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Presdiur 40/12,5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Presdiur 40/12,5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 11/03/2020 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Presdiur 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Presdiur 40 mg/25 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Presdiur 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Presdiur 40 mg/25 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di

idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film da bianche a biancastre, rotonde, con bordo smussato, con inciso su un lato della compressa il marchio C3; diametro della compressa: 12 mm.

40 mg/25 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film da bianche a biancastre, ovali, biconvesse, con incisioni su entrambi i lati; dimensioni 15 mm x 8 mm. La linea di incisione serve solo a facilitare la rottura per la deglutizione e non per dividere la compressa in dosi uguali.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.

Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg

associazione fissa sono indicate negli adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 40 mg di olmesartan medoxomil da solo.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg

è di 1 compressa al giorno.

Presdiur 40 mg/12,5 mg deve essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 40 mg di olmesartan medoxomil da solo.

Presdiur 40 mg/25 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con dosi fisse di Presdiur 40 mg/12,5 mg.

Per convenienza, i pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e idroclorotiazide da compresse separate possono passare alle compresse di Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg che contengono la stessa dose dei due componenti.

Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg

può essere assunto con o senza cibo.

Anziani (65 anni di età e oltre)

Negli anziani è raccomandato lo stesso dosaggio in combinazione che per gli adulti. La pressione del sangue deve essere strettamente controllata.

Compromissione renale

Presdiur è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min).

La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30 – 60 mL/min) è 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza di dosaggi più alti in questo gruppo di pazienti, ed è consigliato il monitoraggio periodico.

Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg

è pertanto controindicato in tutti i gradi di danno della funzionalità renale (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg devono essere usati con cautela nei pazienti con lieve compromissione epatica (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

E’ consigliato uno stretto monitoraggio della pressione del sangue e della funzionalità renale nei pazienti con funzionalità epatica ridotta che stanno assumendo diuretici e/o altri agenti anti-ipertensivi. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno.

Non c’è esperienza di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione epatica. Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg pertanto non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica media e grave (vedere paragrafì 4.3, 5.2), così come nella colestasi ed ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione:

La compressa deve essere deglutita con una quantità sufficiente di liquido (per es. un bicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere presa alla stessa ora ogni giorno.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad una qualunque sostanza derivata da sulfonamide (poiché idroclorotiazide è un medicinale derivato della sulfonamide).

Compromissione renale (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Ipokaliemia refrattaria, ipercalciemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica.

Compromissione epatica da moderata a grave, colestasi e patologie biliari ostruttive (vedere paragrafo 5.2).

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

L’uso concomitante di Presdiur con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Deplezione del volume intravascolare

Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da terapie con dosi elevate di diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono prevalentemente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.

Ipertensione renovascolare

Esiste un aumento del rischio di ipotensione grave e insufficienza renale in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria a un singolo rene funzionante, trattati con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Compromissione renale e trapianto renale

L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non deve essere usata in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30 – 60 ml/min) è 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno.

Tuttavia in alcuni pazienti l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide di 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg può essere somministrata con cautela ed è raccomandato un periodico monitoraggio del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico. L’azotemia associata a tiazidici diuretici può verificarsi nei pazienti con danno renale. Se si evidenzia un progressivo danno renale , è necessaria una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione una data di sospensione della terapia con diuretici.

L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è pertanto controindicato in tutte le fasi dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3).

Non c’è esperienza nella somministrazione dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide nei pazienti che hanno subito un recente trapianto di rene.

Compromissione epatica

Non c’è esperienza in pazienti con grave compromissione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose massima è di 20 mg di olmesartan medoxomil.

Inoltre, lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico durante la terapia con tiazidici può portare ad un coma epatico nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva.

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Pertanto, è controindicato l’uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in pazienti con compromissione epatica moderata e grave, colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafì 4.3, 5.2). Si deve prestare attenzione nei pazienti con lieve compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Stenosi della valvola aortica e mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della

valvola aortica o mitrale, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primitivo

Generalmente i pazienti con iperaldosteronismo primitivo non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato in questi pazienti.

Effetto metabolico ed endocrino

La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere richiesto l’adattamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici.

Un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono effetti indesiderati noti associate alla terapia con diuretici tiazidici.

Può verificarsi iperuricemia e la gotta può portare in alcuni pazienti a rivedere una terapia con tiazidici.

Squilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, deve essere effettuato il controllo periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.

