafenamide |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Rifabutina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Tenofovir alafenamide |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HCV | ||
| Sofosbuvir (400 mg per via orale, q.d.) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o sofosbuvir. |
|
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamidef (25 mg per via orale, q.d.) |
Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) GS-331007g ↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12) Tenofovir alafenamide ↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40) Tenofovir ↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o ledipasvir/sofosbuvir. |
|
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg per via orale, q.d.) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Tenofovir alafenamide |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o sofosbuvir/velpatasvir. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli di farmaco.a,b Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy |
|---|---|---|
|
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamidef (25 mg per via orale, q.d.) |
Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. |
| AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV – INIBITORI DELLA PROTEASI | ||
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Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, q.d.) |
Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31) Cobicistat ↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51) |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
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Atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, s.d.) |
Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35) Tenofovir ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04) |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli di farmaco.a,b Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy |
|---|---|---|
|
Darunavir/cobicistat (800 mg/150 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.) |
Tenofovir alafenamide ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54) Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15) Cobicistat ↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25) |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
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Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, s.d.) |
Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35) Tenofovir ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72) Darunavir ↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34) |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
|
Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, s.d.) |
Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85) Tenofovir ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96) Lopinavir ↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12) |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Tipranavir/ritonavir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Tenofovir alafenamide |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli di farmaco.a,b Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy |
|---|---|---|
| AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV – INIBITORI DELL’INTEGRASI | ||
|
Dolutegravir (50 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamidec (10 mg per via orale, s.d.) |
Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,24 (0,88;1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47) Dolutegravir ↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o dolutegravir. |
| Raltegravir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Tenofovir alafenamide ↔ Raltegravir |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o raltegravir. |
| AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV – INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA | ||
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Efavirenz (600 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamideh (40 mg per via orale, q.d.) |
Tenofovir alafenamide ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02) Tenofovir ↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89) Effetto atteso: ↔ Efavirenz |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o efavirenz. |
| Nevirapina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Tenofovir alafenamide ↔ Nevirapina |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o nevirapina. |
|
Rilpivirina (25 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamide (25 mg per via orale, q.d.) |
Tenofovir alafenamide ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09) Tenofovir ↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23) Rilpivirina ↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o rilpivirina. |
| AGENTI ANTIRETROVIRALI PER L’HIV – ANTAGONISTI DEL RECETTORE CCR5 | ||
| Maraviroc |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Tenofovir alafenamide ↔ Maraviroc |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o maraviroc. |
| INTEGRATORI FITOTERAPICI | ||
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Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Tenofovir alafenamide |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli di farmaco.a,b Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione con Vemlidy |
|---|---|---|
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
|
Norgestimato (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg per via orale, q.d.) |
Norelgestromina ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Vemlidy o norgestimato/etinil estradiolo. |
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Etinil estradiolo (0,025 mg per via orale, q.d.) Tenofovir alafenamidec (25 mg per via orale, q.d.) |
Norgestrel ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20) |
|
|
Etinil estradiolo ↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12) |
||
Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani.
Tutti i Limiti di Assenza di Effetto sono compresi tra il 70% e il 143%.
Studio condotto con compressa di associazione a dose fissa con emtricitabina/tenofovir alafenamide. d Substrato sensibile del CYP3A4.
e Studio condotto con compressa di associazione a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide. f Studio condotto con compressa di associazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide.
Il metabolita nucleosidico circolante predominante di sofosbuvir.
Studio condotto con tenofovir alafenamide 40 mg ed emtricitabina 200 mg.
Studio condotto con 100 mg supplementari di voxilaprevir per ottenere l’esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di tenofovir alafenamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Tuttavia, un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che tenofovir disoproxil non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
L’uso di tenofovir alafenamide durante la gravidanza può essere considerato, se necessario. Allattamento Non è noto se tenofovir alafenamide sia escreto nel latte umano. Tuttavia, studi su animali hanno dimostrato che tenofovir è escreto nel latte. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tenofovir su neonati/lattanti.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso; tenofovir alafenamide, quindi, non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di tenofovir alafenamide sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir alafenamide sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Vemlidy può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati del fatto che durante il trattamento con tenofovir alafenamide sono stati segnalati capogiri.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di uno studio clinico e sui dati post-marketing. In base ai dati di sicurezza raggruppati derivanti da 2 studi controllati di fase III (GS-US-320-0108 e GS- US-320-0110; rispettivamente “Studio 108” e “Studio 110”), le reazioni avverse riportate più frequentemente nell’analisi alla settimana 96 sono state cefalea (12%), nausea (6%) e affaticamento (6%). Dopo la settimana 96, i pazienti hanno proseguito il trattamento originale in cieco fino alla settimana 144 oppure hanno ricevuto tenofovir alafenamide in aperto.
Il profilo di sicurezza di tenofovir alafenamide era simile a quello dei pazienti in soppressione virologica che erano passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide nello Studio 108, nello Studio 110 e in uno studio di fase 3 controllato GS-US-320-4018 (Studio 4018). In questi studi sono state osservate variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio dopo il passaggio da tenofovir disoproxil (vedere paragrago 5.2).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
In pazienti con CHB sono state identificate le seguenti reazioni avverse a tenofovir alafenamide (Tabella 2). Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza in base all’analisi della settimana 96. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) o non comune (≥1/1.000, <1/100).
Tabella 2: Reazioni avverse identificate con tenofovir alafenamide
| Classificazione per sistemi e organi | |
|---|---|
| Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | Cefalea |
| Comune | Capogiri |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, flatulenza |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune | Aumento dell’ALT |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Rash, prurito |
| Non comune | Angioedema1, orticaria1 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | Artralgia |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | Affaticamento |
1 Reazione avversa identificata tramite sorveglianza post-marketing per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide.
Nello studio in aperto di fase 2 (GS-US-320-4035; “Studio 4035”), per valutare l’efficacia e la sicurezza del passaggio da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide in pazienti in soppressione virologica con infezione cronica da HBV, sono stati osservati ridotti aumenti dei livelli mediani di colesterolo totale a digiuno, LDL diretto, HDL e trigliceridi dal basale alla settimana 96 nei soggetti con compromissione renale moderata o severa (parte A, coorte 1) e nei soggetti con compromissione epatica moderata o severa (parte B), in linea con le variazioni osservate negli Studi 108 e 110. Lievi riduzioni dei livelli mediani di colesterolo totale, LDL e trigliceridi sono state osservate in soggetti con ESRD in emodialisi (parte A, coorte 2), mentre sono stati osservati ridotti aumenti dei livelli mediani di HDL dal basale alla settimana 96. La variazione mediana (Q1, Q3) dal basale alla settimana 96 del rapporto colesterolo totale/HDL è stata di 0,1 (-0,4; 0,4) nel gruppo con compromissione renale moderata o severa, di -0,4 (-0,8; -0,1) nei soggetti con ESRD in emodialisi e di 0,1 (-0,2; 0,4) nei soggetti con compromissione epatica moderata o severa.
