Pubblicità

Pubblicità

 

Timbro Approvato Verde

Methotrexate
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

Pubblicità

Pubblicità

 

Pubblicità

 

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

METHOTREXATE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Methotrexate 2,5 mg compresse:

Ogni compressa contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 2,742 mg equivalente a metotressato 2,5 mg.

Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile:

Un flacone di polvere liofilizzata contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 5,484 mg equivalente a metotressato 5 mg.

Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 1 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 8,226 mg equivalente a metotressato 7,5 mg.

Methotrexate 10 mg/1,33ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 1,33 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 10,968 mg equivalente a metotressato 10 mg.

Methotrexate 15 mg/2ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 2 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 16,452 mg equivalente a metotressato 15 mg.

Methotrexate 20 mg/2,66ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 2,66 ml contiene:

Principio attivo: Metotressato sale sodico 21,936 mg equivalente a metotressato 20 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

- Compresse per uso orale

- Polvere liofilizzata per uso parenterale

- Soluzione iniettabile in siringa preriempita monouso.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Indicazioni oncologiche

Methotrexate è indicato per il trattamento della leucemia acuta.

Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di Methotrexate, può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi.

Artrite reumatoide

Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell'artrite reumatoide nell'adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea.

Artrite psoriasica

Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell’artrite psoriasica dell’adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea.

La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.

Artrite reumatoide giovanile poliarticolare

Methotrexate è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i FANS).

Psoriasi

Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. È importante assicurarsi che una riacutizzazione della psoriasi non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante.

La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.


Pubblicità

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Indicazioni oncologiche

All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di Methotrexate devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte la settimana. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito una volta la settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese.

Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotressato hanno più probabilità di sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotressato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

È preferibile somministrare Methotrexate per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma parenterale che può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o intratecale.

La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla gravità della malattia. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura.

Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente può variare considerevolmente: molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia. È consigliabile, se le condizioni generali del soggetto lo permettono, continuare questa terapia per 6-8 settimane prima di considerarla inefficace per quel dato paziente.

Artrite reumatoide e artrite psoriasica

Durante il trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione).

La dose orale raccomandata nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica è di 7,5 mg a settimana o un dosaggio refratto di 2,5 mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi, somministrate come un ciclo una volta a settimana. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg.

Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana.

Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.

Per il trattamento parenterale dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica viene considerato standard un dosaggio di attacco di 5-15 mg di Methotrexate i.m. alla settimana. La dose può essere incrementata di 5 mg a settimana fino a raggiungere un massimo di 20 mg a settimana.

Una volta ottenuta una risposta lo schema di dosaggio utilizzato deve essere gradualmente ridotto fino alla dose più bassa efficace. Una risposta al trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica può essere attesa dopo 3-6 settimane. Se la terapia viene interrotta, i sintomi possono ricomparire. Il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica è un trattamento continuativo.

Artrite giovanile poliarticolare

Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana.

Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.

La dose iniziale raccomandata è 10 mg/m² somministrata una volta alla settimana. Le dosi di metotressato riportate negli studi clinici pubblicati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare variavano da 4 a 17 mg/m²o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana. La durata variava da 1 mese a 7.3 anni. Nella maggioranza di questi studi, il metotressato era somministrato per via orale; tuttavia in alcuni casi, è stato somministrato per via intramuscolare.

Psoriasi

Il trattamento settimanale viene effettuato con le compresse di Methotrexate da un 2,5 mg.

Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana.

Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.

In caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale il trattamento può essere proseguito con un flacone da 5 mg o con le siringhe preriempite.

Schema raccomandato per l’inizio del trattamento:

Dose singola di 10-25 mg di Methotrexate una volta a settimana.

Suddivisione della dose singola in tre dosi somministrate ad intervalli di 12 ore, ogni settimana.

Per il trattamento parenterale della psoriasi volgare vengono di solito somministrati 10-25 mg una volta a settimana. Un test iniziale con una dose di 5-10 mg può essere effettuato prima di iniziare lo schema di trattamento. La dose viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento di una risposta ottimale alla terapia; normalmente non bisognerebbe eccedere la dose settimanale di 30 mg di Methotrexate. Dopo il raggiungimento dei risultati desiderati, la dose può essere ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento più bassa possibile con prolungati intervalli liberi da trattamento con Methotrexate. L’uso del Methotrexate può consentire di ripristinare la terapia convenzionale topica, che dovrebbe essere incoraggiata.

Aggiunta di folati

In pazienti con artrite reumatoide, compresa l’artrite reumatoide giovanile, artrite psoriasica o psoriasi, l’acido folico o folinico può ridurre la tossicità del methotrexate come i sintomi gastrointestinali, la stomatite, l’alopecia, e l’ innalzamento degli enzimi epatici. Vedere anche paragrafo 4.5.

Prima di assumere un integratore di folati, è consigliabile controllare i livelli di B12, in particolare negli adulti di età superiore di età maggiore ai 50 anni, poiché la somministrazione di folati può mascherare i sintomi della carenza di vitamina B12.


Links sponsorizzati

 

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il methotrexate è controindicato in pazienti in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto.

Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere 4.4). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il methotrexate viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.

Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1.

Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate.

Methotrexate non deve essere utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi se il paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa o in caso di gravidanza.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Generali

Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione

I pazienti devono essere consapevoli dell’importanza di rispettare l’assunzione una volta alla settimana

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi.