I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono causare squilibrio idro-elettrolitico (inclusa ipopokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). I segni di allarme di squilibrio idro-elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi abbondante, in pazienti che assumono una inadeguata quantità orale di elettroliti e nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

Al contrario, a causa dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II (AT1) attraverso la componente olmesartan medoxomil dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide può verificarsi iperkaliemia, soprattutto in presenza di compromissione renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. Si raccomanda un monitoraggio adeguato del potassio sierico nei pazienti a rischio. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina) deve essere co- somministrato con cautela con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.5).

Non ci sono evidenze che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l’iponatremia indotta da diuretici. Il deficit di cloruro è generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento.

I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. L’ipercalcemia può essere la prova di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia.

Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda. Litio

Come per altri medicinali contenenti associazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e

tiazidici, la somministrazione contemporanea di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide e litio non è

raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Enteropatia simil-Sprue

In rari casi molto gravi, nei pazienti trattati con olmesartan ,è stata riportata pochi mesi o anni dopo l’inizio del trattamento, diarrea cronica con perdita di peso sostanziale forse causata da una reazione di ipersensibilità ritardata localizzata. Le biopsie intestinali dei pazienti spesso hanno dimostrato atrofia dei villi. Se un paziente sviluppa questi sintomi durante il trattamento con olmesartan, e in assenza di altre eziologie, il trattamento con i olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non più riavviato Se la diarrea non migliora durante la settimana dopo la sospensione, è necessario prendere inconsiderazione la possibilità di consultare altri specialisti (ad esempio un gastroenterologo).Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi, che tipicamente si verificano dopo ore o settimane dall’inizio del trattamento con il medicinale, includono l’insorgenza in acuto di una diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare . Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere il prima possibile l’idroclorotiazide. Potrebbe essere necessario considerare altri trattamenti medici o chirurgici se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o all penicillina.

Differenze etniche

Come tutti gli altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, l’effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil è inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.

Test anti-doping

L’idroclorotiazide contenuta nei medicinali può produrre un risultato positivo al test anti-doping.

Gravidanza

Gli AIIRAs (Antagonisti del Recettore Angiotensina II) non devono essere assunti durante la gravidanza. A meno che la terapia continuativa con AIIRA sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Altri

Come con qualsiasi agente ipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus.

Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide possono verificarsi nei pazienti con o senza una storia di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile nei pazienti con tale tipo di storia.

Sono state riportate esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico con l’uso di diuretici tiazidici.

Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS)

esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren aumentano il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, questo deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e soggetto ad un frequente ed attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil e a idroclorotiazide:

Uso concomitante non raccomandato

Litio:

Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con gli antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto l’uso dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide e litio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Uso concomitante che richiede cautela

Baclofene:

Può verificarsi un potenziamento dell’effetto anti-ipertensivo.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)

I FANS (compreso l’acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die e anche inibitori COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto anti-ipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.

In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (per es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può risultare in un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile.

Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere presa in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia in associazione e di seguito periodicamente.

Uso concomitante da tenere in considerazione

Amifostina:

Può verificarsi un potenziamento dell’effetto anti-ipertensivo.

Altri agenti anti-ipertensivi:

L’effetto di abbassamento della pressione del sangue dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide può essere aumentato dall’uso concomitante di altri medicinali anti- ipertensivi.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi:

Può verificarsi una potenziale ipotensione ortostatica.

Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil:

Uso concomitante non raccomandato

Medicinali che influenzano i livelli di potassio:

Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina,

l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina, ACE-inibitori) può portare ad un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Se devono essere prescritti medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con olmesartan/idroclorotiazide, è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Colesevelam agente sequestrante acidi biliari:

La somministrazione concomitante di colesevelam cloridrato, agente sequestrante acidi biliari, riduce la concentrazione plasmatica del picco di esposizione e sistemica di olmesartan e riduce il t 1/2. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato ha diminuito l’effetto di interazione farmacologica. Deve essere considerata la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2).

Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS):

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente con effetto RAAS effetto (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Informazioni aggiuntive

Dopo trattamento con anti-acidi (idrossido di magnesio e alluminio), è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan.

Olmesartan medoxomil non ha avuto effetto significativo sulla farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.

La co-somministrazione di olmesartan medoxomil con parvastatina non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di entrambi i componenti in soggetti sani.

Olmesartan non ha avuto effetti inibitori clinicamente rilevanti in vitro sul citocromo umano P450 isoforme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, e non ha avuto effetti di induzione o ne ha avuti minimi sulle attività del citocromo P450 del ratto. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e medicinali metabolizzati dai suddetti enzimi del citocromo P450.

