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Efexor

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Efexor: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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EFEXOR compresse

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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EFEXOR 25 mg compresse:

ogni compressa contiene: principio attivo: venlafaxina cloridrato 28,28 mg pari a venlafaxina base 25 mg;

EFEXOR 37,5 mg compresse:

ogni compressa contiene: principio attivo: venlafaxina cloridrato 42,42 mg pari a venlafaxina base 37,5 mg;

EFEXOR 50 mg compresse:

ogni compressa contiene: principio attivo: venlafaxina cloridrato 56,56 mg pari a venlafaxina base 50 mg;

EFEXOR 75 mg compresse:

ogni compressa contiene: principio attivo: venlafaxina cloridrato 84,84 mg pari a venlafaxina base 75 mg;

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse per uso orale.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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EFEXOR è indicato per il trattamento di tutti i tipi di depressione, compresa la depressione accompagnata da ansia, sia nei pazienti ospedalizzati che ambulatoriali.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Dosaggio usuale:

Il dosaggio normalmente consigliato è di 75 mg al giomo suddiviso in due somministrazioni (37,5 mg due volte al dì). Nel caso che dopo due settimane un ulteriore miglioramento clinico sia richiesto, il dosaggio può essere aumentato a 150 mg/die suddiviso in due somministrazioni (75 mg due volte al dì). Quando è necessario aumentare il dosaggio, gli aumenti fino a 75 mg/die devono essere effettuati ad intervalli di non meno di 4 giorni.

Azione rapida:

Quando si desidera ottenere una azione rapida, per esempio in pazienti ospedalizzati o con depressione da moderata a grave, il dosaggio iniziale raccomandato è da 75 mg a 150 mg al giomo, suddiviso in 2 o 3 somministrazioni.

Il dosaggio giornaliero dovrebbe poi essere aumentato da 50 a 75 mg ogni 2 o 3 giorni fino a raggiungere una dose giornaliera di 300 mg nell’arco di una settimana. La dose massima consigliata è di 375 mg al giomo. Le dosi superiori alla dose iniziale devono essere suddivise in 3 somministrazioni. Il dosaggio di mantenimento deve essere determinato in base alla risposta e tolleranza del paziente.

Le suddette raccomandazioni sono il risultato degli studi clinici, nei quali EFEXOR è stato somministrato a dosaggi da 75 a 375 mg/die, suddivisi in due o tre somministrazioni.

Si raccomanda di assumere il farmaco con il cibo.

Quando si interrompe la terapia con venlafaxina, si raccomanda una riduzione graduale del dosaggio. (Vedere 4.4 e 4.8). E’ necessario un periodo di riduzione graduale di almeno due settimane se la venlafaxina è stata utilizzata per più di 6 settimane.

Tale periodo di riduzione graduale può dipendere dalla dose, dalla durata della terapia e dal singolo paziente.

I pazienti devono essere avvertiti di consultare il proprio medico prima di interrompere bruscamente l’assunzione di EFEXOR.

Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento:

Si deve evitare un’interruzione brusca del trattamento. Quando si interrompe il trattamento con venlafaxina la dose deve essere ridotta gradualmente in un periodo di almeno 1-2 settimane per ridurre il rischio di reazioni da sospensione (vedere sezione 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e sezione 4.8 “Effetti indesiderati”).

Se si dovessero manifestare, a seguito della riduzione della dose o al momento della interruzione del trattamento, sintomi non tollerabili, si puo’ prendere in considerazione il ripristino della dose prescritta in precedenza. Successivamente il medico puo’ continuare a ridurre la dose, ma in modo piu’ graduale.

Pazienti con alterazioni epatiche:

Pazienti con alterazioni epatiche devono assumere dosaggi più bassi di EFEXOR. Come linea guida iniziale si raccomanda in questi pazienti la seguente riduzione del dosaggio sulla base degli studi di farmacocinetica effettuati nei volontari sani (vedere 5.2). Pazienti con alterazioni epatiche da lievi a moderate, come potrebbe essere nel caso di un valore del tempo di protrombina compreso tra 14 e18 secondi, devono ricevere un dosaggio ridotto del 50%. Per alcuni pazienti devono essere valutate riduzioni superiori al 50%.

Ulteriori diminuzioni del dosaggio devono essere considerate in pazienti con alterazioni epatiche più gravi, ed è necessario tenere questi pazienti sotto stretto controllo medico.

Pazienti con alterazioni renali:

Pazienti con alterazioni renali devono ricevere dosaggi più bassi di EFEXOR. Come linea guida iniziale si raccomandano in questi pazienti le seguenti riduzioni di dosaggio sulla base degli studi di farmacocinetica effettuati in volontari non depressi (vedere 5.2).

La dose totale di venlafaxina deve essere ridotta del 25-50% in pazienti con insufficienza renale che presentano una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) compresa tra 10-70 ml/min.

Poiché l’emivita plasmatica della venlafaxina e della O-desmetilvelafaxina (ODV) risultano più che raddoppiate in pazienti con insufficienza renale grave, la dose giornaliera globale può essere data in unica somministrazione.

La dose giornaliera totale di venlafaxina deve essere ridotta del 50% nei pazienti sottoposti a dialisi.

Nei pazienti sottoposti a dialisi, meno del 5% della dose è stata ritrovata nel liquido di dialisi sotto forma di venlafaxina o ODV. Nonostante ciò si raccomanda di non somministrare la dose giornaliera di EFEXOR nei pazienti sottoposti a dialisi, prima del completamento del trattamento dialitico.

A causa dell’elevata variabilità individuale della clearance della venlafaxina nei pazienti con alterazioni renali, in alcuni pazienti può essere preferibile adattare il dosaggio su base individuale.

Pazienti anziani:

Non è necessario un adattamento specifico del dosaggio della venlafaxina esclusivamente per ragioni d’età. Comunque, come con tutti gli antidepressivi, il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. Particolare attenzione deve essere prestata nell’aumentare la dose.

Mantenimento/Continuazione/Trattamento Prolungato:

Il medico deve valutare periodicamente l’utilità del trattamento prolungato con EFEXOR individualmente per ogni paziente. In genere, è comunemente accettato che episodi acuti di depressione maggiore richiedono diversi mesi o più di terapia farmacologica prolungata.

Non è noto se la dose necessaria per indurre la remissione dei sintomi sia uguale alla dose necessaria per mantenere o prolungare l’effetto eutimico.

EFEXOR ha dimostrato di essere efficace durante la terapia a lungo termine (fino a 12 mesi).

Assunzione da parte dei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni:

Efexor non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Uso concomitante di EFEXOR con qualsiasi farmaco inibitore delle monoaminossidasi (I-MAO) (vedere 4.4).

Non si deve iniziare l’assunzione di EFEXOR se non sono trascorsi almeno 14 giorni dalla interruzione del trattamento con un I-MAO; un periodo più breve può essere giustificato in caso di I-MAO reversibile (Vedere 4.4).

La somministrazione della venlafaxina deve essere interrotta almeno 7 giorni prima dell’inizio del trattamento con qualunque I-MAO (vedere 4.5).

La sicurezza di EFEXOR non è dimostrata nelle cardiopatie ischemiche, pertanto l’uso di EFEXOR è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità.

Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a seguito di somministrazione di EFEXOR non è escluso; pertanto, l’uso di EFEXOR in gravidanza e/o nell’allattamento è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Possibilità di interazione con I-MAO:

Reazioni avverse, talvolta di entità grave, sono state riscontrate nei casi in cui EFEXOR è stato somministrato subito dopo la sospensione di un farmaco inibitore delle monoaminossidasi (I-MAO) o quando la terapia con un I-MAO è iniziata subito dopo la sospensione di EFEXOR. Gli effetti collaterali osservati sono stati: tremore, mioclonia, sudorazione, nausea, vomito, rossore, senso di testa vuota, ipertermia con caratteristiche simili alla sindrome neurolettica maligna, epilessia e morte. In pazienti sottoposti a trattamento concomitante con antidepressivi aventi proprietà farmacologiche simili all’EFEXOR e un I-MAO, sono state segnalate reazioni gravi e a volte fatali.

Nel caso dell’uso concomitante di un inibitore selettivo della serotonina (SSRI) con un antidepressivo I-MAO, queste reazioni hanno compreso: ipertermia, rigidità, mioclonia, instabilità autonomica con possibilità di rapide fluttuazioni dei segni vitali, modificazioni dello stato psichico inclusa una notevole agitazione in grado di sfociare nel delirio e nel coma, nonché stati simili alla sindrome neurolettica maligna.

Ipertermia grave ed epilessia, talvolta mortali, sono state riportate in caso di uso concomitante di antidepressivi triciclici con I-MAO. Queste reazioni si sono verificate anche in pazienti che avevano iniziato la terapia con un I-MAO subito dopo aver sospeso l’assunzione degli antidepressivi triciclici.

Date queste reazioni come anche le interazioni gravi, talvolta fatali, riscontrate in caso di uso concomitante o immediatamente consecutivo alla somministrazione di I-MAO con altri antidepressivi con proprietà farmacologiche simili all’EFEXOR, è assolutamente sconsigliato l’uso di EFEXOR in concomitanza con un I-MAO o nei 14 giorni successivi alla sospensione del trattamento con quest’ultimo. Sulla base dell’emivita di EFEXOR, sono necessari almeno 7 giorni di sospensione del trattamento con EFEXOR prima di poter iniziare il trattamento con un I-MAO (vedere anche 4.3).