Parametri metabolici
Il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia. Altre popolazioni speciali Nello Studio 4035, non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive a tenofovir alafenamide alla settimana 96 in pazienti che sono passati da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide, con soppressione virologica con compromissione renale da moderata a severa (eGFR stimato con equazione di Cockcroft-Gault da 15 a 59 mL/min; parte A, coorte 1, N = 78), malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD) (eGFR <15 mL/min) in emodialisi (parte A, coorte 2, N = 15) e/o compromissione epatica moderata o severa (punteggio di Child-Pugh di classe B o C allo screening o nell’anamnesi; parte B, N = 31).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento del sovradosaggio di tenofovir alafenamide consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente.
Tenofovir viene rimosso con successo tramite emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa 54%. Non è noto se tenofovir possa essere rimosso tramite dialisi peritoneale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AF13.
Meccanismo d’azione
Tenofovir alafenamide è un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo della 2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide entra negli epatociti primari tramite diffusione passiva e tramite i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 e OATP1B3. Tenofovir alafenamide è principalmente idrolizzato a tenofovir dalla carbossilesterasi 1 negli epatociti primari. Il tenofovir intracellulare viene successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HBV attraverso l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa HBV, con conseguente interruzione della catena di DNA.
Tenofovir ha un’attività specifica per l’HBV e per l’HIV (HIV-1 e HIV-2). Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle DNA polimerasi dei mammiferi, che includono la DNA polimerasi γ, e non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro in base a diversi saggi tra cui analisi del DNA mitocondriale.
Attività antivirale
L’attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata valutata su cellule HepG2 nei confronti di un pannello di isolati clinici di HBV che rappresentano i genotipi A-H. I valori di EC50 (concentrazione efficace al 50%) per tenofovir alafenamide erano compresi tra 34,7 nM e 134,4 nM, con una media globale di EC50 pari a 86,6 nM. La CC50 (concentrazione citotossica al 50%) nelle cellule HepG2 era >44.400 nM.
Resistenza
In un’analisi su pazienti in trattamento con tenofovir alafenamide, l’analisi della sequenza è stata effettuata su isolati accoppiati di HBV al basale e durante il trattamento per pazienti che avevano presentato una riacutizzazione virologica (2 visite consecutive con HBV DNA ≥69 UI/mL dopo essere stato <69 UI/mL o 1,0 log10 o un aumento maggiore di HBV DNA dal nadir) o pazienti che avevano HBV DNA ≥69 UI/mL alla settimana 48, alla settimana 96 o all’interruzione anticipata alla settimana 24 o dopo la settimana 24.
In un’analisi aggregata su pazienti trattati con tenofovir alafenamide nello Studio 108 e nello Studio 110, alla settimana 48 (n=20) e della settimana 96 (n=72) non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir alafenamide in tali isolati (analisi fenotipica e genotipica).
Tra i pazienti in soppressione virologica trattati con tenofovir alafenamide dopo il passaggio dal trattamento con tenofovir disoproxil nello Studio 4018, un paziente nel gruppo tenofovir alafenamide-tenofovir alafenamide (TAF-TAF) ha manifestato un incremento sporadico della carica virale (singola visita con HBV DNA ≥ 69 UI/mL) e un paziente nel gruppo tenofovir disoproxil-tenofovir alafenamide (TDF-TAF) ha manifestato un “breakthrough virologico” (rialzo della carica virale in corso di trattamento) durante le 96 settimane di trattamento con tenofovir alafenamide. Non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi di HBV associate a resistenza a TAF o a TDF durante le 96 settimane di trattamento.
Resistenza crociata
L’attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata valutata nei confronti di un pannello di isolati contenenti mutazioni dell’inibitore nucleos(t)idico della trascrittasi inversa in cellule HepG2. Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtV173L, rtL180M e rtM204V/I associate a resistenza a lamivudina sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide (variazione dell’EC50 <2 volte). Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtL180M, rtM204V più rtT184G, rtS202G o rtM250V associate alla resistenza a entecavir sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide. Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni singole rtA181T, rtA181V o rtN236T associate a resistenza ad adefovir sono rimasti suscettibili a tenofovir alafenamide; tuttavia, l’isolato di HBV che esprimeva rtA181V più rtN236T ha mostrato una suscettibilità ridotta a tenofovir alafenamide (variazione dell’ EC50 di 3,7 volte). La rilevanza clinica di queste sostituzioni non è nota.
Dati clinici
La sicurezza e l’efficacia di tenofovir alafenamide in pazienti con CHB si basano sui dati a 48 e 96 settimane di due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo: Studio 108 e Studio 110. La sicurezza di tenofovir alafenamide è inoltre supportata da dati raggruppati provenienti dai pazienti negli Studi 108 e 110, i quali hanno proseguito il trattamento in cieco dalla settimana 96 alla settimana 144, e anche dai pazienti nella fase in aperto degli Studi 108 e 110 dalla settimana 96 alla settimana 144 (N = 360 hanno proseguito il trattamento con tenofovir alafenamide; N = 180 sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96).
Nello Studio 108, pazienti HBeAg-negativi naïve al trattamento e già trattati in precedenza con funzione epatica compensata sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere tenofovir alafenamide (25 mg; N = 285) una volta al giorno o tenofovir disoproxil (245 mg; N = 140) una volta al giorno. L’età media era di 46 anni, il 61% erano maschi, il 72% asiatici, il 25% bianchi e il 2% (8 soggetti) erano neri. Il 24%, 38% e 31%, rispettivamente, presentava HBV di genotipo B, C e D. Il 21% era già stato trattato in precedenza (con antivirali orali, tra cui entecavir (N = 41), lamivudina (N = 42), tenofovir disoproxil (N = 21) o altro (N = 18)). Al basale, il valore medio plasmatico di HBV DNA era di 5,8 log10 UI/mL, il valore sierico medio di ALT era 94 U/L e il 9% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.
Nello Studio 110, pazienti HBeAg-positivi naïve al trattamento e già trattati in precedenza con funzione epatica compensata sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere tenofovir alafenamide (25 mg; N = 581) una volta al giorno o tenofovir disoproxil (245 mg; N = 292) una volta al giorno. L’età media era di 38 anni, il 64% erano maschi, l’82% asiatici, il 17% bianchi e <1% (5 soggetti) erano neri. Il 17%, 52% e 23%, rispettivamente, presentava HBV di genotipo B, C e D.