A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), il Methotrexate dovrebbe essere utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con artrite reumatoide con malattia grave, ostinata, invalidante e non adeguatamente responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi di morte con l'uso del methotrexate nel trattamento di neoplasie, psoriasi e artrite reumatoide. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico.

L’utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma richiede particolare attenzione. Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fase di studio e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate.

Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il methotrexate è controindicato in pazienti in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto.

Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere 4.3). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.

I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.

Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Methotrexate viene escreto principalmente attraverso i reni. In presenza di alterata funzionalità renale il Methotrexate deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale determina una ritardata eliminazione del methotrexate. La funzionalità renale del paziente deve essere determinata prima e durante la terapia con Methotrexate procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finché la funzione renale non migliori.

Methotrexate causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi ma generalmente dopo un uso protratto.

Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi generalmente sono transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. La biopsia epatica dopo un uso prolungato spesso mostra delle modifiche istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime lesioni possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione di pazienti con psoriasi.

Biopsie epatiche periodiche sono generalmente raccomandate per pazienti affetti da psoriasi in trattamento a lungo termine. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da artrite reumatoide.

Methotrexate ha causato la riattivazione dell'infezione dell'epatite B o il peggioramento dell'infezione dell'epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B si sono verificati dopo interruzione del Methotrexate. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B e C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con Methotrexate potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.

Durante il trattamento della psoriasi volgare:

Se possibile si deve effettuate l’ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la depressione dei leucociti e delle piastrine. Dovrebbero essere effettuati esami ematologici e di funzionalità epatica almeno una volta al mese. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si verifica, e finché perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2.000/mm³o delle piastrine al di sotto di 150.000/ mm³.

I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con methotrexate devono essere monitorizzati attentamente in modo da diagnosticare precocemente gli effetti tossici.

È necessario far notare al paziente che la dose raccomandata per l'artrite reumatoide, l’artride psoriasica e la psoriasi è settimanale, e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato tossicità fatale.

Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

Methotrexate è legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l'acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con Methotrexate, finché non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione.

L'eliminazione di Methotrexate dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici.

Methotrexate dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale.

Il Methotrexate deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindrome da immunodeficienza manifesta o evidenziata da indagini di laboratorio.

Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di depressione dell'attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.

Come altri farmaci citotossici, Methotrexate può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa complicanza.

Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di methotrexate (di solito ad alte dosi) e FANS.

La malattia polmonare indotta da Methotrexate, comprese polmonite interstiziale acuta o cronica ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a dosaggi bassi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. Sintomi polmonari (specialmente tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame.

È stato rilevato che Methotrexate può esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale.

È necessario seguire i pazienti in trattamento con methotrexate molto attentamente. Il methotrexate può causare grave tossicità. In ogni caso, quando Methotrexate viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere Sovradosaggio). Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con Methotrexate viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità.

Da tenere presente che nel corso di una terapia con Methotrexate ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5.

Methotrexate può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose.

In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con Methotrexate, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima Methotrexate e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.

Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Methotrexate deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole depressione.

Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Methotrexate deve essere usato solo da medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti.

I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di Methotrexate (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con Methotrexate.

Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate.

Tollerabilità

Apparato gastrointestinale

Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, il methotrexate deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.

Sistema emopoietico

Il methotrexate può sopprimere l'emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Il methotrexate deve essere utilizzato con cautela, soprattutto nei pazienti con patologie maligne e deficit emopoietico preesistente. Nella terapia delle neoplasie il trattamento con methotrexate deve essere continuato solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione. Nella psoriasi e nell'artrite reumatoide, il methotrexate deve essere immediatamente interrotto in caso di una importante caduta nella conta delle cellule ematiche.

Sistema epatico

Methotrexate causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con psoriasi, l'epatotossicità appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da alcolismo, obesità, diabete ed età avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la somministrazione di methotrexate e di solito non rappresentano un motivo per modificare il trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell'albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica.

Nei pazienti con psoriasi, test di funzionalità e di danno epatico, compreso il dosaggio dell’albumina sierica ed il tempo di protrombina, devono essere eseguiti ripetute volte prima di stabilire il dosaggio, ma spesso risultano normali durante lo sviluppo di fibrosi o cirrosi.

Queste lesioni possono essere rilevate solo con la biopsia. Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica:

prima di iniziare il trattamento o subito dopo l’inizio della terapia (2-4 mesi);

al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g;

dopo ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g;

In caso di fibrosi moderata o di qualsiasi tipo di cirrosi interrompere il trattamento. Per una fibrosi lieve normalmente si suggerisce di ripetere la biopsia in 6 mesi.

Modificazioni istologiche più lievi come steatosi epatica e infiammazione portale di basso grado sono relativamente comuni prima di iniziare la terapia.

Nonostante questi lievi cambiamenti non rappresentino solitamente una ragione di sospensione o di non prescrizione del trattamento con Methotrexate, il farmaco deve essere utilizzato con cautela.

Nel trattamento dell'artrite reumatoide, l'età del paziente al momento della prima somministrazione di Methotrexate e la durata della terapia, sono stati riportati come fattori di rischio per una epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da artrite reumatoide. In questi pazienti i test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio della terapia e poi ad intervalli di 4 - 8 settimane.