Le raccomandazioni summenzionate sul lasso di tempo specifico intercorrente tra l’interruzione del trattamento con un I-MAO e l’inizio della terapia con EFEXOR si basano sulle considerazioni riguardanti I-MAO irreversibili. Il periodo di tempo necessario tra l’interruzione di un I-MAO reversibile, moclobemide, e l’inizio della terapia con EFEXOR può essere inferiore a 14 giorni. Comunque, in considerazione del rischio delle reazioni avverse descritte prima per gli I-MAO, deve essere assicurato un adeguato periodo di wash-out quando si passa dalla moclobemide alla terapia con EFEXOR. La determinazione di un adeguato periodo di wash-out deve prendere in considerazione le proprietà farmacologiche della moclobemide e l’esame clinico del paziente individuale.

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Assunzione da parte di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni:

Efexor non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari.

Per di più, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Pazienti anziani:

Non è necessario un adattamento specifico del dosaggio della venlafaxina esclusivamente per ragioni d’età. Comunque, come con tutti gli antidepressivi, il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. Particolare attenzione deve essere prestata nell’aumentare la dose.

Aumento della pressione sanguigna:

In alcuni pazienti trattati con venlafaxina è stato riportato un aumento della pressione sanguigna dose-correlato.

Casi di elevata pressione sanguigna che richiedevano un trattamento immediato sono stati riportati nell’esperienza post-marketing.

Durante gli studi clinici si sono verificati aumenti medi della pressione diastolica in posizione supina di circa 2 mmHg in pazienti trattati con EFEXOR in confronto a diminuzioni di circa 2 mmHg in pazienti trattati con placebo. Gli aumenti medi della pressione diastolica supina erano dose-correlati. In uno studio a breve termine sulla valutazione della dose, i pazienti trattati con un dosaggio giornaliero di EFEXOR di 75 mg o di 150-225mg hanno mostrato aumenti minori della pressione diastolica supina media; invece, pazienti trattati con i dosaggi più alti (da 300 a 375 mg/die) hanno avuto aumenti medi della pressione diastolica supina di circa 4 mmHg alla quarta settimana e di 7 mmHg alla sesta settimana. Il 5% dei pazienti (135/2817) trattati con EFEXOR durante gli studi clinici è stato giudicato avere degli aumenti prolungati della pressione diastolica supina.

Per quei pazienti che durante il trattamento con EFEXOR presentano un aumento prolungato della pressione sanguigna, è necessario considerare o una diminuzione del dosaggio o la sospensione del trattamento.

In presenza di ipertensione trattata o di pressione del sangue elevata, sembra che il trattamento con EFEXOR non predisponga ad ulteriori aumenti.

Si raccomanda di misurare la pressione sanguigna ai pazienti che assumono venlafaxina.

Una ipertensione pre-esistente dovrebbe essere controllata prima del trattamento con la venlafaxina.

Si deve usare cautela nei pazienti con condizioni preesistenti che potrebbero essere compromesse da aumenti della pressione sanguigna.

Midriasi/glaucoma:

In associazione con la venlafaxina, si può verificare midriasi. Si raccomanda che i pazienti con pressione intra-oculare aumentata, o pazienti a rischio di glaucoma ad angolo stretto (glaucoma ad angolo chiuso), siano monitorati accuratamente.

Mania/ipomania:

Episodi di mania/ipomania si possono verificare in una piccola proporzione dei pazienti con disturbi dell’umore che hanno ricevuto antidepressivi, inclusa la venlafaxina. Viraggi in mania/ipomania sono stati riportati in un ristretto numero di pazienti con disturbi affettivi maggiori, trattati con altri antidepressivi commercializzati. Come con tutti gli antidepressivi EFEXOR deve essere introdotto con cautela in pazienti con storia personale o familiare di disordini bipolari.

Aggressività:

Si può verificare aggressività in una piccola porzione di pazienti che abbiano assunto antidepressivi, compreso trattamento con venlafaxina, o che abbiano avuto una riduzione del dosaggio o che abbiano interrotto il trattamento.

Come con altri antidepressivi, la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con storia di aggressività.

Modifiche del peso corporeo:

Il trattamento con EFEXOR induce un minimo cambiamento globale del peso corporeo medio. Riduzioni statisticamente significative del peso medio (< 1Kg) sono state notate durante i primi 5 mesi di trattamento con EFEXOR. Nel periodo successivo (dall’8° al 26° mese di trattamento) sono stati notati aumenti statisticamente significativi del peso medio fino a 2,5 Kg: un effetto spesso osservato durante la terapia con antidepressivi triciclici. L’aumento medio del peso corporeo osservato a fine trattamento è stato di 0,3 Kg, indicando così che il trattamento con EFEXOR determina complessivamente un lieve cambiamento del peso corporeo. Un aumento o perdita di peso clinicamente significativo durante gli studi clinici è stato osservato in meno dell’1% dei pazienti trattati con EFEXOR.

Iponatriemia/SIADH:

Casi di iponatriemia e/o una sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) si possono verificare con l’uso di venlafaxina, generalmente in pazienti con deplezione di liquidi o disidratati, inclusi i pazienti anziani e nei pazienti che assumono diuretici. Nell’esperienza post-marketing ci sono state segnalazioni molto rare di SIADH in pazienti anziani trattati con EFEXOR. Anche se gli eventi segnalati si sono verificati durante la terapia con EFEXOR, la correlazione con il farmaco è sconosciuta. Rari casi di iponatriemia, generalmente in pazienti anziani, sono stati riportati con EFEXOR, sono tornati alla normalità dopo sospensione del farmaco (vedere 4.8). La terapia con EFEXOR nei pazienti anziani in trattamento con diuretici o con deplezione di liquidi di altra origine deve essere effettuata con cautela.

Convulsioni:

Si possono presentare convulsioni durante la terapia con venlafaxina. Lo 0,26% dei pazienti osservati nel corso degli studi clinici con EFEXOR ha presentato convulsioni (o eventi rassomiglianti a convulsioni). EFEXOR, come tutti i farmaci antidepressivi, deve essere somministrato con cautela nei pazienti con storia di disturbi epilettici. Qualora si verificassero convulsioni, EFEXOR deve essere sospeso.

Rash cutaneo:

Durante gli studi clinici effettuati con EFEXOR, si è verificato rash cutaneo nel 4% dei pazienti e orticaria nello 0,7%. Comunque, meno dell’1% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di queste reazioni. Normalmente si è verificato rash di tipo maculopapulare. In un caso il rash è stato associato ad aumento significativo delle transaminasi o a risultati sistemici che hanno suggerito vasculite. I casi di rash e orticaria sono stati giudicati severi nello 0,6% dei pazienti trattati con EFEXOR. I pazienti devono essere avvertiti di informare il proprio medico nel caso si verificassero rash, orticaria, o altro fenomeno di tipo allergico.

Sanguinamento cute/mucose:

I farmaci che inibiscono l’uptake della serotonina possono portare ad anormalità dell’aggregazione delle piastrine Il rischio di sanguinamento della cute e delle mucose può aumentare in pazienti che assumono venlafaxina. Come con tutti gli altri inibitori del re-uptake della serotonina, la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti predisposti al sanguinamento.

Possibili interazioni con agenti per la perdita di peso:

La sicurezza e l’efficacia della terapia con la venlafaxina in combinazione con agenti per la perdita di peso, compresa la fentermina, non è stata stabilita. La somministrazione contemporanea di venlafaxina cloridrato e di agenti per la perdita di peso non è raccomandata. La venlafaxina cloridrato non è indicata per la perdita di peso da sola o in combinazione con altri prodotti.

Aumento della colesterolemia:

Sono stati registrati aumenti clinicamente rilevanti del colesterolo sierico nel 5,3% dei pazienti trattati con venlafaxina e nello 0,0% dei pazienti trattati con placebo in studi clinici della durata di almeno 3 mesi e controllati con placebo. La misurazione dei livelli sierici di colesterolo deve essere presa in considerazione durante un trattamento prolungato.

Suicidio/Ideazione suicidaria:

La depressione e’ associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati).

Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiche’ possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio puo’ aumentare nelle prime fasi del miglioramento.

Altre patologie psichiatriche per le quali Efexor e’ prescritto possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento suicidario. Inoltre, queste patologie possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di eta’ inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

La terapia farmacologia con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) dovrebbero essere avvertiti della necessita’ di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali.

Acatisia/Irrequietezza psicomotoria:

L’uso di venlafaxina e’ stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione interna di irrequietezza e di agitazione psicomotoria quale l’impossibilita’ di sedere o stare immobile, generalmente associate ad un malessere soggettivo. Cio’ e’ piu’ probabile che accada entro le prime settimane di trattamento. In pazienti che sviluppino questi sintomi, l’aumento del dosaggio puo’ essere dannoso.

Sindrome serotoninergica:

Come con altri farmaci serotoninergici, la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, può verificarsi con il trattamento con la venlafaxina, particolarmente con l’uso concomitante di altri farmaci che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Uso in pazienti con patologie concomitanti:

L’esperienza clinica con EFEXOR in pazienti con malattie sistemiche concomitanti è limitata. È necessario usare cautela, quando EFEXOR è somministrato a pazienti con malattie o condizioni che potrebbero influenzare le risposte emodinamiche o metaboliche.