Il 26% era già stato trattato in precedenza (con antivirali orali, tra cui adefovir (N = 42), entecavir (N = 117), lamivudina (N = 84), telbivudina (N = 25), tenofovir disoproxil (N = 70) o altro (N = 17)). Al basale, il valore medio plasmatico di HBV DNA era di 7,6 log10 UI/mL, il valore sierico medio di ALT era 120 U/L e il 7% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.
L’endpoint di efficacia primaria in entrambi gli studi era la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL alla settimana 48. Tenofovir alafenamide ha soddisfatto i criteri di non inferiorità ottenendo livelli di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL quando confrontato con tenofovir disoproxil. Gli esiti del trattamento nello Studio 108 e nello Studio 110 alla settimana 48 sono presentati nella Tabella 3 e nella Tabella 4.
Tabella 3: Parametri di efficacia in termini di HBV DNA alla settimana 48a
|
Studio 108 (soggetti HBeAg-negativi) |
Studio 110 (soggetti HBeAg-positivi) |
|||
|---|---|---|---|---|
|
TAF (N = 285) |
TDF (N = 140) |
TAF (N = 581) |
TDF (N = 292) |
|
| HBV DNA <29 UI/mL | 94% | 93% | 64% | 67% |
| Differenza tra i trattamentib | 1,8% (IC 95% = -3,6%; 7,2%) | -3,6% (IC 95% = -9,8%; 2,6%) | ||
| HBV DNA ≥29 UI/mL | 2% | 3% | 31% | 30% |
|
HBV DNA al basale <7 log10 UI/mL ≥7 log10 UI/mL |
96% (221/230) 85% (47/55) |
92% (107/116) 96% (23/24) |
N/A | N/A |
|
HBV DNA al basale <8 log10 UI/mL ≥8 log10 UI/mL |
N/A | N/A |
82% (254/309) 43% (117/272) |
82% (123/150) 51% (72/142) |
|
Naïve ai nucleosidic Già trattati con nucleosidi |
94% (212/225) 93% (56/60) |
93% (102/110) 93% (28/30) |
68% (302/444) 50% (69/137) |
70% (156/223) 57% (39/69) |
| Nessun dato virologico alla settimana 48 | 4% | 4% | 5% | 3% |
| Farmaco in studio interrotto per mancanza di efficacia | 0 | 0 | <1% | 0 |
| Farmaco in studio interrotto a causa di EA o morte | 1% | 1% | 1% | 1% |
| Farmaco in studio interrotto per altri motivid | 2% | 3% | 3% | 2% |
|
Dati mancanti nella finestra di osservazione ma con assunzione del farmaco in studio |
<1% | 1% | <1% | 0 |
N/A = non applicabile TDF = tenofovir disoproxil
TAF = tenofovir alafenamide
Mancante = analisi degli insuccessi.
Aggiustato in base alle categorie basali di HBV DNA plasmatico e allo stato di trattamento con antivirali orali.
I soggetti naïve al trattamento hanno ricevuto un trattamento antivirale per via orale di durata <12 settimane con un analogo nucleosidico o nucleotidico, inclusi tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.
Include pazienti che hanno interrotto il trattamento per motivi diversi da eventi avversi (EA), morte o assenza o perdita di efficacia, ad es. ritiro del consenso, perdita al follow-up, ecc.
Tabella 4: Parametri aggiuntivi di efficacia alla settimana 48a
|
Studio 108 (soggetti HBeAg-negativi) |
Studio 110 (soggetti HBeAg-positivi) |
|||
|---|---|---|---|---|
|
TAF (N = 285) |
TDF (N = 140) |
TAF (N = 581) |
TDF (N = 292) |
|
|
ALT ALT normalizzata (laboratorio centrale)b |
83% | 75% | 72% | 67% |
| ALT normalizzata (AASLD)c | 50% | 32% | 45% | 36% |
|
Sierologia Perdita/sieroconversione di HBeAgd |
N/A | N/A | 14% / 10% | 12% / 8% |
| Perdita/sieroconversione di HBsAg | 0 / 0 | 0 / 0 | 1% / 1% | <1% / 0 |
N/A = non applicabile TDF = tenofovir disoproxil
TAF = tenofovir alafenamide
Mancante = analisi degli insuccessi.
La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra del limite superiore della norma (ULN) dell’intervallo del laboratorio centrale al basale. L’ULN del laboratorio centrale per l’ALT era il seguente: ≤43 U/L per gli uomini di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤35 U/L per gli uomini di età ≥69 anni; ≤34 U/L per le donne di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤32 U/L per le donne di età ≥69 anni.
La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) del 2016 (>30 U/L uomini e >19 U/L donne) al basale.
La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.
Esperienza oltre le 48 settimane nello Studio 108 e nello Studio 110
Alla settimana 96, la soppressione virale e le risposte biochimiche e sierologiche sono state mantenute in caso di trattamento continuato con tenofovir alafenamide (vedere Tabella 5).
Tabella 5: HBV DNA e parametri aggiuntivi di efficacia alla settimana 96
|
Studio 108 (soggetti HBeAg-negativi) |
Studio 110 (soggetti HBeAg-positivi) |
|||
|---|---|---|---|---|
|
TAF (N = 285) |
TDF (N = 140) |
TAF (N = 581) |
TDF (N = 292) |
|
| HBV DNA <29 UI/mL | 90% | 91% | 73% | 75% |
|
HBV DNA al basale <7 log10 UI/mL ≥7 log10 UI/mL |
90% (207/230) 91% (50/55) |
91% (105/116) 92% (22/24) |
N/A | N/A |
|
HBV DNA al basale <8 log10 UI/mL ≥8 log10 UI/mL |
N/A | N/A |
84% (260/309) 60% (163/272) |
81% (121/150) 68% (97/142) |
|
Naïve ai nucleosidib Già trattati con nucleosidi |
90% (203/225) 90% (54/60) |
92% (101/110) 87% (26/30) |
75% (331/444) 67% (92/137) |
75% (168/223) 72% (50/69) |
|
ALT ALT normalizzata (laboratorio centrale)c ALT normalizzata (AASLD)d |
81% 50% |
71% 40% |
75% 52% |
68% 42% |
|
Sierologia Perdita/sieroconversione di HBeAge |
N/A | N/A | 22% / 18% | 18% / 12% |
| Perdita/sieroconversione di HBsAg | <1% / <1% | 0 / 0 | 1% / 1% | 1% / 0 |
N/A = non applicabile TDF = tenofovir disoproxil
TAF = tenofovir alafenamide
Mancante = analisi degli insuccessi
I soggetti naïve al trattamento hanno ricevuto un trattamento antivirale per via orale di durata <12 settimane con un analogo nucleosidico o nucleotidico, inclusi tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.
