Rivaroxaban Tillomed 2,5Mg
Rivaroxaban Tillomed 2,5Mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rivaroxaban Tillomed 2,5Mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di rivaroxaban. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 27,90 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film Compressa rivestita con film, di colore giallo chiaro, rotonda, biconvessa, (diametro 6 mm), con impresso “2.5” su un lato e “R” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Rivaroxaban Tillomed, somministrato insieme con solo acido acetilsalicilico (ASA) o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Rivaroxaban Tillomed, somministrato insieme con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti, ad alto rischio di eventi ischemici, che presentano coronaropatia (CAD) o arteriopatia periferica (PAD) sintomatica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è 2,5 mg due volte al giorno.
SCA I pazienti che assumono Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg due volte al giorno devono anche assumere una dose giornaliera di 75 – 100 mg di ASA o una dose giornaliera di 75 – 100 mg di ASA in aggiunta a una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel oppure a una dose giornaliera standard di ticlopidina.
Il trattamento deve essere regolarmente valutato nel singolo paziente considerando da un lato il rischio di eventi ischemici e dall’altro i rischi di sanguinamento. Un prolungamento del trattamento oltre i 12 mesi deve essere valutato in base ad ogni singolo paziente, perché l’esperienza fino ai 24 mesi è limitata (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con Rivaroxaban Tillomed deve iniziare il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA (procedure di rivascolarizzazione incluse); non prima di 24 ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale verrebbe normalmente sospesa.
CAD/PAD
I pazienti che assumono Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg due volte al giorno devono anche assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA.
Nei pazienti sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (chirurgica o endovascolare, incluse procedure ibride) per PAD sintomatica, il trattamento non deve essere iniziato prima che sia stata raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).
La durata del trattamento deve essere regolarmente valutata nel singolo paziente considerando da un lato il rischio di eventi trombotici e dall’altro i rischi di sanguinamento.
SCA, CAD/PAD
Somministrazione concomitante di terapia antipiastrinica
Nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare che necessitano di una doppia terapia antipiastrinica, la prosecuzione del trattamento con Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg due volte al giorno deve essere valutata in base al tipo di evento o procedura e in base al regime antipiastrinico.
La sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg due volte al giorno in associazione con una doppia terapia antipiastrinica sono state studiate in pazienti con SCA recente in associazione con ASA più clopidogrel/ticlopidina (vedere paragrafo 4.1), e recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica in associazione con ASA e, se del caso, clopidogrel impiegato a breve termine (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Dimenticanza di una dose
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve proseguire con la dose regolare raccomandata secondo lo schema di assunzione stabilito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Tillomed
Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Tillomed, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Tillomed i valori del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) possono essere falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di rivaroxaban e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da Rivaroxaban Tillomed agli antagonisti della vitamina K (AVK)
Durante la transizione da Rivaroxaban Tillomed agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo.
Si noti che rivaroxaban può contribuire a innalzare l’INR.
Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Tillomed agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR non sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Tillomed e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente, ma prima della dose successiva di Rivaroxaban Tillomed. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Tillomed, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Tillomed
Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Tillomed da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).
Passaggio da Rivaroxaban Tillomed agli anticoagulanti parenterali
Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Rivaroxaban Tillomed avrebbe dovuto essere somministrata.
Popolazioni particolari Compromissione renale
I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15 – 29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Rivaroxaban Tillomed deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non è raccomandato l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 mL/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Rivaroxaban Tillomed è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione anziana
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Il rischio di sanguinamento aumenta con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4).
Peso corporeo
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Genere
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg compresse non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni.
Modo di somministrazione
Rivaroxaban Tillomed è per uso orale.
Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Frantumazione delle compresse
Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di rivaroxaban può essere frantumata e mescolata con un po’ d’acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. Una volta frantumata, la compressa può anche essere somministrata tramite sonda gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sanguinamenti clinicamente significativi in atto.
Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UFH), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando UFH siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento concomitante della SCA con terapia antipiastrinica in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare ischemico, o ictus di qualsiasi tipo nel mese precedente (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici come ASA da solo o ASA più clopidogrel/ticlopidina. Nei pazienti con CAD/PAD ad alto rischio di eventi ischemici, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban sono state studiate solo in associazione con ASA.
Nei pazienti recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici come ASA da solo o ASA più clopidogrel a breve termine. Laddove necessaria, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere a breve termine; la doppia terapia antipiastrinica a lungo termine deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento in associazione con altri agenti antipiastrinici, ad es. prasugrel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato.
Si raccomanda sorveglianza clinica secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento.
Rischio emorragico
Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono rivaroxaban devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban Tillomed dev‘essere sospesa in caso di grave emorragia (vedere paragrafo 4.9).
Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban in aggiunta a una terapia antipiastrinica singola o doppia. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti.
Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio di sanguinamento aumentato. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Tillomed in associazione a una doppia terapia antipiastrinica in pazienti notoriamente a maggior rischio di sanguinamento deve essere valutato in considerazione del beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici. Inoltre, tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze per sanguinamento e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare una sede di sanguinamento.
Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può aumentare il rischio emorragico. Rivaroxaban Tillomed deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 mL/min. Non è raccomandato l’uso nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) che stanno assumendo altri medicinali che aumentano la concentrazione
plasmatica di rivaroxaban, Rivaroxaban Tillomed deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso di Rivaroxaban Tillomed non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi di HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera dell’apparato gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
I pazienti trattati con Rivaroxaban Tillomed e agenti antipiastrinici devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
Altri fattori di rischio emorragico
Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico, come in caso di: disturbi di sanguinamento congeniti o acquisiti
ipertensione arteriosa grave non controllata
altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo) retinopatia vascolare
bronchiectasia o anamnesi di sanguinamento polmonare
Deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con SCA e CAD/PAD:
≥ 75 anni di età se somministrato insieme con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina. Il rapporto beneficio-rischio del trattamento deve essere valutato regolarmente su base individuale.
con peso corporeo ridotto (< 60 kg) se somministrato insieme con solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina.
pazienti CAD con grave scompenso cardiaco sintomatico. I dati dello studio indicano che tali pazienti possono ottenere un beneficio minore dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con cancro
Pazienti con malattia maligna possono essere a più alto rischio di avere sanguinamento e trombosi contemporaneamente. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento e in relazione a sede del tumore, alla terapia antineoplastica e allo stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genitourinario sono stati associati con un aumento del rischio di sanguinamento.
In pazienti con neoplasie maligne, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).
Pazienti con protesi valvolari
Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di rivaroxaban in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Tillomed non è consigliato in questi pazienti.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2- glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con pregresso ictus e/o TIA
Pazienti con SCA
Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg è controindicato per il trattamento della SCA nei pazienti con pregresso ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati alcuni pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento.
Pazienti con CAD/PAD
Non sono stati studiati pazienti affetti da CAD/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare o ictus ischemico non lacunare nel mese precedente (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati studiati pazienti recentemente sottoposti a procedure di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica con pregresso ictus o TIA. Il trattamento con Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg deve essere evitato in questi pazienti sottoposti a doppia terapia antipiastrinica.
Anestesia o puntura spinale/epidurale
In caso di anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neuroassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è esperienza clinica riguardo l’utilizzo di rivaroxaban 2,5 mg e agenti antipiastrinici in queste situazioni.
Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso. Gli antiaggreganti piastrinici vanno sospesi secondo le istruzioni del produttore.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici
Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg deve essere interrotto, se possibile e basato sul giudizio clinico del medico, almeno 12 ore prima dell’intervento. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento di chirurgia elettiva e non si desidera un effetto antipiastrinico, la somministrazione degli antiaggreganti piastrinici deve essere interrotta secondo le istruzioni del produttore. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio di sanguinamento deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.