Potenziali interazioni correlate a idroclorotiazide:

Uso concomitante non raccomandato

Medicinali che influenzano i livelli di potassio:

L’effetto di deplezione di potassio indotto dall’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato dalla co-somministrazione di altri medicinali associati alla perdita di potassio e ipokaliemia (per es. altri diuretici risparmiatori di potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Tale uso concomitante non è pertanto raccomandato.

Uso concomitante che richiede cautela

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Sali di calcio:

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, devono essere monitorati i livelli sierici di calcio e di conseguenza adattato il dosaggio di calcio.

Colestiramina e resine di colestipolo:

L’assorbimento di idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico.

Glicosidi digitalici:

L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico:

E’ raccomandato il monitoraggio periodico dei livelli di potassio sierico ed ECG quando l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide viene somministrata con medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico (ad esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni anti- aritmici), ipokaliemia come fattore predisponente alle torsioni di punta (tachicardia ventricolare):

Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).

Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).

Alcuni antipsicotici (per es. tioridazine, cloropromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).

Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti (per es. tubocurarina):

L’effetto dei miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazide.

Agenti anti-colinergici (per es. atropina, biperidene):

Possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.

Medicinali anti-diabetici (agenti orali e insulina):

Il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto l’adattamento del dosaggio dei medicinali anti-diabetici (vedere paragrafo 4.4).

Metformina:

La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da un possibile insufficienza renale correlata ad idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido:

L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.

Amine pressorie (per es. noradrenalina):

Può essere diminuito l’effetto delle amine pressorie.

Medicinali utilizzati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo):

Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid e sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo.

Amantadina:

I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni averse causate da amantadina.

Agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, metotressato):

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore.

Salicilati:

In caso di elevati dosaggi di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa:

Sono stati riportati casi isolate di anemia emolitica che si verifica durante l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina:

Il trattamento concomitante con ciclosporine può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni della gotta.

Tetracicline:

Il trattamento concomitante con tetraciclina e tiazidici aumenta il rischio di un aumento dell’urea tetraciclina-dipendente. Questa interazione non è probabilmente applicabile alla doxiciclina.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza (vedere paragrafo 4.3):

A causa degli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza, l’uso di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Olmesartan medoxomil

L’uso di AIIRAs non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; comunque un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. Mentre non ci sono dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRAs, possono esistere rischi simili per questa classe di farmaci. A meno che la terapia con AIIRA sia considerata essenziale, pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriata, deve essere iniziata una terapia alternativa.

L’esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (vedere paragrafo 5.3.).

In caso di esposizione ad AIIRAs si sono verificati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

C’è una esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l’edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre- eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipo-perfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza se non in rare situazioni in cui non può essere utilizzato nessun altro trattamento

Allattamento:

Olmesartan medoxomil

Poichè non sono disponibili informazioni riguardo l’uso di Presdiur durante l’allattamento, Presdiur non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccolo quantità. I tiazidici ad alte dosi causano una intense diuresi che può inibire la produzione di latte.

L’uso di Presdiur durante l’allattamento non è raccomandato.

Se Presdiur viene utilizzato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg può avere una minore o moderata influenza sulla capacità di guidare ed utilizzare macchinari. Occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza in pazienti che assumono una terapia anti-ipertensiva, che possono compromettere la capacità di reagire.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil /idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg sono cefalea (2,9%), capogiri (1,9%) e stanchezza (1,0%).

L’idroclorotiazide può causare o esacerbare l’ipovolemia che può determinare uno squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è stata investigata in studi clinici in 3709 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con idroclorotiazide.

Ulteriori reazioni avverse riportate con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide ai dosaggi inferiori di 20 mg / 12,5 mg e 20 mg/25 mg possono essere potenziali reazioni avverse ad olmesartan medoxomil/ idroclorotiazide 40 mg / 12,5 mg e 40 mg / 25 mg.

Le reazioni avverse con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in studi clinici, studi sulla sicurezza post-autorizzazione e segnalazioni spontanee, sono riassunte nella tabella seguente, così come le reazioni avverse dei singoli componenti olmesartan e idroclorotiazide basate sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze.