EFEXOR non è stato studiato o usato in modo significativo in pazienti con storia di recente infarto miocardico o malattia cardiaca instabile. Perciò deve essere usato con cautela in questi pazienti. I pazienti con queste diagnosi sono stati sistematicamente esclusi da qualsiasi studio clinico con il prodotto. Non è stata rilevata alcuna seria aritmia cardiaca nei pazienti trattati con EFEXOR e gli intervalli medi PR, QRS o QTc non sono risultati prolungati in misura significativa. La frequenza cardiaca media è risultata aumentata di circa 3 battiti al minuto durante il trattamento. Risultati clinicamente significativi nell’esame dell’elettrocardiogramma sono stati osservati nel 2,7% dei pazienti trattati con EFEXOR, in confronto all’1,1% dei pazienti trattati con placebo, senza che si riscontrasse alcuna anormalità con una frequenza uguale o superiore allo 0,2% in ciascun gruppo.

Aumento della frequenza cardiaca:

Si può verificare un aumento della frequenza cardiaca, in particolare con i più alti dosaggi. Si deve prestare attenzione ai pazienti con condizioni preesistenti che possano essere compromesse da un aumento della frequenza cardiaca.

EFEXOR deve essere assunto con particolare prudenza nei pazienti affetti da aritmie cardiache, ipertensione arteriosa, ipertrofia prostatica e altre condizioni stenosanti dell’apparato genitourinario e gastroenterico.

Farmacodipendenza e abuso:

Gli studi clinici non hanno evidenziato comportamenti di farmaco dipendenza, sviluppo di tolleranza o aumenti di dosaggio nel tempo. Studi in vitro hanno rivelato che la venlafaxina non ha praticamente affinità per i recettori degli oppiacei, delle benzodiazepine, della fenciclidina (PCP), o dell’acido N-metil-D-aspartico (NMDA). Nei roditori, la venlafaxina non ha mostrato alcuna attività stimolante significativa del SNC.

In studi farmaco discriminativi condotti su primati, la venlafaxina non ha evidenziato alcuna significativa predisposizione all’abuso sia come stimolante che come deprimente.

Comunque non è possibile stabilire se un farmaco che agisce sul SNC possa essere usato erroneamente, in modo improprio e/o con abuso. Pertanto, i medici devono attentamente indagare nell’anamnesi dei pazienti circa l’esistenza di una storia di abuso di farmaci e tenere questi pazienti sotto stretto controllo osservandoli per qualsiasi manifestazione di abuso o dipendenza con EFEXOR (quali ad es. sviluppo di assuefazione, aumento di dosaggio o comportamenti di farmacodipendenza).

Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento:

I sintomi da sospensione osservati quando il trattamento e’ interrotto sono comuni, in particolare in caso di brusca interruzione (vedere sezione 4.8 “Effetti indesiderati”).

Negli studi clinici gli eventi avversi osservati con l’interruzione del trattamento si presentavano nel “35 % (stima dell’incidenza percentuale osservata di sintomi da sospensione)” dei pazienti in trattamento con Efexor, in confronto al “17 % (stima dell’incidenza percentuale osservata di sintomi da sospensione)” dei pazienti trattati con placebo.

Il rischio di comparsa dei sintomi da sospensione puo’ dipendere da diversi fattori, compresi la durata della terapia, il dosaggio e il tasso di riduzione della dose.

Sono stati riportati vertigini, disturbi del sensorio (comprese parestesia e sensazione di scossa elettrica), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilita’ emotiva, irritabilita’ e disturbi visivi.

Generalmente, l’intensita’ di tali sintomi e’ da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti puo’ essere grave. In genere compaiono entro i primi giorni di sospensione del trattamento, ma vi sono stati casi molto rari nei quali sono comparsi in pazienti che avevano inavvertitamente saltato una dose. Generalmente tali sintomi sono auto-limitanti, e di solito si risolvono entro due settimane, sebbene in alcuni individui possono durare piu’ a lungo (2-3 mesi o piu). Si consiglia, pertanto, di ridurre gradualmente la dose di venlafaxina quando si sospende il trattamento, nel corso di un periodo di diverse settimane o mesi, in base alle necessita’ del paziente (vedere Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento, sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina vanno somministrati con cautela in pazienti che ricevano in concomitanza anticoagulanti, farmaci che influenzano l’aggregazione piastrinica (FANS, acido acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.) o altri farmaci che possono accrescere il rischio di sanguinamento.

Inoltre tali farmaci vanno somministrati con cautela nei pazienti con precedenti di disordini della coagulazione.

Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti durante l’uso contemporaneo di inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs), nefazodone, trazodone, triptani e preparazioni a base di Hypericum perforatum.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Farmaci inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO):

L’uso concomitante di EFEXOR e farmaci inibitori della monoaminoossidasi è controindicato (vedere 4.3 e 4.4).

Gravi reazioni avverse sono state riportate in pazienti che avevano recentemente interrotto la terapia con I-MAO e cominciato quella con venlafaxina, o avevano recentemente interrotto la terapia con venlafaxina prima di iniziare quella con I-MAO. Queste reazioni includevano tremore, mioclonia, diaforesi, nausea, vomito, vampate, capogiri e ipertermia con manifestazioni rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, crisi epilettiche e morte.

Come per tutti i farmaci esiste il potenziale di interazione attraverso diversi meccanismi. Non sono stati condotti studi clinici per valutare il beneficio dell’uso concomitante della venlafaxina con altri farmaci antidepressivi. Il rischio derivante dall’uso concomitante della venlafaxina con altri farmaci che agiscono sul SNC non è stato valutato sistematicamente, eccetto che per i farmaci descritti di seguito. Conseguentemente, si raccomanda di usare cautela se è richiesta la somministrazione concomitante della venlafaxina e tali farmaci.

Farmaci che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale

Il rischio dell’utilizzo di venlafaxina in combinazione con altri farmaci che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale non è stato sistematicamente valutato. Pertanto, si deve usare cautela quando la venlafaxina è assunta in combinazione con altri farmaci che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale.

Sindrome serotoninergica:

Come con altri farmaci serotoninergici, la sindrome serotoninercia, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, può verificarsi con il trattamento con la venlafaxina, particolarmente con l’uso concomitante di altri farmaci che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (come i triptani, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) , gli altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina, il linezolid [un antibiotico inibitore reversibile non selettivo delle Monoaminoossidasi], il litio, la sibutramina, il tramadol o l’iperico-Hypericum perforatum); con farmaci che interferiscono con il metabolismo della serotonina (compreso gli inibitori della Monoaminossidasi; vedere 4.3 Controindicazioni), o con precursori della serotonina (come i supplementi del triptofano). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere cambiamenti dello stato mentale, instabilità autonomica, aberrazioni neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego).

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Se il trattamento concomitante della venlafaxina con un Inibitore Selettivo della ricaptazione della Serotonina (SSRI), con un Inibitore Selettivo della ricaptazione della Norepinefrina e della Serotonina (SNRI) o con un agonista del recettore della 5-idrossitriptamina, è clinicamente giustificato, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, particolarmente all’inizio del trattamento e gli aumenti del dosaggio. Non è raccomandato l’uso concomitante di venlafaxina con i precursori della serotonina (come i supplementi del triptofano) (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego).

Diazepam:

Il Diazepam non sembra modificare la farmacocinetica né della venlafaxina né della O-desmetilvenlafaxina. La venlafaxina non ha modificato la farmacocinetica e la farmacodinamica del diazepam e del suo metabolita attivo, desmetildiazepam.

Inoltre, la somministrazione della venlafaxina non ha influenzato gli effetti psicomotori e psicometrici indotti dal diazepam.

Litio:

La farmacocinetica allo stato stazionario della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina non vengono modificate dalla somministrazione contemporanea del litio. La venlafaxina inoltre non modifica la farmacocinetica del litio (vedere anche Farmaci che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale).

Etanolo:

E’ stato dimostrato che la venlafaxina non aumenta il deterioramento delle capacità mentali e motorie causato dall’etanolo. Comunque, come con tutti gli altri farmaci attivi sul SNC, i pazienti devono essere avvisati di evitare il consumo di alcool durante l’assunzione di venlafaxina.

Cimetidina:

Allo stato stazionario, è stato dimostrato che la cimetidina inibisce il metabolismo di primo passaggio della venlafaxina; comunque, la cimetidina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica del O-desmetilvenlafaxina. Nella maggior parte dei pazienti l’attività farmacologica complessiva della venlafaxina più O-desmetilvenlafaxina dovrebbe aumentare soltanto leggermente. Negli anziani, nei pazienti con disfunzione epatica, e nei pazienti con ipertensione preesistente, questa interazione potrebbe essere più pronunciata. Per tali pazienti si raccomandano controlli clinici.

Imipramina:

La venlafaxina non modifica la farmacocinetica dell’imipramina e della 2-OH-imipramina. Comunque, la AUC, la Cmax e la Cmin della desipramina aumentano di circa il 35% in presenza della venlafaxina. C’è stato un incremento della AUC della 2-OH-desipramina da 2,5 a 4,5 volte. L’imipramina non modifica la farmacocinetica della venlafaxina e dell’O-desmetilvenlafaxina. Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con venlafaxina ed imipramina.

Ketoconazolo:

Uno studio di farmacocinetica con il Ketoconazolo in metabolizzatori intensi (MI) e in metabolizzatori poveri (MP) del CYP2D6 ha fornito risultati di più alte concentrazioni plasmatiche sia di venlafaxina che di ODV nella maggior parte dei soggetti a seguito di somministrazione di ketoconazolo.