Una biopsia epatica prima dell'inizio della terapia deve essere effettuata in pazienti con: storia di eccessivo consumo di alcool; valori di base dei test di funzionalità epatica persistentemente anormali; epatite cronica di tipo B o C. Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti anomalie nei test di funzionalità epatica o nel caso che i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali (nell’ambito di un’artrite reumatoide ben controllata).

Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con Methotrexate può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con Methotrexate deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV).

Stati immunologici

Il Methotrexate deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza manifesta o evidenziata da esami di laboratorio.

Immunizzazione

Durante la terapia con Methotrexate le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L'immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione vaccinica disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento con Methotrexate.

Infezioni

Si può verificare polmonite (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto polmoniti da Pneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Pneumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione.

Sistema nervoso

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m²). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano Methotrexate per via orale. La sospensione di Methotrexate non sempre porta a completa guarigione.

Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali, compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta.

Dopo l’uso intratecale di Methotrexate, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello di sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di methotrexate.

La somministrazione intratecale ed endovenosa di Methotrexate può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale.

Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di Methotrexate intratecale.

Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla cefalea alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato Methotrexate in combinazione con citarabina.

Apparato respiratorio

Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con methotrexate possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. È necessario escludere un'infezione (compresa la polmonite).

Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.

Apparato urinario

Il Methotrexate può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della methotrexatemia e la valutazione della funzionalità renale.

Cute

Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di methotrexate.

Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Methotrexate per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento.

Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette. Dermatiti da radiazioni e ustioni solari possono essere riacutizzate dal trattamento con methotrexate.

Esami di laboratorio

Generali

Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l’infezione da epatite B e da epatite C. Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.

Durante il trattamento dell'artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è raccomandato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione).

Test di funzionalità polmonare

Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.

Livelli sierici di Methotrexate

La monitorizzazione dei livelli sierici di Methotrexate può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di Methotrexate e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa.

Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del Methotrexate in assenza di queste caratteristiche. È importante che tali pazienti vengano individuati entro 48 ore poiché la tossicità del Methotrexate può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore.

Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate varia da centro a centro.

Il monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate deve comprendere la determinazione dei livelli di methotrexate a 24,48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di Methotrexate (al fine di determinare per quanto tempo continuare il rescue con calcio folinato).

Uso nei pazienti anziani:

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi.

A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per individuare i più precoci segni di tossicità.

Uso nei pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale e nell’artrite giovanile poliarticolare.

Studi clinici pubblicati valutanti l’utilizzo di metotressato in bambini ed adolescenti (i.e. pazienti dai 2 ai 16 anni di età) con artrite giovanile poliarticolare hanno dimostrato una sicurezza paragonabile a quella osservata negli adulti con artrite reumatoide.

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Deve essere prestata attenzione speciale al calcolo della dose.

Le compresse contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

Sia la povere per soluzione iniettabile che le soluzioni iniettabili contengono sodio quindi non sono adatte per i soggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.


Pubblicità

04.5 Interazioni - Inizio Pagina

La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso Methotrexate. Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di Methotrexate. I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il methotrexate si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi.

Dal momento che Methotrexate è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione renale di Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di methotrexate viene ridotto dal probenecid, l'uso del methotrexate con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di Methotrexate dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di Methotrexate.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere 4.4). È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del methotrexate in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la methotrexatemia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate (vedere 4.4).

Durante il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica con Methotrexate l’assunzione di aspirina, FANS e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata.

La possibilità di un’aumentata tossicità con l’uso concomitante di FANS, compresi i salicilati non è stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al Methotrexate. L’uso combinato di Methotrexate con oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina o agenti citotossici non è stato studiato e potrebbe aumentare l’incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul Methotrexate in pazienti con artrite reumatoide hanno di solito incluso l’uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di FANS, senza difficoltà. Tuttavia, i dosaggi di Methotrexate usati per l’artrite reumatoide e per l’artrite psoriasica sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la psoriasi e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicità.

Il methotrexate in associazione a leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.

È stato osservato un aumento della nefrotossicità indotta dalle alte dosi di methotrexate quando viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino).

Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri.

Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorizzato.

Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.

Methotrexate può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a Methotrexate.

È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo.

Methotrexate aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al methotrexate somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del methotrexate somministrato per via intratecale.

Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla citarabina può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4. “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Ciprofloxacina: il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla ciprofloxacina; l’uso di metotressato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato.

Effetti del cibo

La biodisponibilità del methotrexate somministrato oralmente viene ridotta dal cibo in particolare latte e derivati.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Vedere sezioni 4.3 e 4.4.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Alcuni effetti menzionati nella sezione 4.8, come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione.

Qui di seguito sono elencati altri possibili effetti collaterali.

Cute: rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite esfoliativa, ulcerazione cutanea, prurito, orticaria, fotosensibilità, modifiche della pigmentazione, alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne, foruncolosi, comparsa di noduli.

Disturbi del sistema linfatico e del sangue: depressione dell'attività del midollo osseo, soppressione dell’ematopoiesi, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, eosinofilia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia, anemia aplastica, linfoadenopatie e disordini linfoproliferativi (compresi quelli reversibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diabete.

Apparato digerente: pancreatite, enterite, gengivite, faringite, stomatite, anoressia, nausea, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, tossicità epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi cronica o cirrosi, epatite acuta, riduzione dei livelli di albumina sierica, aumenti degli enzimi epatici, insufficienza epatica.