Per classificare il verificarsi delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente terminologia:

molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a <1/10); non comune ( ≥1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000,

<1/1.000); molto raro ( <1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

MedDRA Classificazion e per Sistemi e Organi Reazioni avverse Frequenza
Olmesartan medoxomil /
idroclorotiazide in associazione
Olmesartan medoxomil Idroclorotiazide
Infezioni ed
infestazioni
Scialadenite Raro
Patologie del sistema
emolinfopoieti co
Anemia aplastica Raro
Depressione midollare Raro
Anemia emolitica Raro
Leucopenia Raro
Neutropenia/ Agranulocitosi Raro
Trombocitopenia Non comune Raro
Disturbi del
sistema immunitario
Reazione anafilattica Non comune Non comune
Patologie del metabolismo e

della nutrizione

Anoressia Non comune
Glicosuria Comune
Ipercalcemia Comune
Ipercolesterolemia Non comune Molto comune
Iperglicemia comune
Iperkaliemia Raro
Ipertrigliceridemia Non comune Comune Molto comune
Iperuricemia Non comune Comune Molto comune
Iporcloremia Comune
Alcalosi ipocloremica Molto raro
Ipokaliemia Comune
Ipomagnesiemia Comune
Iponatriemia Comune
Iperamilasemia Comune
Disturbi psichiatrici Apatia Raro
Depressione Raro
Irrequietezza Raro
Disturbi del sonno Raro
Patologie del sistema

nervoso

Stato confusionale Comune
Convulsioni Raro
Disturbi della coscienza (come perdita di coscienza) Raro
Capogiri/stordimento
mentale
Comune Comune Comune
Mal di testa Comune Comune Raro
Perdita di appetito Non comune
Parestesia Raro
Capogiro posturale Non comune
Sonnolenza Non comune
Sincope Non comune
Patologie dell’occhio Diminuzione della lacrimazione Raro
Visione offuscata
transitoria
Raro
Peggioramento della Non comune
miopia pre-esistente
Miopia acuta, glaucoma
acuto da chiusura d’angolo
Non nota
Xantopsia Raro
Patologie
dell’orecchio e del labirinto
Vertigini Non comune Non comune Raro
Patologie
cardiache
Angina pectoris Non comune
Aritmia cardiaca Raro
Palpitazioni Non comune
Patologie
vascolari
Embolia Raro
Ipotensione Non comune Raro
Angioite necrotizzante
(vasculite, vasculite cutanea)
Raro
Ipotensione ortostatica Non comune Non comune
Trombosi Raro
Patologie
respiratorie, toraciche e mediastiniche
Bronchite Comune
Tosse Non comune Comune
Dispnea Raro
Polmonite interstiziale Raro
Faringite Comune
Edema polmonare Raro
Problemi respiratori Non comune
Rinite Comune
Patologie

gastrointestinal i

Dolore addominale Non comune Comune Comune
Costipazione Comune
Diarrea Non comune Comune Comune
Dispepsia Non comune Comune
Irritazione gastrica Comune
Gastroenterite Comune
Meteorismo Comune
Nausea Non comune Comune Comune
Pancreatite Raro
Ileo paralitico Molto raro
Vomito Non comune Non comune Comune
Enteropatia simil-Sprue
(vedere paragrafo 4.4)
Molto raro
Patologie
epatobiliari
Colecistite acuta Rare
Itterizia (ittero colestatico
intraepatico)
Raro
Patologie della

cute e del tessuto sottocutaneo

Dermatite allergica Non comune
Reazioni cutanee
anafilattiche
Raro
Edema angioneurotico Raro Raro
Reazioni simili al lupus
eritematoso cutaneo
Raro
Eczema Non comune
Eritema Non comune
Esantema Non comune
Reazioni di fotosensibilità Non comune
Prurito Non comune Non comune
Porpora Non comune
Eruzione cutanea Non comune Non comune Non comune
Riattivazione del lupus Raro
eritematoso cutaneo
Necrolisi epidermica
tossica
Raro
Orticaria Raro Non comune Non comune
Patologie del
sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia Non comune
Artrite Comune
Dolore dorsale Non comune Comune
Spasmo muscolare Non comune Raro
Debolezza muscolare Raro
Mialgia Non comune Non comune
Dolore agli arti Non comune
Paresi Raro
Dolore scheletrico Comune
Patologie
renali e urinarie
Insufficienza renale acuta Raro Raro
Ematuria Non comune Comune
Nefrite interstiziale Raro
Insufficienza renale Raro
Disfunzione renale Raro
Infezione del tratto urinario Comune
Patologie
dell’apparato riproduttivo e della
mammella
Disfunzione erettile Non comune Non comune
Patologie

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sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne

Astenia Comune Non comune
Dolore addominale Comune Comune
Edema facciale Non comune
Stanchezza Comune Common
Febbre Raro
Sintomi simil-influenzali Comune
Letargia Raro
Malessere Raro Non comune
Dolore Comune
Edema periferico Comune Comune
Debolezza Non comune
Esami

diagnostici

Aumento dell’alanina
amminotransferasi
Non comune
Aumento dell’aspartato
amminotransferasi
Non comune
Aumento del calcio
ematico
Non comune
Aumento della creatinina
ematica
Non comune Raro Comune
Aumento della creatinin
fosfochinasi ematica
Comune
Aumento del glucosio
ematico
Non comune
Diminuzione
dell’ematocrito ematico
Raro
Diminuzione
dell’emoglobina ematica
Raro
Aumento dei lipidi ematici Non comune
Diminuzione del potassio
ematico
Non comune
Aumento del potassio Non comune
ematico
Aumento dell’urea ematica Non comune Comune Comune
Aumento dell’azotemia Raro
Aumento dell’acido urico
ematico
Raro
Aumento della gamma
glutamiltransferasi
Non comune
Aumento degli enzimi
epatici
Comune

Sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di antagonisti dell’angiotensina II.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono disponibili informazioni specifiche sugli effetti o sul trattamento del sovradosaggio con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Il paziente deve essere attentamente monitorato, e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. Devono essere controllati frequentemente elettroliti sierici e creatinina. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, e prontamente reintegrato con sali e liquidi.

Le più probabili manifestazioni di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono l’ipotensione e la tachicardia; può verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione causata da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali anti-aritmici.

Non sono disponibili informazioni in merito alla dializzabilità di olmesartan o idroclorotiazide.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: diuretici e antagonisti del recettore dell’angiotensina II; codice ATC: C09DA08.

Meccanismo di azione/effetti farmacodinamici

Presdiur è un’ associazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II, olmesartan medoxomil, e di un diuretico tiazidico, idroclorotiazide. L’associazione di queste due sostanze ha un effetto anti- ipertensivo additivo, che riduce la pressione del sangue in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo

La dose giornaliera di Presdiur genera un efficace e graduale riduzione nella pressione del sangue durante l’intervallo terapeutico di 24 ore.

Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo per il recettore angiotensina II (tipo AT1), attivo per via orale..

L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Olmesartan blocca il vasocostrittore e gli effetti aldosterone-secernenti dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti tra cui muscolatura liscia vascolare e ghiandola surrenale. L’azione di olmesartan è indipendente dalla sorgente o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo per i recettori dell’angiotensina II (AT1) risulta in un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II, e una certa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

Nell’ipertensione, olmesartan medoxomil provoca una duratura e dose dipendente riduzione della pressione arteriosa. Non c’è stata alcuna evidenza di ipotensione da prima dose, di tachifilassi durante il trattamento a lungo termine, o effetto rebound dopo la sospensione della terapia.

La mono-somministrazione giornaliera di olmesartan medoxomil fornisce una riduzione effettiva e regolare della pressione arteriosa durante l’intervallo di dosaggio di 24 ore. Il dosaggio giornaliero ha provocato riduzioni simili della pressione sanguigna come due somministrazioni al giorno alla stessa dose giornaliera totale.

Con trattamento continuo, la massima riduzione della pressione sanguigna viene raggiunta in 8 settimane dopo l’inizio della terapia, anche se una parte sostanziale degli effetti ipotensivi viene già osservato dopo 2 settimane di trattamento.

L’effetto di olmesartan sulla mortalità e morbilità non è ancora noto.

Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) su 4447 pazienti con diabete tipo 2, normo-albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, ha indagato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare l’insorgenza di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri agenti antipertensivi, esclusi ACE-inibitori o sartani.

Per l’endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di insorgenza della microalbuminuria, a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa,questa riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’ 8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria.

Per gli endpoint secondari, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7%) rispetto a 3 pazienti (0,1%)), nonostante tassi simili per ictus non fatale (14 pazienti (0,6%) vs. 8 pazienti ( 0,4%)), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0,8%) vs 26 pazienti (1,2%)) e la

mortalità non-cardiovascolare (11 pazienti (0,5%) vs 12 pazienti (0,5%)). La mortalità complessiva

con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti (1,2%) vs 15 pazienti (0,7%)), data soprattutto da un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.

Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha studiato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazientigiapponesi e cinesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri medicinali antipertensivi, compresi gli ACE-inibitori.