La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dell’intervallo del laboratorio centrale al basale. L’ULN del laboratorio centrale per l’ALT era il seguente: ≤43 U/L per gli uomini di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤35 U/L per gli uomini di età ≥69 anni; ≤34 U/L per le donne di età compresa tra 18 e <69 anni e ≤32 U/L per le donne di età ≥69 anni.
La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri dell’AASLD del 2016 (>30 U/L per gli uomini e >19 U/L per le donne) al basale.
La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.
Variazioni della densità minerale ossea nello Studio 108 e nello Studio 110
In entrambi gli studi, tenofovir alafenamide è stato associato a riduzioni percentuali medie inferiori della densità minerale ossea (BMD, misurata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia [DXA] dell’anca e della colonna lombare) rispetto a tenofovir disoproxil dopo 96 settimane di trattamento.
Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento in cieco oltre la Settimana 96, la variazione percentuale media nella BMD in ogni gruppo alla settimana 144 era simile a quella della settimana 96.
Nella fase in aperto di entrambi gli studi, la variazione percentuale media nella BMD dalla settimana 96 alla settimana 144 nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con tenofovir alafenamide era pari a +0,4% a livello del rachide lombare e a -0,3% a livello dell’anca totale, rispetto a +2,0% a livello del rachide lombare e a +0,9% a livello dell’anca totale nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96.
Variazioni della funzionalità renale nello Studio 108 e nello Studio 110
In entrambi gli studi, tenofovir alafenamide è stato associato a variazioni inferiori dei parametri di sicurezza renale (riduzioni mediane inferiori della CrCl stimata da equazione di Cockroft-Gault e aumenti percentuali mediani inferiori del rapporto proteina legante il retinolo/creatinina nelle urine e beta-2-microglobulina/creatinina nelle urine) rispetto a tenofovir disoproxil dopo 96 settimane di trattamento (vedere anche paragrafo 4.4).
Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento in cieco oltre la settimana 96 negli Studi 108 e 110, le variazioni nei valori dei parametri renali di laboratorio in ogni gruppo alla settimana 144 erano simile a quelle della settimana 96, rispetto al basale. Nella fase in aperto degli Studi 108 e 110, la variazione media (DS) nella creatinina sierica dalla settimana 96 alla settimana 144 era pari a +0,002 (0,0924) mg/dL nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con tenofovir alafenamide, rispetto a -0,018 (0,0691) mg/dL in coloro che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96. Nella fase in aperto, la variazione mediana nell’eGFR dalla settimana 96 alla settimana 144 era pari a -1,2 mL/min nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con tenofovir alafenamide, rispetto a +4,2 mL/min nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96.
Variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio nello Studio 108 e nello Studio 110 In un’analisi aggregata degli Studi 108 e 110, in entrambi i gruppi di trattamento sono state osservate variazioni mediane dei parametri lipidici a digiuno alla settimana 96, rispetto al basale. Per i pazienti che sono passati a tenofovir alafenamide in aperto alla settimana 96, le variazioni di colesterolo totale, colesterolo legato a lipidi ad alta densità (HDL), colesterolo legato a lipidi a bassa densità (LDL), trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL alla settimana 96 e alla settimana 144, rispetto al basale in doppio cieco, dei pazienti inizialmente randomizzati a tenofovir alafenamide e tenofovir disoproxil sono presentate nella Tabella 6. Alla settimana 96, il termine della fase in doppio cieco, nel gruppo tenofovir alafenamide sono state osservate riduzioni dei livelli mediani di colesterolo totale a digiuno e HDL e aumenti dei livelli mediani di LDL diretto a digiuno e trigliceridi, mentre il gruppo tenofovir disoproxil ha dimostrato riduzioni mediane in tutti i parametri.
Nella fase in aperto degli Studi 108 e 110, dove i pazienti sono passati a tenofovir alafenamide in aperto alla settimana 96, i parametri lipidici alla settimana 144 nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide erano simili a quelli della settimana 96, mentre nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96 sono stati osservati incrementi mediani di colesterolo totale a digiuno, LDL diretto, HDL e trigliceridi. Nella fase in aperto, la variazione mediana (Q1, Q3) alla settimana 144, rispetto alla settimana 96, del rapporto colesterolo totale/HDL è stata di 0,0 (-0,2; 0,4) nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide e di 0,2 (-0,2; 0,6) nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 96.
Tabella 6: Variazioni mediane dei parametri lipidici ai test di laboratorio alla settimana 96 e alla settimana 144, rispetto al basale in doppio cieco, dei pazienti che sono passati a tenofovir alafenamide in aperto alla settimana 96
| TAF-TAF (N = 360) | |||
|---|---|---|---|
| Basale in doppio cieco | Settimana 96 | Settimana 144 | |
| Mediana (Q1; Q3) (mg/dL) | Variazione mediana (Q1; Q3) (mg/dL) | Variazione mediana (Q1; Q3) (mg/dL) | |
| Colesterolo totale (a digiuno) | 185 (166; 210) | 0 (-18; 17) | 0 (-16; 18) |
| Colesterolo HDL (a digiuno) | 59 (49; 72) | -5 (-12; 1)a | -5 (-12; 2)b |
| Colesterolo LDL (a digiuno) | 113 (95; 137) | 6 (-8; 21)a | 8 (-6; 24)b |
| Trigliceridi (a digiuno) | 87 (67; 122) | 8 (-12; 28)a | 11 (-11; 40)b |
| Rapporto colesterolo totale/HDL | 3,1 (2,6; 3,9) | 0,2 (0,0; 0,6)a | 0,3 (0,0; 0,7)b |
| TDF-TAF (N = 180) | |||
| Basale in doppio cieco | Settimana 96 | Settimana 144 | |
| Mediana (Q1; Q3) (mg/dL) | Variazione mediana (Q1; Q3) (mg/dL) | Variazione mediana (Q1; Q3) (mg/dL) | |
| Colesterolo totale (a digiuno) | 189 (163; 215) | -23 (-40; -1)a | 1 (-17; 20) |
| Colesterolo HDL (a digiuno) | 61 (49; 72) | -12 (-19; -3)a | -8 (-15; -1)b |
| Colesterolo LDL (a digiuno) | 120 (95; 140) | -7 (-25; 8)a | 9 (-5; 26)b |
| Trigliceridi (a digiuno) | 89 (69; 114) | -11 (-31; 11)a | 14 (-10; 43)b |
| Rapporto colesterolo totale/HDL | 3,1 (2,5; 3,7) | 0,2 (-0,1; 0,7)a | 0,4 (0,0; 1,0)b |
TAF = tenofovir alafenamide TDF = tenofovir disoproxil
Il valore p è stato calcolato per la variazione alla settimana 96, rispetto al basale in doppio cieco, mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon ed è risultato statisticamente significativo (p <0,001).