Apparato urogenitale: nefropatia grave/insufficienza renale, iperazotemia, cistite, ematuria, alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, leucorrea, perdite vaginali, disuria, sterilità, aborto, malformazioni fetali, perdita della libido, impotenza, infertilità.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, sonnolenza, visione offuscata, disturbi del linguaggio comprendenti disartria ed afasia, leucoencefalopatia (dopo somministrazione orale), emiparesi, paresi e convulsioni (solo dopo somministrazione parenterale). Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva transitoria, alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, episodi di leucoencefalopatia, encefalopatia (solo dopo somministrazione parenterale). Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicazioni da cateterismo intra-arterioso. Convulsioni, paresi, aumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo somministrazione intratecale. Parestesia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattoidi, ipogammaglobulinemia.

Apparato cardiocircolatorio:pericardite, versamento pericardico, ipotensione e eventi tromboembolici (comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della vena retinica, tromboflebite ed embolia polmonare), vasculite.

Infezioni ed infestazioni: sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, comprese quelle fatali, in pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate per malattie neoplastiche e non. L'infezione più comune è stata la polmonite, compresa la polmonite da Pneumocystis carinii. Altre infezioni riportate includono, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes zoster, epatite da Herpes simplex e Herpes simplex disseminato, sepsi fatale, infezioni da Citomegalovirus compresa polmonite citomegalovirale, riattivazione dell’infezione da epatite B, peggioramento dell’infezione da epatite C.

Disturbi psichiatrici:alterazioni dell’umore, disfunzione cognitiva transitoria.

Apparato oculare: congiuntivite, gravi cambiamenti del visus ad eziologia ignota, cecità/perdita della vista temporanee, annebbiamento della vista.

Neoplasie benigne e maligne (forme cistiche e polipi compresi): linfomi compreso linfoma reversibile, sindrome da lisi tumorale (solo dopo somministrazione parenterale).

Gravidanza, periodo perinatale e puerperio:anomalie fetali, morte fetale, aborto.

Apparato respiratorio: fibrosi polmonare; polmonite interstiziale compresi casi di morte, effusione pleurica; occasionalmente si è verificata malattia polmonare cronica ostruttiva, alveolite, faringite.

Altri effetti indesiderati: artralgie/mialgie, alterazioni metaboliche, diabete, osteoporosi, proteinuria, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di vari tessuti, erosioni dolorose delle placche psoriasiche, fratture da stress. Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi e morti improvvise.

Effetti indesiderati negli studi su Artrite giovanile poliarticolare

L’incidenza approssimativa di eventi avversi riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare trattati con dosi settimanali di metotressato per via orale (da 5 a 20 mg/m²/settimana o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana) è riportata qui di seguito (virtualmente tutti i pazienti ricevevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei, ed alcuni assumevano anche piccole dosi di corticosteroidi): test elevati della funzione epatica 14%; reazioni gastrointestinali (i.e. nausea,vomito,diarrea) 11%; stomatite 2%; leucopenia 2%; cefalea 1,2%; alopecia 0,5%; vertigine 0,2%; e rash 0,2%. Benché vi sia esperienza con dosaggi sino a 30 mg/m²/settimana nell’artrite giovanile poliarticolare, i dati pubblicati per dosi superiori ai 20 mg/m²/settimana sono troppo limitati per fornire stime affidabili dell’incidenza di eventi avversi.


Links sponsorizzati

 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Nell'esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di methotrexate generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, a causa di errata assunzione giornaliera invece che di assunzione settimanale. In questi casi, i sintomi che sono stati comunemente riportati sono reazioni ematologiche e gastrointestinali.

I casi di sovradosaggio, con assunzione orale, si sono verificati per errata assunzione giornaliera della dose settimanale (dose singola o refratta). I sintomi comunemente riportati a seguito di sovradosaggi orali comprendono quelli riportati per dosi farmacologiche, in particolare reazioni gastrointestinali ed ematologiche. Per esempio leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, mielodepressione, mucosite, stomatite, ulcerazioni orali, nausea, vomito, ulcerazioni gastrointestinali ed emorragie gastroenteriche. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio. In questi casi sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

I sintomi di un sovradosaggio di methotrexate per via intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica.

Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipeptidasi G2 per accelerare la clearance del Methotrexate.

Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico.

Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di methotrexate somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di methotrexate e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce.

Il calcio folinato, antidoto specifico di Methotrexate, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).

Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle di Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di Methotrexate è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato.

In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotressato e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del metotressato. Tuttavia, una clearance efficace del metotressato è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastico e antireumatici