L’endpoint composito primario (tempo al primo evento del raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale, per tutte le cause di morte) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo

olmesartan (41,1%) e 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Questo endpoint cardiovascolare composito comprendeva: morte cardiovascolare in 10 (3,5%) pazienti trattati con olmesartan rispetto a 3 (1,1%) trattati con placebo, la mortalità generale 19 (6,7%) contro il 20 (7,0%), ictus non fatale 8

(2,8%) rispetto a 11 (3,9%) e non fatale infarto miocardico 3 (1,1%) rispetto al 7 (2,5%), rispettivamente.

Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo di effetto anti-ipertensivo dei diuretici tiazidici non è del tutto noto.

I tiazidici influenzano i meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. L’azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica e aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’ angiotensina II e quindi la co-somministrazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a diuretici tiazidici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio a circa 2 ore e l’effetto di picco si verifica circa 4 ore dopo la somministrazione, mentre l’azione persiste per circa 6- 12 ore.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide in mono-terapia reduce il rischio di mortalità cardiovascolare e morbidità.

Efficacia e sicurezza clinica

L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide produce una riduzione additiva della pressione del sangue che generalmente aumenta all’aumentare della dose di ciascun componente.

In studi controllati con placebo, la somministrazione delle combinazioni 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha determinato riduzioni della pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo, rispettivamente di 12/7 mmHg e 16/9 mmHg.

La somministrazione di 12,5 mg e 25 mg di idroclorotiazide in pazienti non adeguatamente controllati da olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapia ha dato ulteriori riduzioni in 24 ore sulla pressione sistolica/diastolica, misurata nel monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, rispettivamente di 7/5 mmHg e 12/7 mmHg, in confronto alla monoterapia basale con olmesartan medoxomil. Le ulteriori riduzioni medie della pressione sistolica/diastolica a valle rispetto al basale, misurata convenzionalmente, sono risultate rispettivamente 11/10 mmHg e 16/11 mmHg.

L’efficacia dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata mantenuta nella terapia a lungo termine (un anno). L’interruzione della terapia con olmesartan medoxomil, con o senza la terapia concomitante con idroclorotiazide, non ha determinato un effetto rebound sull’ipertensione.

L’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è stata studiata in tre studi clinici che includevano 1482 pazienti ipertesi.

Uno studio in doppio cieco con ipertensione essenziale ha valutato l’efficacia della terapia con l’associazione olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg in confronto alla monoterapia con 40 mg di olmesartan medoxomil, utilizzando come parametro primario di efficacia la pressione diastolica media in posizione seduta. La pressione sistolica/diastolica è stata ridotta di 31,9/18,9 mmHg nel gruppo trattato con l’associazione in confronto a 26,5/15,8 nel gruppo trattato con la monoterapia (p<0.0001) dopo 8 settimane di trattamento.

Nella seconda fase di questo studio in doppio cieco, ma non controllato, l’aumento della titolazione dei pazienti che non hanno risposto alla monoterapia con olmesartan 40 mg, , così come l’associazione fissa di olmesartan e idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e

idroclorotiazide 40 mg/25 mg ha comportato una riduzione più rilevante della pressione sanguigna sistolica/diastolica, confermando in tal modo che l’incremento del dosaggio è un metodo clinicamente significativo per migliorare il controllo della pressione del sangue.

Un secondo studio in doppio cieco randomizzato, controllato con placebo ha valutato l’efficacia delll’aggiunta di idroclorotiazide al trattamento dei pazienti non adeguatamente controllati dopo 8 settimane di trattamento con la monoterapia di 40 mg di olmesartan medoxomil.

I pazienti hanno continuato con olmesartan medoxomil 40 mg in monoterapia o hanno ricevuto ulteriore idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg, rispettivamente, per altre 8 settimane. Un quarto gruppo è stato randomizzato a ricevere l’associazione fissa di olmesartan e idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg.

Con l’aggiunta di idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg è stata ottenuto una maggiore riduzione della pressione sistolica/diastolica di 5,2/3,4 mmHg (p<0.0001) e 7,4/5,3 mmHg (p<0.0001) rispettivamente in confronto alla terapia con olmesartan medoxomil 40 mg da solo.

Un confronto tra i pazienti trattati con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg e pazienti trattati con 40 mg/12,5 mg ha evidenziato una differenza statisticamente significativa della riduzione della pressione arteriosa sistolica di 2,6 mmHg a favore dell’associazione con dose più elevata (p = 0,0255 ) mentre per la riduzione della pressione diastolica è stata osservata una differenza di 0,9 mmHg. Il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (MAPA) sulla base dei cambiamenti medi nelle 24 ore, i dati di pressione diastolica e di pressione arteriosa sistolica di giorno e di notte hanno confermato i risultati delle misure di pressione sanguigna convenzionali.