Il valore p è stato calcolato per la variazione alla settimana 144, rispetto al basale in doppio cieco, mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon ed è risultato statisticamente significativo (p <0,001).
Pazienti adulti in soppressione virologica nello Studio 4018
L’efficacia e la sicurezza di tenofovir alafenamide in adulti con epatite B cronica e soppressione virologica si basano sui dati di 48 settimane di uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, lo Studio 4018 (N=243 nel gruppo tenofovir alafenamide; N=245 nel gruppo tenofovir disoproxil), inclusi i dati dei pazienti che hanno partecipato alla fase in aperto dello Studio 4018 dalla settimana 48 alla settimana 96 (N=235 hanno proseguito con tenofovir alafenamide [TAF-TAF]; N=237 sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 48 [TDF-TAF]).
Nello Studio 4018 sono stati arruolati adulti con epatite B cronica e soppressione virologica (N = 488) che avevano precedentemente seguito un regime di mantenimento con 245 mg di tenofovir disoproxil una volta al giorno per almeno 12 mesi, con un HBV DNA minore del limite inferiore di quantificazione secondo la valutazione del laboratorio locale da almeno 12 settimane prima dello screening e un HBV DNA <20 UI/mL allo screening. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato HBeAg (HBeAg-positivi o HBeAg-negativi) e all’età (≥50 o <50 anni) e randomizzati in un rapporto di 1:1 a passare a tenofovir alafenamide 25 mg (N = 243) o a proseguire la terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil una volta al giorno (N = 245). L’età media era di 51 anni (il 22% aveva ≥60 anni), il 71% erano maschi, l’82% asiatici, il 14% caucasici e il 68% era HBeAg-negativo. Al basale, la durata mediana del precedente trattamento con tenofovir disoproxil era di 220 e 224 settimane nel gruppo tenofovir alafenamide e nel gruppo tenofovir disoproxil, rispettivamente. Il precedente trattamento con antivirali aveva incluso anche interferone (N = 63), lamivudina (N = 191), adefovir dipivoxil (N = 185), entecavir (N = 99), telbivudina (N = 48) o altro (N = 23). Al basale, il valore medio dell’ALT serica era 27 U/L, l’eGFR mediano stimato con equazione di Cockcroft-Gault era di 90,5 mL/min; il 16% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.
L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HBV DNA ≥20 UI/mL alla settimana 48 (definiti in base all’algoritmo Snapshot modificato della FDA statunitense). Altri endpoint di efficacia comprendevano la percentuale di pazienti con livelli di HBV DNA <20 UI/mL, ALT normale e normalizzazione dell’ALT, perdita e sieroconversione di HBsAg e perdita e sieroconversione di HBeAg. Tenofovir alafenamide è risultato non inferiore in termini di percentuale di soggetti con HBV DNA ≥20 UI/mL alla settimana 48 rispetto a tenofovir disoproxil, secondo la valutazione effettuata con l’algoritmo Snapshot modificato della FDA statunitense. Gli esiti del trattamento (HBV DNA <20 UI/mL, mancante = analisi degli insuccessi) alla settimana 48 tra i gruppi di trattamento erano simili tra i sottogruppi basati su età, sesso, razza, stato basale di HBeAg e ALT.
La Tabella 7 e la Tabella 8 presentano gli esiti del trattamento dello Studio 4018 alla settimana 48 e alla settimana 96.
Tabella 7: Parametri di efficacia relativi all’HBV DNA alla settimana 48a,b e alla settimana 96b,c
| TAF (N = 243) | TDF (N = 245) | TAF-TAF (N=243) | TDF-TAF (N=245) | |
|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 96 | |||
| HBV DNA ≥ 20 UI/mLb,d | 1 (0,4%) | 1 (0,4%) | 1 (0,4%) | 1 (0,4%) |
| Differenza di trattamentoe | 0,0% (IC 95%: da -1,9% a 2,0%) | 0,0% (IC 95%: da -1,9% a 1,9%) | ||
| HBV DNA <20 UI/mL | 234 (96,3%) | 236 (96,3%) | 230 (94,7%) | 230 (93,9%) |
| Differenza di trattamentoe | 0,0% (IC 95%: -3,7%, 3,7%) | 0,9% (IC 95%: da -3,5% a 5,2%) | ||
| Nessun dato virologico | 8 (3,3%) | 8 (3,3%) | 12 (4,9%) | 14 (5,7%) |
|
Farmaco in studio interrotto a causa di EA o morte e ultimo valore disponibile dell’HBV DNA <20 UI/mL |
2 (0,8%) | 0 | 3 (1,2%) | 1 (0,4%) |
|
Farmaco in studio interrotto per altri motivif e ultimo valore disponibile dell’HBV DNA <20 UI/mL |
6 (2,5%) | 8 (3,3%) | 7 (2,9%) | 11 (4,5%) |
|
Dati mancanti nella finestra di osservazione ma con assunzione del farmaco in studio |
0 | 0 | 2 (0,8%) | 2 (0,8%) |
TDF = tenofovir disoproxil TAF = tenofovir alafenamide
a Finestra di osservazione della settimana 48 tra il giorno 295 e il giorno 378 (incluso). b Stabilito in base all’algoritmo Snapshot modificato della FDA statunitense.
c Fase in aperto, finestra di osservazione della settimana 96, tra il giorno 589 e il giorno 840 (incluso). d Nessun paziente ha interrotto il trattamento per mancanza di efficacia.
Aggiustato in base alle categorie basali di età (<50, ≥50 anni) e degli strati dello stato HBeAg.
Include i pazienti che hanno interrotto per motivi diversi da eventi avversi (EA), morte o assenza di efficacia, ad es. ritiro del consenso, perdita al follow-up, ecc.
Tabella 8: Parametri aggiuntivi di efficacia alla settimana 48 e alla settimana 96a
| TAF (N = 243) | TDF (N = 245) | TAF-TAF (N=243) | TDF-TAF (N=245) | |
|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 96 | |||
| ALT | ||||
| ALT normale (laboratorio centrale) | 89% | 85% | 88% | 91% |
| ALT normale (AASLD) | 79% | 75% | 81% | 87% |
| ALT normalizzata (laboratorio centrale)b,c,d | 50% | 37% | 56% | 79% |
| ALT normalizzata (AASLD)e,f,g | 50% | 26% | 56% | 74% |
| Sierologia | ||||
| Perdita/sieroconversione di HBeAgh | 8% / 3% | 6% / 0 | 18% / 5% | 9% / 3% |
| Perdita/sieroconversione di HBeAg | 0 / 0 | 2% / 0 | 2% / 1% | 2% / <1% |
TD = tenofovir disoproxil TAF = tenofovir alafenamide
Mancante = analisi degli insuccessi
La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra del limite superiore della norma (ULN) dell’intervallo del laboratorio centrale al basale (>43 U/L per gli uomini di età compresa tra 18 e <69 anni e >35 U/L per gli uomini di età ≥ 69 anni; >34 U/L per le donne di età compresa tra 18 e <69 anni e >32 U/L per le donne ≥ 69 anni).