Codice ATC: L01BA01

Methotrexate è un antagonista competitivo dell'acido folico. Il meccanismo d'azione di Methotrexate a livello molecolare è triplice: esaurimento dei folati endocellulari per inattivazione della diidrofolicoreduttasi; inibizione diretta della timidilatosintetasi; inibizione di enzimi folato-dipendenti interessati nella neosintesi delle purine. Esso si lega fortemente ma reversibilmente alla diidrofolicoreduttasi, inibendo così la conversione enzimatica dell'acido folico a tetraidrofolico. Tale arresto enzimatico conduce ad una deplezione dei folati ridotti necessari per il trasferimento di unità monocarboniose in molte reazioni biochimiche interessanti la biosintesi di acido timidilico (nucleotide specifico per il DNA) e di acido inosinico precursore delle purine necessarie alla sintesi sia di DNA che di RNA. L'inibizione della sintesi di acido timidilico tuttavia è il più importante meccanismo di citotossicità di Methotrexate. Pertanto il Methotrexate interferisce con la sintesi e la riparazione del DNA e la replicazione cellulare. Il meccanismo di azione di Methotrexate è strettamente legato al ciclo cellulare, agendo soprattutto durante la sintesi del DNA nella fase S; infatti quei tessuti a rapida moltiplicazione cellulare con alta frazione di crescita (cellule in ciclo) sono i più sensibili agli effetti citotossici di Methotrexate. I tessuti che proliferano attivamente come le cellule tumorali, le cellule del midollo osseo, le cellule embrionali, la mucosa orale ed intestinale e le cellule della vescica sono in generale più sensibili a questo effetto del Methotrexate. Quando la proliferazione cellulare nei tessuti tumorali è superiore a quella nella maggior parte dei tessuti normali, il Methotrexate può compromettere la crescita tumorale senza arrecare un danno irreversibile ai tessuti normali.

Il Methotrexate ad alte dosi, seguito dal rescue con calcio folinato, è usato nell’ambito del trattamento di pazienti con osteosarcoma non metastatizzato. Il razionale iniziale per la terapia ad alti dosaggi con Methotrexate, si basava sul concetto di “rescue” selettivo da parte del calcio folinato dei tessuti normali. Evidenze più recenti suggeriscono che alte dosi di Methotrexate possono anche superare la resistenza al Methotrexate causata da meccanismi di trasporto attivo danneggiati, diminuita affinità della diidrofolato reduttasi per il Methotrexate, aumentati livelli di diidrofolato reduttasi a causa dell’amplificazione genica, o diminuita poliglutamazione del Methotrexate. L’attuale meccanismo di azione è sconosciuto. Nel trattamento dell’artrite reumatoide il preciso meccanismo di azione del Methotrexate è sconosciuto. Methotrexate è usato sia come monoterapia che in combinazione con altre terapie.

Basse dosi di Methotrexate (< 1 mg/m²) sono in grado di arrestare i mieloblasti leucemici in fase S per circa 20 ore mentre non sono attive sulle cellule in fase G1, G2 o M. Dosi maggiori di Methotrexate (> 30 mg/m²) arrestano i mieloblasti in fase S per più di 48 ore e rallentano il passaggio delle cellule dalla fase G2 alla fase S.

Methotrexate inibisce anche la sintesi proteica in quanto i folati ridotti fungono da cofattori per la interconversione degli aminoacidi glicina in serina e omocisteina in metionina. Questo può essere il meccanismo atto a spiegare l'azione di Methotrexate ad alte dosi nell'arrestare le cellule in fase G1. La folicoreduttasi costituisce un bersaglio secondario quando la concentrazione di Methotrexate endocellulare è elevata; in queste particolari condizioni divengono infatti bersaglio primario la timidilatosintetasi e la neosintesi purinica ed è questa lesione chimica responsabile della citolisi immediata.

La folicoreduttasi rappresenta infatti per il Methotrexate un "recettore ad alta affinità" mentre gli enzimi coinvolti nella biosintesi purinica e la timidilatosintetasi si comportano come "recettori a bassa affinità".

Non si conosce il meccanismo d'azione preciso nel trattamento dell'artrite reumatoide. Methotrexate viene utilizzato sia in monoterapia, sia in associazione con altri tipi di intervento. Nel trattamento dell'artrite reumatoide Methotrexate è classificato come farmaco antireumatico di fondo (DMARD - disease modifying antirheumatic drug).


Links sponsorizzati

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Negli adulti l’assorbimento orale è dose dipendente.

Nel paziente digiuno il picco ematico di Methotrexate somministrato per os si raggiunge in 1-2 ore. Già 30' dopo la sua somministrazione esso può essere rinvenuto nel sangue. La clearance plasmatica del Methotrexate presenta un picco immediato e quindi decresce secondo una curva ad andamento trifasico con una emivita nella prima fase di circa 45', corrispondente alla fase di distribuzione; l'emivita della seconda fase è variabile tra 2 e 3 ore e corrisponde alla clearance renale; l'emivita della fase finale è di 8-12 ore; il prolungamento di tale fase rappresenta un effetto combinato del rilascio dai compartimenti cellulari, dal circolo entero-epatico e del riassorbimento dai tubuli renali. Dopo somministrazione per via intratecale, intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico si ha in 15-30'. Quando il farmaco viene somministrato per via intratecale, esso lascia il liquido cerebro-spinale piuttosto lentamente e i livelli plasmatici vengono mantenuti 2 o 3 volte più a lungo di quanto avviene dopo somministrazione per e.v. Pertanto la somministrazione intratecale può determinare una maggiore tossicità rispetto alla somministrazione parenterale.

A dosi di 30 mg/m²o inferiori, il Methotrexate è generalmente ben assorbito con una biodisponibilità media di circa il 60%. L’assorbimento di dosi superiori a 80 mg/m² è significativamente minore, probabilmente per un effetto di saturazione.

Anche nei pazienti pediatrici leucemici, l’assorbimento orale del Methotrexate è dose-dipendente ed è stato riferito variare ampiamente (dal 23% al 95%). È stata riportata una differenza di 20 volte tra il picco più alto e quello più basso (Cmax: da 0,11 a 2,3 micromolare dopo una dose di 20 mg/m²).