La Cmax di venlafaxina aumentava del 26% nei soggetti MI e del 48% nei soggetti MP. I valori di Cmax per l’ODV aumentavano del 14% e del 29% rispettivamente nei soggetti MI e nei soggetti MP. L’AUC di venlafaxina aumentava del 21% nei soggetti MI e del 70 % nei soggetti MP. L’AUC dell’ODV aumentava del 23% nei soggetti MI e del 33 % nei soggetti MP.

L’uso concomitante di venlafaxina con gli inibitori del CYP3A4 può aumentare i livelli della venlafaxina e dell’ODV. Pertanto si consiglia cautela se la terapia del paziente comprende l’uso concomitante di venlafaxina con un inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche-Metabolismo).

Metoprololo:

La somministrazione contemporanea di venlafaxina (50 mg ogni 8 ore per 5 giorni) e metoprololo (100 mg ogni 24 ore per 5 giorni) a volontari sani in uno studio di interazione farmacocinetica con entrambi i farmaci ha mostrato un aumento di circa il 30-40% nelle concentrazioni plasmatiche del suo metabolita attivo, l’alfa-idrossimetoprololo. La venlafaxina sembrava ridurre gli effetti di riduzione della pressione del metoprololo in questo studio su volontari sani. La rilevanza clinica di tali osservazioni in pazienti ipertesi non è nota. Il metoprololo non ha alterato il profilo farmacocinetico della venlafaxina o del suo metabolita attivo, O-desmetilvenlafaxina. Si deve usare cautela quando la venlafaxina è somministrata contemporaneamente al metoprololo.

Aloperidolo

Uno studio di farmacocinetica con l’aloperidolo ha mostrato per l’aloperidolo: una diminuzione del 42% nella clearance orale totale, un incremento del 70% dell’AUC, un incremento del 88% della Cmax ma nessun cambiamento dell’emivita. Ciò dovrebbe essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con aloperidolo e venlafaxina.

Indinavir:

Uno studio di farmacocinetica con l’indinavir ha mostrato una diminuzione del 28% della AUC e del 36% della Cmax dell’indinavir. L’indinavir non modifica la farmacocinetica della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto.

Warfarin:

A seguito della somministrazione di venlafaxina in pazienti che assumono warfarin, può verificarsi un potenziamento degli effetti anticoagulanti.

Risperidone:

La venlafaxina ha aumentato l’AUC del risperidone del 32% ma non ha modificato significativamente il profilo farmacocinetico della porzione totale attiva (risperidone più 9-idrossirisperidone). Il significato clinico di questa interazione non è noto.

Farmaci con un alto grado di legame alle proteine plasmatiche:

La venlafaxina non ha un elevato grado di legame con le proteine plasmatiche (27% legata, 30% ODV legata); perciò la somministrazione della venlafaxina a pazienti che assumono un altro farmaco altamente legato alle proteine non dovrebbe presumibilmente aumentare la concentrazione libera dell’altro farmaco.

Farmaci che inibiscono gli isoenzimi del citocromo P450:

Inibitori del CYP2D6:

Studi condotti in vitro ed in vivo hanno indicato che la venlafaxina è metabolizzata nel suo metabolita attivo, l’o-demetilvenlafaxina, dal CYP2D6, l’isoenzima responsabile del polimorfismo genetico osservato nel metabolismo di molti farmaci antidepressivi. Pertanto, esiste la possibilità di un’interazione farmacologica tra EFEXOR e farmaci che inibiscono il metabolismo mediato dal CYP2D6. Le interazioni da farmaci che riducono il metabolismo della venlafaxina a ODV (vedere quanto detto sopra per l’imipramina) potenzialmente aumentano le concentrazioni plasmatiche della venlafaxina e diminuiscono quelle del metabolita attivo.

Tuttavia la concentrazione totale dei componenti attivi (venlafaxina e ODV) non è stata influenzata dalla somministrazione di imipramina.

Inoltre, in uno studio clinico su pazienti con metabolizzazione mediata da CYP2D6, scarsa e elevata, la somma totale dei due componenti attivi (venlafaxina e ODV) era simile nei due gruppi. Pertanto non è previsto alcun aggiustamento della dose quando la venlafaxina è co-somministrata con un inibitore della CYP2D6.

Inibitori del CYP3A4:

Studi in vitro hanno messo in evidenza che la venlafaxina viene probabilmente metabolizzata dal CYP3A4 in un metabolita minore, meno attivo, la N-desmetil-venlafaxina.

Poiché la via metabolica del CYP3A4 è meno importante di quella del CYP2D6 nel metabolismo della venlafaxina, l’interazione tra farmaci che inibiscono i processi metabolici mediati dal CYP3A4 e la venlafaxina è potenzialmente poco rilevante sotto il profilo clinico.

L’uso concomitante di venlafaxina con trattamenti farmacologici con potenti inibitori sia del CYP2D6 che del CYP3A4, i principali enzimi coinvolti nel metabolismo della venlafaxina, non è stato oggetto di studio. Per cui particolare cautela è da osservare nel caso di terapie che prevedano oltre a venlafaxina anche l’impiego di farmaci in grado di produrre una forte inibizione simultanea di questi sistemi enzimatici.

Farmaci Metabolizzati dagli Isoenzimi del Citocromo P450:

Studi indicano che la venlafaxina è un inibitore del CYP2D6 relativamente debole. La venlafaxina, in vitro, non inibisce il CYP3A4, il CYP1A2 ed il CYP2C9. Ciò è stato confermato da studi in vivo con i seguenti farmaci: alprazolam (CYP3A4), caffeina (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4), diazepam (CYP3A4 e CYP2C19) e tolbutamide (CYP2C9).

Farmaci antiipertensivi ed ipoglicemizzanti:

E’ stata condotta una valutazione retrospettiva degli effetti verificatisi durante gli studi clinici in pazienti trattati con EFEXOR in concomitanza ad agenti anti-ipertensivi o ipoglicemizzanti. Non è emersa alcuna incompatibilità tra la venlafaxina e gli agenti anti-ipertensivi o ipoglicemizzanti.

Esperienza post-marketing:

Dopo l’aggiunta della venlafaxina, sono stati segnalati casi di aumentati livelli di clozapina coincidenti con il verificarsi di effetti collaterali comprendenti convulsioni. Sono stati inoltre segnalati casi di aumento del tempo di protrombina, tempo parziale di tromboplastina o dell’INR (Rapporto Internazionale Unificato) quando venlafaxina è stata somministrata a pazienti in trattamento con il warfarin.

Terapia elettroconvulsivante:

I possibili benefici derivanti dalla terapia elettroconvulsivante in pazienti sotto trattamento con venlafaxina non sono stati oggetto di studio.

I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina possono accrescere il rischio di sanguinamento quando sono somministrati in concomitanza con anticoagulanti o con farmaci che influenzano l’aggregazione piastrinica (FANS, acido acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.) (vedere 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Uso in gravidanza:

Non è stata stabilita la sicurezza della somministrazione di venlafaxina durante la gravidanza nella specie umana. La venlafaxina deve essere somministrata alle donne in stato di gravidanza soltanto se i benefici attesi sono superiori a qualsiasi possibile rischio. Se la venlafaxina è utilizzata fino al momento o fino a poco prima del parto, è necessario considerare effetti da sospensione nel neonato. I neonati esposti alla venlafaxina tardivamente nel corso del terzo trimestre, hanno sviluppato complicazioni che hanno richiesto un supporto respiratorio o una prolungata ospedalizzazione. Tali complicazioni possono insorgere immediatamente dopo il parto.

La paziente deve essere informata che è necessario consultare il proprio medico nel caso essa sospetti di essere incinta o abbia intenzione di intraprendere una gravidanza durante il trattamento con EFEXOR.

Sulla base del numero limitato di gravidanze verificatesi durante gli studi di pre e post-marketing EFEXOR non sembra prevenire il concepimento. Sono stati riportati 14 casi di gravidanza (1,1%) verificatesi in donne che hanno assunto EFEXOR negli studi clinici di fase II e III. Non si sono verificati casi di gravidanza in donne al di sopra di 40 anni di età. Non ci sono studi con EFEXOR adeguati e ben controllati su donne gravide.

Uso durante l’allattamento:

La venlafaxina e la O-desmetilvenlafaxina vengono escrete nel latte umano; perciò si deve scegliere se interrompere l’allattamento al seno o la somministrazione della venlafaxina.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Nei volontari sani, la venlafaxina non modifica le caratteristiche psicomotorie, le capacità cognitive o le prestazioni complesse. Comunque, qualsiasi farmaco psicoattivo può alterare la capacità di giudizio, di pensiero, di reazione o le capacità motorie e pertanto i pazienti devono essere informati che occorre usare cautela nella guida o nell’uso di macchinari pericolosi (comprese le automobili).

 

04.8 Effetti indesiderati

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Il profilo di sicurezza di EFEXOR è stato valutato su un totale di 2.897 pazienti trattati negli studi clinici di fase II e III sulla depressione.

Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento:

L’interruzione del trattamento con venlafaxina (soprattutto se brusca) porta in genere a sintomi da sospensione.

Sono stati riportati vertigini, disturbi del sensorio (comprese parestesia e sensazione di scossa elettrica), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilita’ emozionale, irritabilita’ e disturbi visivi.