Percentuale di pazienti alla settimana 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
Percentuale di pazienti alla settimana 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.
La popolazione usata per l’analisi della normalizzazione dell’ALT ha incluso solo pazienti con ALT al di sopra dell’ULN dei criteri del 2018 dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/L uomini e 25 U/L donne) al basale.
Percentuale di pazienti alla settimana 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.
Percentuale di pazienti alla settimana 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53
La popolazione usata per l’analisi sierologica ha incluso solo pazienti con antigeni positivi (HBeAg) e anticorpi negativi (HBeAb) o mancanti al basale.
Variazioni della densità minerale ossea nello Studio 4018
La variazione percentuale media della BMD alla settimana 48, rispetto al basale, misurata mediante DXA è stata di +1,7% con tenofovir alafenamide e di -0,1% con tenofovir disoproxil a livello della colonna lombare e di +0,7% e -0,5% a livello dell’anca totale. Riduzioni della BMD superiori al 3% a livello della colonna lombare sono state osservate nel 4% dei pazienti trattati con tenofovir alafenamide e nel 17% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil alla settimana 48. Riduzioni della BMD superiori al 3% a livello dell’anca totale sono state osservate nel 2% dei pazienti trattati con tenofovir alafenamide e nel 12% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil alla settimana 48.
Nella fase in aperto, la variazione percentuale media della BMD alla settimana 96, rispetto al basale, è stata di +2,3% a livello della colonna lombare e di +1,2% a livello dell’anca totale nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide, rispetto al +1,7% a livello della colonna lombare e al +0,2% a livello dell’anca totale di coloro che erano passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 48.
Variazioni dei parametri della funzionalità renale ai test di laboratorio nello Studio 4018 La variazione mediana alla settimana 48, rispetto al basale, dell’eGFR stimata con equazione di Cockcroft-Gault è stata di +2,2 mL al minuto nel gruppo tenofovir alafenamide e di -1,7 mL al minuto nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil. Alla settimana 48 è stato rilevato un incremento mediano della creatinina sierica rispetto al basale tra i pazienti randomizzati a proseguire il trattamento con tenofovir disoproxil (0,01 mg/dL) rispetto a una riduzione mediana dal basale tra i pazienti passati al trattamento con tenofovir alafenamide (−0,01 mg/dL).
Nella fase in aperto, la variazione mediana alla settimana 96, rispetto al basale, dell’eGFR è stata di 1,6 mL/min nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide e di +0,5 mL/min nei pazienti che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 48. La variazione mediana della creatinina sierica alla settimana 96, rispetto al basale, è stata di −0,02 mg/dL nei pazienti che hanno proseguito con tenofovir alafenamide e di −0,01 mg/dL in coloro che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide alla settimana 48.
Variazioni dei parametri lipidici ai test di laboratorio nello Studio 4018
Le variazioni alla settimana 48 e alla settimana 96, rispetto al basale in doppio cieco, di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL sono presentate nella Tabella 9.
Tabella 9: Variazioni mediane dei parametri lipidici ai test di laboratorio alla settimana 48 e alla settimana 96
| TAF (N=236) | TAF (N = 226) | TAF-TAF (N=220) | TDF (N=230) | TDF (N = 222) | TDF-TAF (N=219) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Basale | Settimana 48 | Settimana 96 | Basale | Settimana 48 | Settimana 96 | |
| (Q1; Q3) | Variazione | Variazione | (Q1; Q3) | Variazione | Variazione | |
| (mg/dL) | medianaa | mediana | (mg/dL) | medianaa | mediana | |
| (Q1; Q3) | (Q1; Q3) | (Q1; Q3) | (Q1; Q3) | |||
| (mg/dL) | (mg/dL) | (mg/dL) | (mg/dL) | |||
| Colesterolo totale (a | 166 | 19 (6; 33) | 16 (3, 30) | 169 | -4 (-16; 8) | 15 (1, 28) |
| digiuno) | (147; 189) | (147; 188) | ||||
| Colesterolo HDL (a digiuno) | 48 (41; 56) | 3 (-1; 8) | 4 (-1, 10) | 48 (40; 57) | -1 (-5; 2) | 4 (0, 9) |
| Colesterolo LDL (a | 102 | 16 (5; 27) | 17 (6, 28) | 103 | 1 (-8; 12) | 14 (3, 27) |
| digiuno) | (87; 123) | (87; 120) | ||||
| Trigliceridi (a | 90 | 16 (-3; 44) | 9 (-8, 28) | 89 (68; | -2 (-22; 18) | 8 (-8, 38) |
| digiuno)b | (66; 128) | 126) | ||||
| Rapporto colesterolo | 3,4 | 0,2 (-0,1; 0,5) | 0,0 | 3,4 | 0,0 (-0,3; 0;3) | 0,0 |
| totale/HDL | (2,9; 4,2) | (-0,3, 0,3) | (2,9; 4,2) | (-0,3, 0,3) |
TDF = tenofovir disoproxil TAF = tenofovir alafenamide
Il valore p è stato calcolato per la differenza tra i gruppi TAF e TDF mediante test dei ranghi con segno di Wilcoxon alla settimana 48 ed è risultato statisticamente significativo (p <0,001) per le variazioni mediane (Q1; Q3) di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL, rispetto al basale.
Il numero di pazienti per i trigliceridi (a digiuno) nel gruppo TAF era N=235 al basale, N=225 alla settimana 48 e N=218 nel gruppo TAF-TAF alla settimana 96.
Compromissione renale e/o epatica Studio 4035
Lo Studio 4035 era uno studio clinico in aperto volto a valutare l’efficacia e la sicurezza del passaggio da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide in pazienti in soppressione virologica con infezione da HBV cronica. La parte A dello studio ha incluso pazienti con compromissione renale da moderata a severa (eGFR stimato con equazione di Cockcroft-Gault da 15 a 59 mL/min; coorte 1, N = 78) o ESRD (eGFR stimato con equazione di Cockcroft-Gault <15 mL/min) in emodialisi (coorte 2, N = 15). La parte B dello studio ha incluso pazienti (N = 31) con compromissione epatica moderata o severa (punteggio di Child-Pugh di classe B o C allo screening o una storia di punteggio CPT ≥7 con un punteggio CPT ≤ 12 allo screening).