Una significativa variabilità interindividuale è stata osservata anche per il tempo alla concentrazione di picco (Tmax da 0,67 a 4 ore dopo una dose di 15 mg/m²) e la frazione di dose assorbita. L’assorbimento di dosi maggiori di 40 mg/m²è stata riportata come significativamente minore di quella di dosaggi più bassi.

Come per i pazienti pediatrici leucemici, un’ampia variabilità interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche di methotrexate è stata riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare. A seguito della somministrazione orale di methotrexate in dosi da 6,4 a 11,2 mg/m²/settimana in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare, le concentrazioni plasmatiche medie erano di 0,59 micromoli (range da 0,03 a 1,40) ad 1 ora, 0,44 micromoli (range da 0,01 a 1,00) a 2 ore e 0,29 micromoli (range da 0,06 a 0,58) a 3 ore. In pazienti pediatrici riceventi methotrexate per la leucemia linfatica acuta (da 6,3 a 30 mg/m²) o per l’artrite giovanile poliarticolare (da 3,75 a 26,2 mg/m²), l’emivita terminale è stata riportata variare da 0,7 a 5,8 ore o 0,9 a 2,3 ore rispettivamente.

Legame con proteine plasmatiche:

Dal 50% al 70% di Methotrexate somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nei liquidi interstiziali invece il legame alle proteine è basso, variando dallo 0 al 17%. Le alterazioni del quadro siero-proteico incidono sulla quantità di Methotrexate (extra-cellulare) libero e di conseguenza sulla penetrazione intra-cellulare oltre che sulla clearance renale. Molti farmaci quali i salicilati, i sulfamidici, il PABA, il fenilbutazone, ecc., competono per questo legame.

Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale:

Dopo somministrazione intravenosa Methotrexate si distribuisce rapidamente in un volume pari al 18% del peso corporeo, corrispondente allo spazio extracellulare e quindi in un volume pari al 76% del peso corporeo, corrispondente all'acqua totale dell'organismo. Methotrexate viene concentrato a livello epatico con un rapporto fegato/plasma pari a 4, dopo 3 ore, e pari a 8 dopo 24 ore dalla somministrazione e.v. di 80 mg/m². Il farmaco viene concentrato nella cistifellea fino a > 1000 volte il livello plasmatico, secreto con la bile, e infine riassorbito, in parte, dalla mucosa intestinale. La diffusione di Methotrexate negli spazi subaracnoidei, nella cavità pleurica e peritoneale avviene lentamente e con caratteristiche simili al trasporto passivo. Se questi "terzi spazi" sono patologicamente dilatati, come per esempio in caso di versamento ascitico o pleurico, essi possono fungere da riserva e prolungare la persistenza di Methotrexate nel compartimento plasmatico. I rapporti di concentrazione del Methotrexate nel plasma rispetto a: latte, lacrime, liquor e saliva sono rispettivamente di 20/1, 33/1, 300/1. I tessuti dove Methotrexate si localizza preferenzialmente sono: il tubulo prossimale del nefrone, l'epitelio intestinale e gli epatociti. Il meccanismo di penetrazione di Methotrexate nelle cellule normali e in quelle neoplastiche è di tipo attivo, mediato da carrier di membrana e quindi con dispendio di energia. Il Methotrexate compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso la membrana cellulare per mezzo di un processo mediato da un singolo trasportatore attivo. A concentrazioni sieriche maggiori di 100 micromolare, la diffusione passiva diventa la via principale attraverso cui possono essere raggiunte concentrazioni intracellulari efficaci. Nel cane le concentrazioni di Methotrexate nel liquido sinoviale dopo somministrazione orale erano maggiori nelle articolazioni infiammate che in quelle non infiammate. Nonostante i salicilati non abbiano interferito con questa diffusione, un precedente trattamento con prednisone ha ridotto la diffusione nelle articolazioni infiammate al livello di quelle non infiammate. La captazione del farmaco da parte dei mieloblasti nei soggetti sani e nei leucemici avviene con una certa lentezza e richiede da 1 a 4 ore prima che si stabilisca un equilibrio. Nei tessuti tumorali si raggiungono concentrazioni di Methotrexate più alte che nei tessuti sani.

Cinetica di passaggio della barriera ematoencefalica:

La barriera ematoencefalica ostacola l'ingresso nel SNC di Methotrexate somministrato per via sistemica. Il Methotrexate, a dosaggio terapeutico, non penetra la barriera emato-encefalica quando è somministrato oralmente o per via parenterale. Alte concentrazioni di Methotrexate nel liquor cerebrospinale possono essere ottenute attraverso la somministrazione per via intratecale. Il rapporto tra le concentrazioni nel liquor e quelle nel plasma è di 0,02 - 0,05. Ad alte dosi, 50 mg/kg di Methotrexate, la concentrazione nel liquor raggiunge 7 x 10-6 M/l (dopo 6 ore di infusione), mentre per dosi pari a 100 mg/kg essa è di 3 x 10-6 M/l. Dopo somministrazione di Methotrexate per via intratecale, il farmaco lascia lentamente tale compartimento per passare in circolo secondo una cinetica bimodale: le due emivite a e b sono rispettivamente di 1,7 e 6,6 ore. La seconda emivita b, si prolunga a 7,3 ore quando si somministra contemporaneamente acetazolamide, a 7,7 ore quando si somministra probenecid (2.500 mg) o a 7,9 ore in presenza di ipertensione endocranica.