Generalmente tali eventi sono da lievi a moderati ed auto-limitanti, tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Si consiglia pertanto che, se non e’ piu’ richiesto il trattamento con Efexor, vi sia una graduale interruzione, condotta tramite un decremento graduale della dose (vedere sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione” e sezione 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).

Incidenza negli studi controllati:

Gli effetti indesiderati riportati sono stati classificati utilizzando una terminologia standard basata sul dizionario COSTART. Le frequenze riportate rappresentano la percentuale di individui che hanno avuto un effetto indesiderato del tipo citato almeno una volta durante il trattamento con EFEXOR.

Effetti indesiderati verificatesi con un’incidenza >5%:

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati (incidenza >5% e almeno il doppio di quella del gruppo placebo) nei pazienti che hanno partecipato a studi clinici placebo-controllati sulla depressione, della durata di 4-8 settimane, includono: disturbi a carico del sistema nervoso comprendenti ansia, senso di capogiro, secchezza delle fauci, nervosismo, sonnolenza, tremore; disturbi gastrointestinali comprendenti anoressia, stipsi, nausea, vomito; disturbi cutanei di cui principalmente sudorazione; disturbi dell’apparato urogenitale comprendenti anomalie dell’eiaculazione/orgasmo e impotenza dei pazienti di sesso maschile; inoltre astenia e anomalie dell’accomodazione.

Un confronto tra le incidenze degli effetti indesiderati osservati in due studi palcebo-controllati, a breve termine, con EFEXOR somministrato a tre livelli fissi di dosaggio, ha permesso di stabilire che alcuni degli effetti indesiderati più comunemente osservati erano dose-correlati. Gli effetti indesiderati generalmente diminuiscono di intensità e frequenza con il progredire del trattamento.

Frequenza di tutti gli altri effetti indesiderati emersi negli studi clinici:

L’elenco seguente riassume tutti gli effetti emersi durante il trattamento in un totale di 2.897 pazienti che hanno ricevuto dosi multiple di EFEXOR negli studi di fase II e III. Gli sperimentatori hanno registrato gli effetti indesiderati associati al trattamento utilizzando una terminologia descrittiva di loro scelta. Pertanto, non è possibile fornire una stima significativa della proporzione degli effetti indesiderati individuali senza prima raggruppare eventi similari in un numero più limitato di categorie standardizzate di effetti indesiderati.

Nell’elenco seguente è stata utilizzata una terminologia standard (COSTART) per classificare gli effetti indesiderati riportati. Le frequenze riportate rappresentano la percentuale di individui che hanno avuto un effetto indesiderato del tipo citato almeno una volta durante il trattamento con EFEXOR. Sono stati inclusi tutti gli eventi verificatisi durante il trattamento con EFEXOR tranne quelli per i quali la correlazione con il farmaco è risultata remota. Laddove il termine COSTART per un evento è risultato talmente generico da non fornire alcuna informazione, esso è stato sostituito da un termine più appropriato. E’ importante sottolineare che, benché gli eventi riportati si siano verificati durante il trattamento con EFEXOR, non necessariamente essi sono stati causati dal trattamento.

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Gli eventi sono elencati per organi ed apparati e sono suddivisi in ordine di frequenza decrescente secondo le seguenti definizioni:

effetti collaterali frequenti = effetti che si verificano in una o più occasioni in almeno l’1% dei pazienti;

effetti collaterali non frequenti = effetti che si verificano con una frequenza dello 0,1-1%;

effetti collaterali rari = effetti che si verificano con frequenza inferiore allo 0,1%.

effetti collaterali molto rari = effetti che si verificano con frequenza inferiore allo 0,01%.

Gli effetti che si sono verificati con un’incidenza pari o superiore al 3% sono contrassegnati con un asterisco.

Effetti generali: Frequenti: dolore addominale*, lesione accidentale*, astenia*/affaticamento, dolore dorsale*, dolore al torace, brividi*, febbre, sindrome influenzale*, cefalea*, infezione*, dolore cervicale, dolore*, trauma. Non frequenti: ingrossamento addominale, reazioni allergiche, odore del corpo, cisti, edema facciale, edema generalizzato, ernia, lesione intenzionale, malessere, moniliasi, rigidità cervicale, neoplasia, sovradosaggio, dolore pelvico, reazione di fotosensibilizzazione, tentato suicidio. Rari: ascesso, appendicite, carcinoma, cellulite, alitosi, effetto di Hangover, ulcera, sindrome di astinenza. Molto rari: anafilassi.

Apparato cardiovascolare: Frequenti: ipertensione*, emicrania, palpitazione, ipotensione ortostatica, tachicardia, vasodilatazione* (principalmente vampate /rossore). Non frequenti: angina pectoris, aritmia, bradicardia, blocco di branca, anomalie dell’elettrocardiogramma, blocco atrio-ventricolare di 1° grado, ipotensione, ipotensione posturale, disturbo vascolare periferico (soprattutto piedi freddi e/o mani fredde), flebite, sincope, extrasistoli ventricolari. Rari: artrite, ischemia cerebrale, insufficienza cardiaca congestizia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, emorragia (principalmente ematomi cutanei), disturbi della valvola mitrale, infarto miocardico, pericardite, extrasistole sopraventricolare, vene varicose. Molto rari: prolungamento delll’intervallo QT, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare (comprendente tachicardia torsade de pointes).

Apparato digestivo: Frequenti: anoressia*, aumento dell’appetito*, stipsi*, diarrea*, dispepsia*, eruttazione, flatulenza*, nausea*, disturbi dentali (principalmente bruxismo), vomito*, diminuzione dell’appetito. Non frequenti: colite, disfagia, esofagite, gastrite, gastroenterite, disturbi gastrointestinali (principalmente infezioni virali), gengivite, glossite, emorroidi, melena, ulcera della bocca, ascesso peridontale, emorragia rettale, stomatite, ulcera dello stomaco, feci anormali, edema della lingua, bruxismo. Rari: cheilite, colecistite, colelitiasi, ulcera duodenale, ulcera esofagea, emorragia gastrointestinale, emorragia della gengiva, ematemesi, epatite, ileite, aumento della salivazione, ostruzioni intestinale, ittero, danno epatico, moniliasi orale, sindrome peptica ulcerosa, proctite, discolorazione della lingua. Molto rari: pancreatite.

Sistema endocrino: Rari: edema della tiroide, ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroidite.

Sistema linfatico ed ematico: Frequenti: ecchimosi. Non frequenti: anemia, anemia ipocromica, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia, linfocitosi, trombocitemia, anomalie dei leucociti, sanguinamento delle mucose, trombocitopenia. Rari: basofilia, cianosi, eosinofilia, eritrociti anormali, anemia microcitica, prolungamento del tempo di sanguinamento. Molto rari: discrasia ematica (comprese agranulocitosi, anemia aplastica, neutropenia, pancitopenia).

Sistema metabolico e nutritivo:Frequenti: aumento di peso, perdita di peso, aumento del colesterolo plasmatico (particolarmente a seguito di somministrazione prolungata e generalmente con i dosaggi più elevati). Non frequenti: aumento della fosfatasi alcalina, aumento della azotemia/creatinina, diabete mellito, glicosuria iperglicemia, iperpotassiemia, iperlipemia, iperuricemia ipoglicemia, ipopotassiemia, ipoproteinemia, aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), sete, anormalità dei test della funzionalità epatica, iposodiemia. Rari: intolleranza all’alcol, bilirubinemia, cachessia, disidratazione, gotta, emocromatosi, ipercalcinuria, iperfosfatemia, ipofosfatemia, anemia sideropenica, aumento dell’alaninaminotrasferasi (ALT), uremia, epatite, sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Molto rari: aumento della prolattina.

Sistema muscoloscheletrico: Frequenti: artralgia, mialgia. Non frequenti: artrite, artrosi, disturbi ossei (specialmente speroni ossei), dolore osseo, borsite, disturbi delle articolazioni, miastenia, tenosinovite. Rari: crampi alle gambe, osteoporosi, osteosclerosi, artrite reumatoide. Molto rari: rabdomiolisi.

Sistema nervoso: Frequenti: sogni inconsueti, agitazione*, amnesia, ansia*, confusione, depersonalizzazione, depressione*, senso di capogiro*, secchezza delle fauci*, labilità emotiva, ipertonia*, iperestesia, insonnia*, diminuzione della libido, nervosismo*, parestesie*, disturbi del sonno, sonnolenza*, pensieri anomali, tremore*, trisma, mioclonia, ritenzione urinaria, vertigini, stato di sedazione. Non frequenti: apatia, atassia, stimolazione del sistema nervoso centrale, convulsioni, delusioni, distonia, euforia, sindrome extrapiramidale, allucinazioni, ostilità, ipercinesia, ipotonia, incoordinazione, aumento della libido, reazioni maniacali, mioclonia, nevralgia, neuropatia, neurosi, reazioni paranoiche, psicosi, depressione psicotica, disturbi del linguaggio, stupor, torcicollo. Rari ideazione/comportamento suicidario (vedi paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego), disturbi della deambulazione, acinesia, irrequietezza psicomotoria/acatisia (vedi paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego), afasia, bradicinesia, sindrome buccoglossale, accidente cerebrovascolare, coma, demenza, sindrome di GuIlain-Barrè, ipocinesia, neurite, nistagmo, riflessi aumentati, convulsioni, sindrome neurolettica maligna, sindrome serotoninergica. Molto rari: delirio, reazioni extra-piramidali (comprese distonia e discinesia), discinesia tardiva.