L’endpoint primario era la percentuale di soggetti con HBV DNA < 20 UI/mL alla settimana 24. Gli endpoint di efficacia secondari alle settimane 24 e 96 includevano la percentuale di soggetti con HBV DNA < 20 UI/mL e target rilevato/non rilevato (ossia, < LLOD), la percentuale di soggetti con risposta biochimica (ALT normale e ALT normalizzata), la percentuale di soggetti con risposta sierologica (perdita di HBsAg e sieroconversione ad anti-HBs e perdita di HBeAG e sieroconversione ad anti-HBe in soggetti HBeAg-positivi) e la variazione dei punteggi CPT e Modello per la valutazione della malattia epatica allo stadio terminale (MELD) rispetto al basale per i soggetti con compromissione epatica nella parte B.
Pazienti adulti con compromissione renale nello Studio 4035, parte A
Al basale, il 98% (91/93) dei pazienti nella parte A aveva un HBV DNA < 20 UI/mL e il 66% (61/93) un livello di HBV DNA non rilevabile. L’età mediana era 65 anni, il 74% erano uomini, il 77% asiatici, il 16% bianchi e l’83% HBeAg-negativi. Gli antivirali orali per l’HBV più comunemente utilizzati hanno incluso TDF (N = 58), lamivudina (N = 46), adefovir dipivoxil (N = 46) ed entecavir (N = 43). Al basale, il 97% e il 95% dei pazienti aveva, rispettivamente, ALT ≤ ULN in base ai criteri del laboratorio centrale e ai criteri dell’AASLD del 2018, l’eGFR mediana stimata con equazione di Cockcroft-Gault è stata di 43,7 mL/min (45,7 mL/min nella coorte 1 e 7,32 mL/min nella coorte 2) e il 34% dei pazienti aveva una storia di cirrosi.
Gli esiti del trattamento nella parte A dello Studio 4035 alle settimane 24 e 96 sono presentati nella Tabella 10.
Tabella 10: Parametri di efficacia per i pazienti con compromissione renale alle settimane 24 e 96
| Coorte 1a (N=78) | Coorte 2b (N=15) | Totale (N=93) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Settimana 24 | Settimana 96 | Settimana 24 | Settimana 96 | Settimana 24 | Settimana 96d | |
| HBV DNAc | ||||||
| HBV DNA | 76/78 | 65/78 | 15/15 | 13/15 | 91/93 | 78/93 |
| < 20 UI/mL | (97,4%) | (83,3%) | (100,0%) | (86,7%) | (97,8%) | (83,9%) |
| ALTc | ||||||
| ALT normale | 72/78 | 64/78 | 14/15 | 13/15 | 86/93 | 77/93 |
| (laboratorio | (92,3%) | (82,1%) | (93,3%) | (86,7%) | (92,5%) | (82,8%) |
| centrale) | ||||||
| ALT normale | 68/78 | 58/78 | 14/15 | 13/15 | 82/93 | 71/93 |
| (AASLD)e | (87,2%) | (74,4%) | (93,3%) | (86,7%) | (88,2%) | (76,3%) |
La coorte 1 della parte A ha incluso pazienti con compromissione renale moderata o severa
La coorte 2 della parte A ha incluso pazienti con ESRD in emodialisi
Mancante = analisi degli insuccessi
Il denominatore include 12 soggetti (11 per la coorte 1 e 1 per la coorte 2) che hanno interrotto anticipatamente il farmaco in studio.
Criteri dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) del 2018
Pazienti adulti con compromissione epatica nello Studio 4035, parte B
Al basale, il 100% (31/31) dei pazienti nella parte B aveva livelli di HBV DNA <20 UI/mL e il 65% (20/31) un livello di HBV DNA non rilevabile. L’età mediana era 57 anni (19% ≥ 65 anni), il 68% erano uomini, l’81% asiatici, il 13% bianchi e il 90% HBeAg-negativi. Gli antivirali orali per l’HBV più comunemente utilizzati hanno incluso TDF (N = 21), lamivudina (N = 14), entecavir (N = 14) e adefovir dipivoxil (N = 10). Al basale, l’87% e il 68% dei pazienti aveva, rispettivamente, ALT ≤ ULN in base ai criteri del laboratorio centrale e ai criteri dell’AASLD del 2018, l’eGFR mediana stimata con equazione di Cockcroft-Gault è stata di 98,5 mL/min, il 97% dei pazienti aveva una storia di cirrosi, il punteggio CPT mediano (intervallo) è stato di 6 (5−10) e il punteggio MELD mediano (intervallo) di 10 (6−17).
Gli esiti del trattamento della parte B dello Studio 4035 alle settimane 24 e 96 sono presentati nella Tabella 11.
Tabella 11: Parametri di efficacia per i pazienti con compromissione epatica alle settimane 24 e 96
| Parte B (N=31) | ||
|---|---|---|
| Settimana 24 | Settimana 96b | |
| HBV DNAa | ||
| HBV DNA < 20 UI/mL | 31/31 (100,0%) | 24/31 (77,4%) |
| ALTa | ||
| ALT normale (laboratorio centrale) | 26/31 (83,9%) | 22/31 (71,0%) |
| ALT normale (AASLD)c | 25/31 (80,6%) | 18/31 (58,1%) |
| Punteggio CPT e MELD | ||
| Variazione media del punteggio CPT dal basale (DS) | 0 (1,1) | 0 (1,2) |
|
Variazione media del punteggio MELD dal basale (DS) |
-0,6 (1,94) | -1,0 (1,61) |
CPT = Child-Pugh Turcotte;
MELD = Modello per la valutazione della malattia epatica allo stadio terminale
Mancante = analisi degli insuccessi
Il denominatore include 6 soggetti che hanno interrotto anticipatamente il farmaco in studio Criteri dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) del 2018
Variazioni dei lipidi nei test di laboratorio nello Studio 4035
Ridotti incrementi dal basale alla settimana 24 e alla settimana 96 dei livelli mediani di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL nei pazienti con compromissione renale o epatica sono coerenti se confrontati con i risultati osservati negli altri studi nei quali è stato effettuato il passaggio a TAF (vedere paragrafo 5.1 per gli Studi 0108, 0110
e 4018), mentre riduzioni di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e rapporto colesterolo totale/HDL rispetto al basale sono state osservate in pazienti con ESRD in emodialisi alla settimane 24 e 96.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vemlidy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite B cronica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale di tenofovir alafenamide a digiuno in pazienti adulti con epatite B cronica, il picco di concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide è stato osservato all’incirca 0,48 ore dopo la somministrazione. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione di fase 3 in pazienti con epatite B cronica, la media dell’AUC0-24 allo stato stazionario di tenofovir alafenamide (N = 698) e tenofovir (N = 856) è stata, rispettivamente, di 0,22 µg•h/mL e 0,32 µg•h/mL. La Cmax allo stato stazionario di tenofovir alafenamide e tenofovir è stata, rispettivamente, di 0,18 e 0,02 µg/mL. Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di tenofovir alafenamide con un pasto a elevato contenuto di grassi ha causato un aumento del 65% dell’esposizione a tenofovir alafenamide.