Un altro studio in doppio cieco randomizzato ha confrontato l’efficacia del trattamento di combinazione con l’associazione fissa di olmesartan medoxomile idroclorotiazide 20 mg/25 mg e l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/25 mg in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata dopo 8 settimane di trattamento con olmesartan 40 mg.

Dopo 8 settimane di terapia con l’ associazione la pressione sanguigna diastolica/sistolica è stata significativamente ridotta rispetto al basale nel gruppo in terapia con associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 20 mg/25 mg da 17,1 / 10,5 mmHg e nel gruppo nella terapia in associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/25 mg a 17,4 / 11,2 mmHg. La differenza tra i due gruppi di trattamento non era statisticamente significativa quando è stata utilizzata la misurazione convenzionale della pressione arteriosa, ciò potrebbe essere spiegato dal noto effetto dose-risposta degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, come olmesartan medoxomil.

Tuttavia, una differenza clinicamente e statisticamente significativa in favore dell’ associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/25 mg rispetto al dosaggio 20 mg/25 mg, è stata osservata per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica e diastolica media nelle 24 ore (ABPM), sia diurna che notturna del .

L’effetto antipertensivo dell’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide era simile, indipendentemente dall’età, dal sesso o dal livello di diabete.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con una storia di malattia cardiovascolare e cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 accompagnato da un evidente danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato effetti benefici su eventi renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, traumatismo renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati

sono rilevanti anche per altri ACE inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono pertanto essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio dell’aggiunta di aliskiren ad una terapia standard con un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cronica renale, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento e distribuzione

Olmesartan medoxomil:

Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Esso viene rapidamente convertito nel metabolita

farmacologicamente attivo, olmesartan, da parte delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale.

Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o la catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan nella formulazione in compresse è stata del 25,6%.

Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dopo somministrazione orale con olmesartan medoxomil, e la concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta approssimativamente in modo lineare all’aumentaredella dose singola orale fino a circa 80 mg.

Il cibo ha effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan e pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato con o senza cibo.

Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan correlate al genere.

Olmesartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (99,7%), ma le potenziali interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame con proteico tra olmesartan e altri principi attivi ad elevato legame somministrati concomitanza contemporaneamente,è bassa (come confermato dalla mancanza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule del sangue è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione per via endovenosa è basso (16-29 l).

Idroclorotiazide:

Dopo somministrazione orale del di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è risultata compresa tra 1,5 e 2 ore trattamento dalla somministrazione. L’idroclorotiazide si lega per il 68% alle proteine plasmatiche ed il volume apparente di distribuzione è 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione

Olmesartan medoxomil:

La clearance plasmatica totale olmesartan è risultata pari a 1,3 l / h (CV, 19%) relativamente ridotta se confrontata al flusso sanguigno epatico (circa 90 l / h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10 – 16% della radioattività somministrata è stato escreta nelle urine (la grande maggioranza entro 24 ore dalla somministrazione) mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e

epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività riscontrata è stata identificata come olmesartan. Non è stato rilevato nessun altro metabolita significativo. Il riciclo enteroepatico di olmesartan è minimo. Dal momento che una grande percentuale di olmesartan è escreta per via biliare, è controindicato l’uso in pazienti con ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).

L’emivita di eliminazione terminale di olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni orali ripetute. Lo steady state è stato raggiunto dopo le prime dosi e non è stato evidenziato nessun ulteriore accumulo dopo 14 giorni di dosi ripetute. La clearance renale è stata approssimativamente di 0,5 – 0,7 l/h ed è risultata indipendente dalla dose.

Idroclorotiazide:

Idroclorotiazide non è metabolizzata nell’uomo e viene escreta quasi interamente in forma immodificata nell’urina.

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Circa il 60% della dose orale viene eliminata come forma non modificata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250 – 300 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione di idroclorotiazide è di 10 – 15 ore.

L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide

La disponibilità sistemica di idroclorotiazide è ridotta di circa il 20% quando co-somministrato con olmesartan medoxomil, ma questa modesta diminuzione non ha alcuna rilevanza clinica. La cinetica di olmesartan non è influenzata dalla co-somministrazione con idroclorotiazide.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti.

Anziani (al di sopra dei 65 anni di età e oltre):

Nei pazienti ipertesi, l’AUC allo steady state era aumentata di circa il 35% negli anziani (65 – 75 anni) e di circa il 44% nelle persone più anziane (≥ 75 anni) rispetto a pazienti di inferiore più giovani (vedere paragrafo 4.2).