Sistema respiratorio: Frequenti: bronchite, aumento della tosse*, dispnea, faringite*, rinite*, sinusite*, sbadiglio. Non frequenti: asma, epistassi, iperventilazione, laringismo, laringite, disturbi polmonari (soprattutto congestione del torace), polmonite, alterazione della voce. Rari: atelettasia, emottisi, singhiozzo, ipoventilazione, ipossia, pleurite, embolia polmonare, disturbi respiratori, apnea nel sonno, aumento dell’espettorato. Molto rari: eosinofilia polmonare.

Cute e annessi: Frequenti: prurito, rash*, sudorazione*(compresa sudorazione notturna). Non frequenti: acne, alopecia, dermatite da contatto, pelle secca, eczema, dermatite fungina, disturbi dei capelli, herpes simplex, herpes zoster, rash maculopapulare, disturbi delle unghie, disturbi della cute, ipertrofia della cute, orticaria. Rari: dermatite esfoliativa, foruncolosi, alterazione del colore dei capelli, irsutismo, leucoderma, dermatite lichenoide, psoriasi, rash pustolare, seborrea, atrofia cutanea, neoplasia cutanea benigna, carcinoma cutaneo, nodulo cutaneo, rash vescicolobollare. Molto rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson.

Sensi speciali: Frequenti: disturbi dell’accomodazione*, otalgia, midriasi, gusto alterato, tinnito, disturbi del visus. Non frequenti: cataratta, congiuntivite, lesione corneale, diplopia, secchezza oftalmica, disturbi auricolari, esoftalmo, disturbi oftalmici, emorragia oftalmica, dolore oftalmico, glaucoma, disturbi della lacrimazione, otite esterna, otite media, alterazione del senso dell’olfatto, alterazione del senso del gusto, fotofobia, disturbi di rifrazione, perdita del gusto, difetto del campo visivo, disturbi del corpo vitreo, tinnitoRari: blefarite, cromatopsia, edema congiuntivale, opacità corneale, ulcera corneale, sordità, iperacusia, cheratite, labirintite, miosi, papiIledema, disturbi della pupilla, disturbi della retina, pigmentazione della retina, disturbi vascolari della retina, sclerite, uveite, disturbi vestibolari. Molto rari: glaucoma ad angolo chiuso.

Apparato ruogenitale:Frequenti: anomalie dell’eiaculazione*/orgasmo (maschi), dismenorrea*, ematuria, impotenza (nell’uomo)*, disordini mestruali, anomalie dell’orgasmo della donna, minzione frequente*, infezione del tratto urinario*, disturbi della minzione (prevalentemente esitazione), anorgasmia, disfunzione erettile. Non frequenti: albuminuria, amenorrea, dolore vescicale, neoplasia mammaria, dolore mammario, cistite, disuria, secrezione lattea, calcolo renale, dolore renale, leucorrea, menorragia, metrorragia, nicturia, anomalie dell’orgasmo della donna, poliuria, disturbi prostatici, pielonefrite, piuria, gravidanza non intenzionale, incontinenza urinaria, disturbi del tratto urinario, urgenza alla minzione, anomalia dell’urina, ingrossamento dei fibromi uterini, emorragia vaginale, moniliasi vaginale, vaginite, ritenzione urinaria. Rari: aborto, anuria, neoplasia della vescica, congestione mammaria, ingrossamento mammario, cristalluria da calcio, disturbi della cervice, gravidanza ectopica, fibrociste mammaria, glicosuria, ipomenorrea, anomalia della funzionalità renale, mastite, menopausa, disturbi dell’ovaio, erezione prolungata, carcinoma prostatico, salpingite, disturbi testicolari, disturbi urogenitali, urolitiasi, emorragia uterina, spasmo uterino, vulvovaginite.

Esperienza post-marketing:

Le segnalazioni spontanee di altri effetti collaterali verificatisi in coincidenza con l’uso di EFEXOR che sono state ricevute dopo l’introduzione sul mercato e che potrebbero avere nessun rapporto causale con l’assunzione di EFEXOR comprendono: agranulocitosi, anafilassi, anemia aplastica, catatonia, anomalie congenite, aumento della creatinina fosfochinasi (CPK), tromboflebite venosa profonda, delirio, anomalie dell’elettrocardiogramma (quali fibrillazione atriale, bigeminismo, tachicardia sopraventricolare e ventricolare), ipotensione (incidenza tra l’1% e lo 0,1%), necrosi epidermica/sindrome di Stevens-Johnson, sintomi extrapiramidali (comprendenti discinesia tardiva), anomalie dei test di funzionalità epatica (incidenza compresa tra l’1% e lo 0,1%) comprendenti aumento della gammaglutamil transpeptidasi (GGT), necrosi o insufficienza epatica, steatosi epatica, movimenti involontari, aumento della deidrogenasi lattica (LDH), eventi rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, pancreatite, panico, aumento della prolattina, insufficienza renale, sindrome serotoninergica e sensazioni del tipo shock elettrico (in alcuni casi dopo l’interruzione del trattamento o dopo graduale diminuzione delle dose), sanguinamento delle mucose (incidenza compresa tra l’1% e lo 0,1%) iponatriemia (incidenza compresa tra l’1% e lo 0,1%), sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico SIADH (incidenza compresa tra l’1% e lo 0,1%), sindrome neurolettica maligna NMS (incidenza < 0,1%) aumento del tempo di sanguinamento (incidenza < 0,1%), anafilassi (incidenza < 0,01%).

Modifica dei test di laboratorio:

I parametri emato-chimici sono stati monitorati durante gli studi clinici con EFEXOR.

Una differenza statisticamente significativa rispetto al gruppo trattato con placebo è stata osservata solo per il colesterolo totale.

La variazione media finale del colesterolo totale nei 2897 pazienti trattati con EFEXOR era costituita da un aumento dei valori di base di 3,21 mg/dl, variazione questa di significato clinico sconosciuto.

E’ ben noto che con gli antidepressivi si verifichino effetti da sospensione del trattamento e perciò si raccomanda che il dosaggio di qualsiasi formulazione della venlafaxina venga diminuito gradualmente ed il paziente monitorato (vedere 4.2).

I seguenti sintomi sono stati riportati in associazione con una interruzione brusca, o con una riduzione della dose, o con l’interruzione graduale del trattamento: ipomania, ansia, agitazione, nervosismo, confusione, insonnia o altri disturbi del sonno, affaticamento, sonnolenza, parestesie, capogiri, convulsioni, vertigini, cefalea, sudorazione, secchezza delle fauci, anoressia, diarrea, nausea e vomito. La maggior parte delle reazioni da interruzione sono lievi e si risolvono senza trattamento.

Raramente in seguito alla somministrazione di antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina si possono verificare manifestazioni emorragiche quali ecchimosi, emorragie ginecologiche, manifestazioni emorragiche a carico del tratto gastrointestinale, delle mucose o anche di altri distretti dell’organismo.

 

04.9 Sovradosaggio

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Esperienza clinica e post-marketing:

Tra i pazienti inclusi negli studi eseguiti in fase di pre-marketing, si sono avuti 14 casi di sovradosaggio acuto da EFEXOR, da solo o in associazione ad altri farmaci e/o alcool. Nella maggior parte dei casi la dose ingerita era pari a poche volte la dose terapeutica usuale. I tre pazienti che assunsero le dosi più alte, ingerirono circa 6,75 g, 2,75 g e 2,5 g di venlafaxina rispettivamente.

I livelli plasmatici prodotti dalle dosi più basse, furono rispettivamente 6,24 e 2,36 mg/ml; le concentrazioni plasmatiche al picco dell’ODV furono rispettivamente 3,37 e 1,30 mg/ml. Nel paziente che assunse 2,75 g di EFEXOR, si verificarono due episodi convulsivi generalizzati e un prolungamento dell’intervallo QT a 500 msec, contro un valore basale di 405 msec. Il paziente entrò in coma e fu necessario sottoporlo a rianimazione.

Tutti i 14 pazienti si sono ristabiliti senza sequele. La maggior parte dei pazienti non ha accusato alcun sintomo. Nei rimanenti pazienti i segni più comunemente osservati furono sonnolenza e tachicardia sinusale di grado lieve.

Nell’esperienza di post-marketing il sovradosaggio di venlafaxina si è verificato prevalentemente in associazione ad alcool e/o altri farmaci. Gli eventi avversi più comunemente riportati nel sovradosaggio comprendono la tachicardia, alterazioni dello stato di coscienza (dalla semplice sonnolenza allo stato di coma), midriasi, convulsioni e vomito. Sono state riportate variazioni dell’ECG (quali, prolungamento dell’intervallo di QT, blocco di branca, prolungamento del QRS), tachicardia ventricolare, bradicardia, ipotensione, vertigini, e morte.

Studi retrospettivi pubblicati riportano che il sovradosaggio di venlafaxina può essere associato con un rischio aumentato di esiti fatali in confronto al rischio riportato con i farmaci antidepressivi inibitori selettivi della serotonina (SSRI), ma inferiore a quello riportato con gli antidepressivi triciclici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti trattati con venlafaxina hanno un carico più elevato di fattori di rischio suicidario rispetto ai pazienti trattati con SSRI. Non è chiaro sino a che punto la scoperta del rischio aumentato di esiti fatali possa essere attribuita alla tossicità di venlafaxina in sovradosaggio rispetto ad alcune delle caratteristiche dei pazienti trattatti con venlafaxina. Al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio, si deve prescrivere la quantità minima di farmaco compatibile ad una buona gestione del paziente.