Distribuzione
Il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane nei campioni raccolti durante gli studi clinici era all’incirca dell’80%. Il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è inferiore allo 0,7% ed è indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01-25 μg/mL.
Biotrasformazione
Il metabolismo è la principale via di eliminazione di tenofovir alafenamide nell’uomo, e ammonta a >80% di una dose orale. Studi in vitro hanno dimostrato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (principale metabolita) dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti e dalla catepsina A nei macrofagi e nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). Tenofovir alafenamide in vivo viene idrolizzato all’interno delle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che viene fosforilato al metabolita attivo, tenofovir difosfato.
Tenofovir alafenamide in vitro non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 ed è scarsamente metabolizzato da CYP3A4.
Eliminazione
L’escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è una via minore, con <1% della dose eliminata nelle urine. Tenofovir alafenamide è principalmente eliminato in seguito a metabolizzazione a tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un’emivita plasmatica mediana rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir è eliminato per via renale dal corpo sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva.
Linearità/Non linearità
Le esposizioni a tenofovir alafenamide sono proporzionali alla dose nell’intervallo 8-125 mg. Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari Età, sesso ed etnia
Non sono state identificate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica in base all’età o all’etnia. Le differenze nella farmacocinetica in base al sesso non sono state ritenute clinicamente rilevanti.
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica severa, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzione epatica normale. Quando corrette per il legame proteico, le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero) nella compromissione epatica severa e nella funzione epatica normale sono simili.
Compromissione renale
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o di tenofovir tra soggetti sani e pazienti con compromissione renale severa (CrCl stimata >15 mL/min ma <30 mL/min) in studi su tenofovir alafenamide (Tabella 12).
L’esposizione a tenofovir nei soggetti con ESRD (clearance stimata della creatinina < 15 mL/min) in emodialisi cronica che hanno ricevuto tenofovir alafenamide (N = 5) era notevolmente superiore rispetto ai soggetti con funzione renale normale (Tabella 12). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide tra i pazienti con ESRD in emodialisi cronica e i soggetti con funzione renale normale.
Tabella 12: Farmacocinetica di tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir in soggetti con compromissione renale rispetto a soggetti con funzione renale normale
| AUC (mcg•ora per mL) Media (CV%) | |||
|---|---|---|---|
| Clearance stimata della creatininaa |
Funzione renale normale ≥ 90 mL al minuto (N = 13)b |
Compromissione renale severa 15–29 mL al minuto (N = 14)b |
ESRD in emodialisi < 15 mL al minuto (N = 5)c |
| Tenofovir alafenamide | 0,27 (49,2)d | 0,51 (47,3)d | 0,30 (26,7)e |
| Tenofovir | 0,34 (27,2)d | 2,07 (47,1)d | 18,8 (30,4)f |
CV = coefficiente di variazione
Calcolata in base all’equazione di Cockcroft-Gault.
La farmacocinetica è stata valutata su una singola dose di TAF 25 mg in soggetti con funzione renale normale e in soggetti con compromissione renale severa nello Studio GS-US-120-0108.
La farmacocinetica è stata valutata prima dell’emodialisi dopo la somministrazione di più dosi di TAF 25 mg in 5 soggetti infetti da HBV nello Studio GS-US-320-4035. Questi soggetti avevano un eGFR mediano al basale stimato con equazione di Cockcroft-Gault di 7,2 mL/min (intervallo 4,8-12,0).
AUCinf.
AUClast.
AUCtau.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di tenofovir alafenamide e tenofovir è stata valutata in adolescenti infetti da HIV-1 naïve al trattamento che sono stati trattati con tenofovir alafenamide (10 mg) somministrato con elvitegravir, cobicistat ed emtricitabina sotto forma di compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF; Genvoya). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o tenofovir tra i pazienti adolescenti e adulti infetti da HIV-1.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi preclinici su ratti e cani hanno identificato le ossa e i reni come organi bersaglio principali della tossicità. Tossicità ossea è stata osservata sotto forma di riduzione della BMD in ratti e cani a esposizioni a tenofovir almeno quattro volte superiori a quelle previste dopo somministrazione di tenofovir alafenamide. Un’infiltrazione minima degli istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni a tenofovir alafenamide e tenofovir circa 4-17 volte superiori, rispettivamente, di quelle previste dopo somministrazione di tenofovir alafenamide.
Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogeno in saggi convenzionali di genotossicità.
Poiché l’esposizione a tenofovir è inferiore nei ratti e nei topi dopo somministrazione di tenofovir alafenamide rispetto a tenofovir disoproxil, sono stati condotti studi di cancerogenicità e uno studio peri-postnatale sul ratto solo con tenofovir disoproxil. In studi convenzionali sul potenziale cancerogeno con tenofovir disoproxil (come fumarato) e di tossicità su riproduzione e sviluppo con tenofovir disoproxil (come fumarato) o tenofovir alafenamide, non sono stati evidenziati pericoli particolari per l’uomo. Gli studi di tossicità riproduttiva su ratti e conigli non hanno mostrato effetti su accoppiamento, fertilità, gravidanza o parametri fetali. Tenofovir disoproxil ha, però, ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli in uno studio di tossicità peri e post natale a dosi tossiche per la madre. Uno studio di cancerogenicità orale a lungo termine sul topo ha dimostrato una bassa incidenza di tumori duodenali, considerati probabilmente correlati alle elevate concentrazioni locali nel tratto gastrointestinale alla dose elevata di 600 mg/kg/die. Il meccanismo di formazione dei tumori nel topo e la potenziale rilevanza per l’uomo sono incerti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460(i)) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento Polivinil alcol (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Mantenere ben chiuso il flacone.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un tappo in polipropilene con filettatura continua, a prova di bambino, rivestito con un foglio di alluminio attivato per induzione. Ogni flacone contiene un essiccante in gel di silice e una spirale in poliestere.
Sono disponibili le seguenti confezioni: scatole esterne contenenti 1 flacone da 30 compresse rivestite con film e scatole esterne contenenti 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/16/1154/001 EU/1/16/1154/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 09 gennaio 2017 Data del rinnovo più recente: 16 dicembre 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/09/2022