Dati limitati hanno suggerito che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani,sani od ipertesi, rispetto a volontari sani giovani.

Compromissione renale:

Nei pazienti con compromissione renale, l’AUC allo steady state è risultata aumentata del 62%, 82% e del 179% , , rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafì 4.2, 4.3, 4.4).

La massima dose di olmesartan medoxomil nei pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina di 30 – 60 ml/min) è 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno. Non è raccomandato l’uso di olmesartan medoxomil nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina di < 30 ml/min).

L’emivita di idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con danno della funzionalità renale.

Compromissione epatica:

Dopo somministrazione singola per via orale, i valori di AUC di olmesartan erano rispettivamente il 6% e il 65% più alti nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata , rispetto ai loro corrispondenti controlli sani. La frazione non legata di olmesartan dopo 2 ore dalla somministrazione in soggetti sani, nei pazienti con compromissione epatica lieve e nei pazienti con insufficienza epatica moderata era rispettivamente 0,26%, 0,34% e 0,41%.

A seguito di somministrazione ripetuta nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’AUC media di olmesartan è risultata ancora superiore di circa il 65% rispetto ai controlli sani corrispondenti. La media dei valori di Cmax di olmesartan sono risultati simili sia nei soggetti con compromissione epatica che in quelli sani.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg al giorno.

L’olmesartan medoxomil non è stato valutato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafì 4.2, 4.3, 4.4).

La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.

Interazione farmacologica

Colesevelam agente sequestrante degli acidi biliari:

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan e 3750 mg di colesevelam cloridrato in soggetti sani ha comportato una riduzione del 28% della Cmax e una riduzione del 39% della AUC di olmesartan. Sono stati riscontrati minori effetti di riduzione, 4% e 15%, rispettivamente della Cmax e della AUC, quando olmesartan è stato somministrato 4 ore prima di colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan è stata ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La tossicità potenziale dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata valutata in studi di tossicità orale a dose ripetuta per più di sei mesi nei ratti e nei cani.

Per quanto riguarda ciascuna delle singole sostanze e altri farmaci di questa classe, il principale organo bersaglio tossicologico dell’associazione è il rene. L’associazionedi olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha indotto cambiamenti della funzionalità renale (incrementi di azoto ureico nel siero e della creatinina sierica). Alti dosaggi hanno causato la degenerazione e la rigenerazione tubulare dei reni di ratti e cani, probabilmente attraverso un cambiamento nell’emodinamica renale (ridotta perfusione renale derivante da ipotensione con ipossia tubolare e degenerazione delle cellule tubulari). Inoltre olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha causato una diminuzione dei parametri delle cellule del sangue (eritrociti, emoglobina ed ematocrito) e una riduzione ponderale cuore nei ratti.

Questi effetti sono stati osservati anche con gli altri antagonisti del recettore AT1 e con gli ACE inibitori e sembra che siano indotti dall’azione ad alte dosi di olmesartan medoxomil e non sembrano rilevanti nell’uomo alle dosi terapeutiche consigliate.

Gli studi di genotossicità condotti utilizzando l’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, nonché i singoli componenti non hanno mostrato alcun segno di attività genotossica clinicamente rilevante.

Il potenziale carcinogenico dell’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato indagatp in quanto non sono stati evidenziati effetti canrcinogeni rilevanti dei due componenti individuali in condizioni di uso clinico.

Non vi sono evidenze di teratogenicità nei topi o nei ratti trattati con l’ associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Come previsto da questa classe di medicinali, nei ratti è stata osservata tossicità fetale, come evidenziato da una significativa riduzione del peso corporeo fetale, quando trattati con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide durante la gestazione (vedere paragrafì 4.3, 4.6).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina Magnesio stearato

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione

Rivestimento della compressa:

Titanio diossido Talco

Alcol polivinilico Macrogol 3000

 

06.2 Incompatibilità

Pubblicità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blisters (OPA/Al/ PVC foglio, foglio Al): 28 e 30 compresse rivestite con film in una scatola. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Non ci sono precauzioni particolari.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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LABORATORIO FARMACEUTICO CT S.r.l. – Strada Solaro, 97 – 18038 Sanremo (IM) Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 045151038 – "40 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film " 28 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 045151040 – "40 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film " 28 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 045151077 – "40 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 045151089 – "40 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: Data dell’ultimo rinnovo:

 

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/03/2018

Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 27/12/2019

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