Trattamento in caso di sovradosaggio:

Nel trattamento da sovradosaggio è necessario prendere in considerazione anche gli eventuali altri farmaci assunti dal paziente. Il personale sanitario dovrebbe mettersi in contatto con un centro anti-veleni per avere informazioni di carattere generale sul trattamento dei sovradosaggi.

Sono raccomandate generali misure di supporto e sintomatiche; devono essere monitorati la frequenza cardiaca e i segni vitali.

Quando c’è rischio di aspirazione, si raccomanda di non indurre il vomito.

La lavanda gastrica può essere indicata se effettuata subito dopo l’ingestione o nei pazienti sintomatici. Anche la somministrazione di carbone attivo può limitare l’assorbimento del farmaco.

Assicurare un’adeguata respirazione, ossigenazione e ventilazione.

La venlafaxina e l’ODV non sono considerate dializzabili in quanto la clearance di entrambe le sostanze per tale via è bassa; pertanto la diuresi forzata, la dialisi, l’emoperfusione e la exsanguinotrasfusione sono di dubbio beneficio in caso di sovradosaggio.

Non si conoscono antidoti specifici per la venlafaxina.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antidepressivi; Codice ATC: N06AX16.

Il meccanismo di azione antidepressiva della venlafaxina nell’uomo si ritiene correlato alla sua capacità di potenziare l’attività neurotrasmettitoriale nel sistema nervoso centrale. Studi preclinici hanno mostrato che la venlafaxina ed il suo metabolita maggiore, l’O-desmetilvenlafaxina (ODV), sono potenti inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e inibitori deboli del reuptake della dopamina. La venlafaxina e l’ODV sono molto simili per quanto riguarda l’attività globale sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori e sul legame recettoriale. Studi su animali mostrano che gli antidepressivi triciclici possono ridurre la capacità di risposta dei recettori beta- adrenergici dopo somministrazione cronica. Al contrario, la venlafaxina e l’ODV riducono la sensibilità beta- adrenergica sia dopo somministrazione acuta (dose unica) che cronica. Questi ultimi risultati possono suggerire un rapido inizio dell’attività della venlafaxina.

La venlafaxina e l’ODV non hanno virtualmente alcuna affinità, in vitro, per i recettori muscarinici, istaminergici o beta1-adrenergici del cervello di ratti. L’attività farmacologica su questi recettori può essere correlata a diversi effetti sedativi, cardiovascolari ed anticolinergici visti con altri farmaci psicotropi.

La venlafaxina non possiede attività inibitoria sulle monoaminossidasi (MAO).

Studi in vitro hanno evidenziato che la venlafaxina non ha virtualmente affinità per i recettori oppiacei, benzodiazepinici, della fenciclidina (PCP) o dell’acido N-metil-D-aspartico (NMDA). Inoltre, la venlafaxina non induce rilascio di norepinefrina da estratti di cervello. Nei roditori non ha una significativa attività stimolante sul sistema nervoso centrale. In studi farmaco discriminativi condotti su primati, la venlafaxina non ha evidenziato alcuna significativa predisposizione all’abuso né come stimolante né come deprimente.

Su modelli di roditori, la venlafaxina ha esercitato attività antidepressiva, ansiolitica e di potenziamento delle capacità cognitive.

Pazienti pediatrici:

In studi clinici condotti su pazienti pediatrici, si è verificato un aumento nei casi di ostilità e, specialmente nel Disturbo Depressivo Maggiore, di effetti indesiderati di tipo suicidario quali ideazione suicidaria e comportamenti autolesivi.

Come per gli adulti sono stati osservati diminuzione dell’appetito, perdita di peso, aumento della pressione sanguigna ed aumento del colesterolo sierico, inoltre si è evidenziato dolore addominale, agitazione, dispepsia, ecchimosi, epistassi e mialgia.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Studi a dose singola:

La venlafaxina è rapidamente assorbita e subisce un metabolismo di primo passaggio molto elevato. Sulla base di indagini sul bilancio di massa, almeno il 92% di una dose singola orale di venlafaxina viene assorbito. A causa del metabolismo presistemico, la biodisponibilità assoluta è del 40%-45%. In studi eseguiti con dosi singole variabili tra 25 e 150 mg di venlafaxina, le concentrazioni plasmatiche medie al picco (Cmax) erano comprese tra 37 e 163 ng/ml, con valori di tmax compresi tra 2,1 e 2,4 ore. Le concentrazioni plasmatiche di venlafaxina aumentano in modo pressoché lineare all’aumentare della dose. Negli stessi studi i valori medi di Cmax e tmax relativi all’ODV erano compresi rispettivamente tra 61 e 325 ng/ml e tra 4,0 e 4,6 ore.

Dopo la somministrazione di EFEXOR compresse, i picchi plasmatici della concentrazione di venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina si raggiungono rispettivamente dopo 2 e 3 ore.

Metabolismo:

La venlafaxina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. L’ODV è il maggiore metabolita attivo della venlafaxina; altri metaboliti ad attività debole o insignificante comprendono la N-desmetilvenlafaxina (NDV), la N,O-didesmetilvenlafaxina ed altri metaboliti minori. Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina viene trasformata nel proprio metabolita attivo principale, la ODV, dall’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina è metabolizzata in un metabolita minore, meno attivo, la N-demetilvenlafaxina, dal CYP3A4. Sebbene l’attività relativa del CYP2D6 può differire tra i pazienti, non sono richieste modifiche del regime di dosaggio della venlafaxina La formazione della N-desmetilvenlafaxina è catalizzata dal CYP3A3/4.

L’AUC e l’andamento dei livelli plasmatici della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina a seguito di una dose giornaliera uguale somministrata in due o tre dosi frazionate sono risultati comparabili.

Eliminazione:

Sia la venlafaxina che i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via renale. Circa l’87% di una dose singola di venlafaxina radiomarcata si ritrova nelle urine entro 48 ore dalla somministrazione come venlafaxina immodificata (5%), come ODV non coniugata (29%), come ODV coniugato (26%) o sotto forma di altri metaboliti minori (27%). Entro 72 ore dalla somministrazione il 92% della dose somministrata si ritrova nelle urine.

Studi a dose multipla:

Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di venlafaxina e dell’ODV si raggiungono entro 3 giorni dall’inizio del trattamento orale a dosi ripetute. A dosi tra 75 e 450 mg/die, la cinetica della venlafaxina e dell’ODV è di tipo lineare. A queste dosi giornaliere i valori di Cmax allo steady-state per venlafaxina e l’ODV risultano comprese tra 53 e 393 ng/ml e 148 e 686 ng/ml rispettivamente.

I valori medi di emivita di eliminazione apparente (t½) della venlafaxina e dell’ODV sono rispettivamente 5±2 e 11±2 ore. I valori medi di clearance plasmatica (CI/F) allo steady-state di venlafaxina e dell’OVD sono rispettivamente di 1,3±6 e 0,4±0,2 l/h/kg, mentre i volumi di distribuzione apparente (V/F) allo steady-state sono 7,5±3,7 l/kg e 5,7±1,8 l/kg. Quando dosi uguali vengono somministrate per due o tre volte al giomo, allo steady-state, i valori dell’area sotto curva (AUC), di Cmax, di Cmin e l’indice di fluttuazione relativi alla venlafaxina e all’ODV sono confrontabili per entrambi i regimi terapeutici.

Sia la venlafaxina che l’ODV si legano alle proteine plasmatiche nella misura del 27% e del 30% circa rispettivamente; la percentuale di legame è indipendente dalla concentrazione delle due sostanze sino a concentrazioni di 2,215 e di 500 ng/ml. Pertanto è da supporre che il legame alle proteine plasmatiche sia della venlafaxina che dell’ODV non contribuisca, in maniera significativa, a eventuali interazioni farmacologiche connesse con lo spiazzamento del farmaco dalle proteine plasmatiche. Dopo una somministrazione IV, il volume di distribuzione della venlafaxina allo stato stazionario è di 4,4 ± 1,9 l/Kg.

Efetti del cibo

Il cibo non modifica significativamente né l’assorbimento della venlafaxina, né la formazione della O-desmetilvenlafaxina.

Il digiuno non altera il profilo farmacocinetico della venlafaxina.

Gruppi particolari di pazienti:

Età e sesso:

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Un’analisi farmacocinetica condotta su una popolazione di 404 pazienti trattati con venlafaxina a rilascio normale in due studi con un regime di somministrazione bi e triquotidiana, hanno evidenziato che i livelli plasmatici minimi dose-normalizzati sia della venlafaxina che della O-desmetilvenlafaxina non furono modificati da differenze di età o sesso (vedere anche 4.2).

Insufficienza epatica:

In alcuni pazienti con cirrosi epatica compensata, la farmacocinetica sia della venlafaxina che dell’ODV è risultata significativamente alterata dopo somministrazione orale di una singola dose di venlafaxina. Le clearance plasmatiche medie di venlafaxina e dell’ODV sono risultate ridotte del 30%-33% circa e le emivite di eliminazione medie sono state prolungate di 2 volte o più in pazienti con alterazioni epatiche, rispetto ai soggetti sani. Sia la formazione che l’eliminazione dell’ODV sono risultate alterate in pazienti con affezioni epatiche, rispetto ai soggetti sani. In questi pazienti è raccomandato un aggiustamento della dose (vedere anche 4.2).