Via e cinetica di eliminazione:

Methotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile; la clearance di Methotrexate dal plasma è di circa 110 mg/min/m², di cui più del 90% è dovuta all'emuntorio renale (quando la funzionalità renale è integra). Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora. Quasi la metà di una dose somministrata e.v. viene escreta immodificata con le urine entro 6 ore dalla somministrazione; tale percentuale sale al 90% entro le 24 ore e al 95% entro le 30 ore. L'eliminazione renale del farmaco oltre che per filtrazione glomerulare avviene soprattutto per secrezione tubulare attiva. Meno del 2% di una dose somministrata per e.v. viene escreta con le feci. Se la somministrazione avviene per os, l'escrezione fecale è proporzionale alla dose somministrata (in rapporto ai tassi di assorbimento intestinale) con valori oscillanti tra: 4,6% di una dose totale di 30 mg/m²e 28,6% di una dose totale di 80 mg/m². Una clearance ritardata del farmaco può verificarsi in presenza di "riserve da terzi spazi" come per esempio in caso di cospicui versamenti pleurici o peritoneali.

L’escrezione renale è la principale via di eliminazione ed è dipendente dal dosaggio e dalla via di somministrazione. Con la somministrazione per via e.v., l’80-90% della dose somministrata è escreta immodificata nelle urine entro 24 ore. Esiste una limitata escrezione biliare che ammonta a circa il 10% o meno della dose somministrata. È stato ipotizzato un circolo enteroepatico del Methotrexate.

L’escrezione renale ha luogo attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva. Una funzione renale danneggiata, così come un uso contemporaneo di farmaci quali acidi organici deboli che pure vanno incontro a secrezione tubulare, possono aumentare marcatamente i livelli sierici di Methotrexate. È stata riferita un’eccellente correlazione tra la clearance del Methotrexate e la clearance della creatinina endogena. I tassi di clearance del Methotrexate variano ampiamente e generalmente diminuiscono ad alte dosi. Una ritardata clearance del farmaco è stata identificata come uno dei maggiori fattori responsabili della tossicità del Methotrexate. È stato ipotizzato che la tossicità del Methotrexate per i tessuti normali dipende più dalla durata dell’esposizione al farmaco piuttosto che dai livelli massimi raggiunti. Quando un paziente mostra una ritardata eliminazione del farmaco dovuta ad una funzione renale compromessa, ad una diffusione nel terzo spazio o ad altre cause, le concentrazioni sieriche di Methotrexate possono rimanere elevate per prolungati periodi di tempo.

La potenziale tossicità di regimi ad alto dosaggio o di una ritardata escrezione viene ridotta dalla somministrazione di calcio folinato durante la fase finale dell’eliminazione del Methotrexate dal plasma.

Metabolismo:

Dopo assorbimento, il Methotrexate viene convertito dal metabolismo intracellulare ed epatico in forme poliglutamate che possono essere poi riconvertite in Methotrexate da idrolasi. Questi poliglutamati agiscono come inibitori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintetasi. Piccole quantità di Methotrexate poliglutammato possono rimanere nei tessuti per un periodo prolungato. La ritenzione e la prolungata azione farmacologica dovuta a questi metaboliti attivi variano per i differenti tipi di cellule, tessuti e tumori. Alle dosi comunemente prescritte si può verificare una piccola quantità di conversione in 7-idrossimethotrexate. L’accumulo di questo metabolita può diventare significativo alle alte dosi usate per il sarcoma osteogenico. La solubilità in acqua del 7-idrossimethotrexate è di 3 – 5 volte più bassa del Methotrexate. Il Methotrexate è parzialmente metabolizzato dalla flora intestinale dopo somministrazione orale.

Circa il 6% di una dose somministrata e.v. e il 35% di una dose somministrata per os vengono metabolizzate a 7-idrossi-metotressato nel circolo enteroepatico, per l'azione di una aldeide ossidasi, e ad acido 2,4 diamino-N10 - metilpteroico (DAMPA) per l'azione della flora batterica intestinale. Tali metaboliti sono stati isolati e identificati nel plasma e nelle urine dei pazienti, mentre derivati poliglutammati del Methotrexate sono stati rinvenuti nel fegato. Il 7-idrossi-metotressato sarebbe responsabile della nefrotossicità del farmaco impiegato ad alte dosi a causa della sua scarsa idrosolubilità.

Emivita: l’emivita terminale riportata per il Methotrexate è approssimativamente di 3- 10 ore per pazienti che ricevono un trattamento per l’artrite reumatoide o terapia antineoplastica a bassi dosaggi (meno di 30 mg/m²). Per pazienti che ricevono alte dosi di Methotrexate, l’emivita terminale è di 8 – 15 ore.

In pazienti pediatrici riceventi methotrexate per la leucemia acuta linfocitica (da 6,3 a 30 mg/m²) o per l’artrite giovanile poliarticolare (da 3,75 a 26,2 mg/m²), l’emivita terminale è stata riportata variare da 0.7 a 5.8 ore o 0.9 a 2.3 ore rispettivamente.

Effetti del cibo

La biodisponibilità del methotrexate somministrato oralmente viene ridotta dal cibo, in particolare latte e derivati.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

La DL50 nel topo è risultata pari a 94 + 9 mg/kg per somministrazione i.p.; essa è risultata invece pari a 180 + 45 mg/kg quando somministrato per os.