In un secondo studio la venlafaxina è stata somministrata oralmente e per via endovenosa in soggetti normali (n=21) e in pazienti Child-Plugh A (n=8) e Child-Plugh B (n=11) (pazienti con danno epatico lieve e moderato, rispettivamente). La biodisponibilità orale era approssimativamente raddioppiata per i pazienti con danno epatico rispetto ai soggetti normali. In soggetti con danno epatico, l’emivita di eliminazione della venlafaxina orale era lunga circa il doppio e la clearance orale era ridotta di oltre la metà rispetto ai soggetti normali. In soggetti con danno epatico, l’emivita di eliminazione dell’ODV era prolungata di circa il 40% mentre la clearance orale per l’ODV era simile a quella dei soggetti normali. E’ stato osservato un ampio grado di variabilità tra i soggetti.

Insufficienza renale:

La clearance apparente della venlafaxina è ridotta del 21% in pazienti con moderata compromissione della funzione renale. Sia la clearance della venlafaxina che dell’ODV risultano ridotte del 56% in pazienti con danno renale all’ultimo stadio. Le emivite di eliminazione di venlafaxina e dell’ODV aumentano in proporzione al grado di disfunzione renale. L’emivita di eliminazione aumenta di circa 1,5 volte in pazienti con una moderata compromissione della funzione renale, e di circa 2,5-3 volte in pazienti con un danno renale all’ultimo stadio.

In questi pazienti è raccomandato un adeguamento della dose (vedere anche 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La DL50 della venlafaxina per via orale è di 405 mg/kg nel topo, 336 mg/kg nel ratto femmina e di 673 mg/kg nel ratto maschio. Questi valori sono equivalenti a 45-90 volte la dose massima raccomandata per l’uomo.

Teratogenesi:

In uno studio sulla teratogenesi sui ratti, la venlafaxina è stata data per via orale a dosaggi fino a 80 mg/kg/die (circa 11 volte la dose umana massima consigliata) dal 6° al 15° giomo di gestazione. Tossicità fetale caratterizzata da ritardo della crescita è stata osservata al 20° giomo di gestazione con il dosaggio di 80 mg/Kg/die; ciò può essere correlato alla tossicità materna a questi livelli di dosaggio, caratterizzata da una riduzione dell’assunzione di cibo e del peso corporeo. Non sono stati rilevati effetti sulla sopravvivenza fetale e sullo sviluppo morfologico alle diverse dosi di farmaco somministrate.

Dopo la somministrazione della venlafaxina in ratti dal 15° giomo di gravidanza al 20° giomo dopo il parto è stata notata una diminuzione dose-correlata della sopravvivenza e del peso corporeo della prole in fase di pre-svezzamento nei gruppi trattati con la venlafaxina a dosaggi di 30 mg/kg e 80 mg/kg (approssimativamente 4 e 11 volte, rispettivamente la dose umana massima raccomandata). Questa osservazione è stata messa in relazione alle ridotte cure materne, farmaco-correlate. La dose senza effetto per la mortalità della prole è stata circa 1,4 volte la dose massima umana consigliata espressa in mg/kg.

In uno altro studio sulla teratogenesi la venlafaxina è stata somministrata nei conigli a dosaggi fino a 90 mg/Kg/die (circa 12 volte la dose umana massima consigliata) dal 6° al 18° giomo di gravidanza. La tossicità fetale evidenziata dal riassorbimento e perdita del feto è risultata leggermente aumentata al dosaggio di 90 mg/kg/die; questi effetti potrebbero essere correlati con la tossicità materna.

Non sono stati osservati effetti teratogeni associati a venlafaxina.

Negli studi di tossicità preclinica non è emersa alcuna evidenza di attività carcinogenica, mutagena o di compromissione della fertilità.

Cancerogenicità:

La venlafaxina è stata somministrata a topi per via orale tramite sonda per 18 mesi a dosi fino a 120 mg/kg al giomo, che corrisponde a 1,7 volte la dose massima umana raccomandata misurata in mg/m² . La venlafaxina è stata anche somministrata a ratti per via orale tramite sonda per 24 mesi a dosi fino a 120 mg/kg al giomo. Nei ratti che ricevevano la dose da 120 mg/Kg, la concentrazione plasmatica della venlafaxina riscontrata durante l’autopsia era 1 volta (ratti maschi) e 6 volte (ratti femmine) la concentrazione del plasma dei pazienti riceventi la dose umana massima raccomandata. I livelli plasmatici della O-desmetilvenlafaxina erano più bassi nei ratti che nei pazienti che ricevevano la dose massima raccomandata. I tumori non sono aumentati a seguito del trattamento con venlafaxina nei topi o ratti.

Mutagenicità:

La venlafaxina e la ODV non sono risultate mutagene nel test di Ames di mutazione inversa in Salmonella batterica o nel test di mutazione genica in cellule ovariche di criceto Cinese/cellula di mammifero HGPRT. Venlafaxina inoltre non è risultata mutagena o clastogenica in un saggio di trasformazione cellulare in vitro effettuato in colture di cellule murine della linea BALB/c-3T3, nel saggio di scambio di cromatidi fratelli effettuato in cellule in coltura di ovaio di criceto cinese o in saggi di aberrazione cromosomica in vivo su midollo osseo di ratto. La ODV non è risultata clastogenica in saggi di aberrazione cromosomica in vitro su cellule ovariche di criceto cinese ma elimina la risposta clastogenica nel saggio di aberrazione cromosomica in vivo su midollo osseo di ratto.

La somministrazione di venlafaxina o dell’ODV a topi e ratti non ha provocato la formazione di micronuclei negli eritrociti policromatici del midollo osseo di topo, né ha causato anomalie cromosomiche significative nelle cellule di midollo osseo di ratto. La venlafaxina e l’ODV non hanno indotto la trasformazione nelle colture di cellule murine BALB/c-3T3.

La performance riproduttiva generale e la fertilità della generazione genitoriale non sono state influenzate dalla somministrazione di venlafaxina fino a 60 mg/kg (8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo), quando somministrata a ratti maschi e femmine prima dell’accoppiamento. Una ridotta fertilità è stata osservata in uno studio in cui ratti sia maschi che femmine, erano esposti al metabolita principale della venlafaxina (ODV).Tale esposizione era circa 2-3 volte quella di una dose umana di 225 mg/die. La rilevanza di queste osservazioni per l’uomo è sconosciuta.

Segni di tossicità farmacologica, compresa una diminuzione del peso corporeo, sono stati osservati nei genitori ai dosaggi più elevati (60 mg/kg). La diminuzione delle dimensioni del feto e del peso dei neonati da ratti femmine trattate con 60 mg/kg di venlafaxina può essere correlata alla tossicità materna. Tuttavia, non è stato notato alcun effetto sulla sopravvivenza, sullo sviluppo e sulle capacità riproduttive della prole.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina, lattosio, sodio amido glicolato, magnesio stearato, ossido di ferro giallo, ossido di ferro marrone.

 

06.2 Incompatibilità

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Non note.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare al di sopra di 25 °C.

Conservare le compresse di venlafaxina in un luogo asciutto.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC contenente 28 compresse da 25 mg

Blister in PVC contenente 28 compresse da 37,5 mg

Blister in PVC contenente 14 compresse da 50 mg

Blister in PVC contenente 14 compresse da 75 mg

Blister in PVC contenente 28 compresse da 50 mg

Blister in PVC contenente 28 compresse da 75 mg

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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WYETH MEDICA IRELAND – Newbridge, Irlanda

Rappresentante per l’Italia: WYETH LEDERLE S.p.A. – Aprilia (LT)

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EFEXOR 25 mg compresse: 28 compresse AIC n. 028831016

EFEXOR 37,5 mg compresse: 28 compresse AIC n. 028831028

EFEXOR 50 mg compresse : 14 compresse AIC n. 028831030

EFEXOR 75 mg compresse: 14 compresse AIC n. 028831042

EFEXOR 50 mg compresse: 28 compresse AIC n. 028831079

EFEXOR 75 mg compresse: 28 compresse AIC n. 028831081

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Luglio 1994/Luglio 2004

 

10.0 Data di revisione del testo

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01/07/2007

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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2 Comments

  1. Buongiorno,scusate per la domanda, da 7 anni prendo la venlafaxina da 150 mg di cui dopo circa 2 anni sono stato leggermente meglio (60%) . Purtroppo non facendomi più effetto, per un ulteriore miglioramento il mio Neuropsichiatra mi ha aggiunto il Deniban da 50 mg. da prendere per 2 mesi. Dicendomi che con il Deniban dovrei avere un netto miglioramento in quanto da una spinta maggiore alla venlafaxina che non mi faceva più niente.
    Spero in una Vostra risposta.
    Grazie

    1. VENLAFAXINA è un potente inibitore della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e un inibitore debole del reuptake della dopamina.

      Amisulpride (DENIBAN) a basse dosi blocca preferenzialmente i recettori dopaminergici pre-sinaptici, inducendo un rilascio di dopamina mentre a dosi elevate, blocca principalmente i recettori dopaminergici D2 post-sinaptici e dopo trattamento ripetuto non si sviluppa ipersensibilità dei recettori dopaminergici D2.

      L’aggiunta in terapia del DENIBAN quindi potenzia l’effetto della Venlafaxina sul neuromediatore DOPAMINA e quindi ne aumenta l’efficacia.

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