Nel ratto la DL50 è risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p.

Quando Methotrexate viene somministrato a ratti dal 14° al 18° giorno di gravidanza, può indurre: perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto o ipotrofia del feto. Il farmaco può indurre l'interruzione della gravidanza in diverse specie animali quali: topi, ratti, conigli. Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state talvolta osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi ripetute superiori a 0,5 mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati riscontrati tali effetti. Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Methotrexate 2,5 mg compresse: amido, lattosio monoidrato, magnesio stearato.

Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrossido.

Non contiene conservanti.

Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.

Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.

Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.

Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Non contiene conservanti.


Pubblicità

 

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Methotrexate è compatibile con: destrosio in Ringer lattato, destrosio in Ringer, destrosio in cloruro di sodio, destrosio in acqua, Ringer lattato, cloruro di sodio.

Methotrexate non deve essere somministrato con altri farmaci nella stessa infusione.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Methotrexate compresse: 5 anni.

Methotrexate polvere liofilizzata: 2 anni.

Methotrexate soluzione iniettabile: 2 anni.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Compresse e polvere per soluzione iniettabile:

Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Proteggere dalla luce e dall'umidità.

Soluzioni iniettabili:

Conservare a temperatura non superiore a 25°C, nella confezione originale.

Proteggere dalla luce. Non congelare.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Methotrexate compresse:

blister PVC/alluminio

-confezione contenente 25 compresse da 2,5 mg

-confezione contenente 100 compresse da 2,5 mg

Methotrexate polvere per soluzione iniettabile:

Flacone di vetro tipo III - Tappo di gomma per polvere liofilizzata con sovratappo di alluminio.

- 1 flacone da 5mg

Methotrexate soluzione iniettabile:

Siringa preriempita di vetro incolore tipo I - disco di tenuta e tappo-cilindro spingitore in gomma butile esente da 2-mercaptobenzotiazolo, ago sterile e stantuffo in polipropilene:

- 4 siringhe preriempite monouso da 7,5 mg/1 ml

- 4 siringhe preriempite monouso da 10 mg /1,33 ml

- 4 siringhe preriempite monouso da 15 mg/2 ml

- 4 siringhe preriempite monouso da 20 mg/2,66 ml


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Methotrexate compresse

Non vi sono particolari istruzioni per l'uso.

Methotrexate polvere per soluzioni iniettabili

Preparazione delle soluzioni:

Methotrexate polvere per soluzioni iniettabili deve essere ricostituito immediatamente prima dell'uso con acqua per iniezioni impiegando 2 ml di acqua per il flacone da 5 mg.

La soluzione risultante contiene 2,5 mg per ml.

I flaconi devono essere utilizzati una sola volta.

Se si forma un precipitato, la soluzione deve essere scartata.

Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa infusione.

Methotrexate soluzione iniettabile

Siringa preriempita monouso - Gettare dopo l'utilizzo negli appositi raccoglitori per lo smaltimento dei medicinali. Non utilizzare l'eventuale soluzione residua.

Non usare se la soluzione si presenta torbida o con depositi.

Non utilizzare se la confezione contenente la siringa e gli accessori risulta danneggiata o non integra.

Evitare il contatto della soluzione con la pelle o le mucose.

In caso di contatto accidentale, lavare la parte interessata con abbondante acqua.

Le persone che hanno contatti con i farmaci oncologici o lavorano in zone dove questi farmaci sono utilizzati, possono essere esposte a questi agenti sia per contatto aereo o tramite diretto contatto con oggetti contaminati. Gli effetti potenziali sulla salute possono essere ridotti rispettando le procedure istituzionali, le linee guida pubblicate e le regolamentazioni locali inerenti la preparazione, la somministrazione, il trasporto e lo smaltimento di farmaci pericolosi. Non esiste accordo generale che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida siano necessarie e appropriate.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

WYETH LEDERLE S.p.A. Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Methotrexate 2,5 mg compresse - 25 compresse: A.I.C. N. 019888015

Methotrexate 2,5 mg compresse - 100 compresse: A.I.C. N. 019888027

Methotrexate 5 mg polvere per sol.iniettabile: 1 flacone A.I.C. N. 019888039

Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile

4 siringhe preriempite monouso A.I.C. N. 019888116

Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile

4 siringhe preriempite monouso A.I.C. N. 019888128

Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione iniettabile

4 siringhe preriempite monouso A.I.C. N. 019888130

Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile

4 siringhe preriempite monouso A.I.C. N. 019888142


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Methotrexate 2,5 mg compresse - 25 compresse: Maggio 1989/Giugno 2010

Methotrexate 2,5 mg compresse - 100 compresse: Maggio 1989/Giugno 2010

Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile: Maggio 1962/Giugno 2010

Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: Luglio 2001/Giugno 2010

Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile: Luglio 2001/Giugno 2010

Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione iniettabile: Luglio 2001/Giugno 2010

Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile: Luglio 2001/Giugno 2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Maggio 2012

Pubblicità

 

 

LE ULTIME NEWS DAL FORUM TORRINOMEDICA

 

Cerca nel sito:

Copyright © 2002-2015 Torrino Management s.a.s.   P.IVA: 11721381009   REA: 1323848 . Tutti i diritti riservati.
Privacy Policy
cronojob