Il trattamento con Rivaroxaban Tillomed deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana
L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Reazioni dermatologiche Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e la sindrome di DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban Tillomed deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad esempio diffusa, intensa e / o vesciche), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.
04.6 Gravidanza e allattamento
Rivaroxaban Tillomed contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè, è essenzialmente “senza sodio” Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Inibitori del CYP3A4 e della P-gp
La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Tillomed non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della Cmax. L’interazione con la claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).
L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della Cmax media di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media. L’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4).
A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti
Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa del rischio di sanguinamento aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
FANS / antiaggreganti piastrinici
Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di coagulazione. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico. Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di coagulazione, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.
Usare cautela se i pazienti sono in trattamento concomitante con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
SSRI/SNRI
Come avviene con altri anticoagulanti, i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sanguinamenti in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.
La transizione dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e HepTest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della Cvalle di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50 % dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie concomitanti
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P- gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come prevedibile per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per la potenziale tossicità riproduttiva, il rischio di sanguinamento intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Tillomed è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne che allattano al seno non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Rivaroxaban Tillomed è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).
04.8 Effetti indesiderati
Rivaroxaban ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) sono state riportate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli e usare macchinari.
04.9 Sovradosaggio
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici studi “pivotal” di fase III (vedere Tabella 1).
Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III.
Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini
| Indicazione | Numero di pazienti* | Dose giornaliera totale |
Durata massima del trattamento |
|---|---|---|---|
|
Prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’anca o del ginocchio |
6 097 | 10 mg | 39 giorni |
| Prevenzione della TEV in pazienti allettati | 3 997 | 10 mg | 39 giorni |
| Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive | 6 790 |
Giorno 1-21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg |
21 mesi |
|
Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive della TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard |
329 |
Dose aggiustata in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per la TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno |
12 mesi |
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare |
7 750 | 20 mg | 41 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA | 10 225 |
Rispettivamente 5 mg o 10 mg, co-somministrati con solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina |
31 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD | 18 224 | 5 mg co-somministrati con ASA o 10 mg da solo | 47 mesi |
| 3 256** | 5 mg co-somministrati con ASA | 42 mesi | |
|
* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban ** Dallo studio VOYAGER PAD |
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Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4. e di seguito “Descrizione di particolari reazioni avverse” più avanti) (Tabella 2). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella 2: Eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati negli adulti e nei bambini
| Indicazione | Sanguinamento di qualsiasi tipo | Anemia | |||
|---|---|---|---|---|---|
|
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione chirurgica dell’anca o del ginocchio |
6,8% dei pazienti | 5,9% dei pazienti | |||
| Prevenzione della pazienti allettati | TEV | in | 12,6% dei pazienti | 2,1% dei pazienti | |
|
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive |
23% dei pazienti | 1,6% dei pazienti | |||
|
Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive della TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard |
39,5% dei pazienti | 4,6% dei pazienti | |||
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare |
28 per 100 anni paziente | 2,5 per 100 paziente | anni | ||
|
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA |
22 per 100 anni paziente | 1,4 per 100 paziente | anni | ||
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD | 6,7 per 100 anni paziente | 0,15 per 100 paziente** | anni | ||
| 8,38 per 100 anni paziente4 | 0,74 per 100 paziente***4 | anni | |||
|
* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento per tutti gli studi con rivaroxaban ** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi *** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi # Dallo studio VOYAGER PAD |
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Elenco tabellare delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse osservate con rivaroxaban in pazienti adulti e pediatrici sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10)
non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) molto raro (< 1/10 000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici
| Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| Anemia (inclusi i rispettivi parametri di laboratorio) |
Trombocitosi (inclusa conta delle piastrine aumentata) A trombocitopenia |
|||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
|
Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema e edema allergico |
Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico | |||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Capogiro, mal di testa |
Emorragia cerebrale e intracranica, sincope |
|||
| Patologie dell’occhio | ||||
| Emorragia dell’occhio (inclusa emorragia della congiuntiva) | ||||
| Patologie cardiache | ||||
| Tachicardia | ||||
| Patologie vascolari | ||||
| Ipotensione, ematoma | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| Epistassi, emottisi | Polmonite eosinofila | |||
| Patologie gastrointestinali | ||||
|
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (inclusa emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, stipsiA, diarrea, vomitoA |
Bocca secca | |||
| Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie epatobiliari | ||||
| Transaminasi aumentata | Compromissione epatica, bilirubina aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentataA, GGT aumentataA |
Ittero, bilirubina coniugata aumentata (con o senza contemporane o aumento della ALT), colestasi, epatite (incluso traumatismo epatocellulare) |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
|
Prurito (inclusi casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea |
Orticaria | Sindrome di Stevens- Johnson/Necrolisi Epidermica Tossica, Sindrome DRESS | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
| Dolore alle estremitàA | Emartrosi | Emorragia muscolare | Sindrome compartimentale secondaria a sanguinamento | |
| Patologie renali e urinarie | ||||
|
Emorragia del tratto urogenitale (inclusa ematuria e menorragiaB), compromissione renale (inclusa creatininemia aumentata, urea ematica aumentata) |
Insufficienza renale/insufficie nza renale acuta secondaria a sanguinamento tale da causare ipoperfusione, nefropatia da anticoagulanti | |||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
|
FebbreA , edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incluse stanchezza e astenia) |
Sensazione di stare poco bene (incluso malessere) | Edema localizzatoA | ||
| Esami diagnostici | ||||
|
LDH aumentataA, lipasi aumentataA, amilasi aumentataA |
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| Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | ||||
|
Emorragia post- procedurale (inclusa anemia postoperatoria ed emorragia della ferita), contusione, secrezione della feritaA |
Pseudoaneuris ma vascolareC | |||
|
A: osservato nella prevenzione della TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo) * Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo pre-specificato in studi di fase III selezionati. L’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco in seguito all’analisi di questi studi. |
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Descrizione delle reazioni avverse selezionate
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di rivaroxaban può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamenti occulti o conclamati in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione dei sanguinamenti ”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genitourinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti. Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.
Con rivaroxaban sono state segnalate le note complicanze deli sanguinamenti gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1 960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato attentamente per complicanze date da sanguinamento o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione dei sanguinamenti ”). A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto massimo senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.
Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).
In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.
Gestione dei sanguinamenti
Qualora si verificasse una complicanza da sanguinamento in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.
Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, si deve considerare la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r- FVIIa). Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre- clinici limitati. Si deve considerare l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, aggiustando la dose in base al miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).
Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01 Meccanismo d’azione
Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non ne è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti.
In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).
Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l’HepTest sono aumentati in misura dose- dipendente; tuttavia, non sono raccomandati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-fattore Xa quantitativo opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
SCA Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione della morte cardiovascolare (CV), dell’infarto del miocardio (IM) o dell’ictus nei soggetti con SCA recente (IM con sopraslivellamento ST [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], IM senza sopraslivellamento ST [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] o angina instabile [unstable angina, UA]). Nello studio cardine in doppio cieco ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15.526 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1:1 a uno dei tre gruppi di trattamento: rivaroxaban 2,5 mg per via orale due volte al giorno, 5 mg per via orale due volte al giorno o placebo due volte al giorno, co-somministrato con ASA da sola o con ASA più una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). Pazienti con SCA e con meno di 55 anni di età dovevano avere o diabete mellito o un precedente IM. Il tempo mediano di trattamento è stato di 13 mesi e la durata complessiva del trattamento è stata di circa 3 anni. Il 93,2 % dei pazienti ha ricevuto congiuntamente ASA più tienopiridina e il 6,8 % solo ASA. Dei pazienti trattati con doppia terapia antipiastrinica, il 98,8% ha ricevuto clopidogrel, lo 0,9 % ha ricevuto ticlopidina e lo 0,3 % ha ricevuto prasugrel. I pazienti hanno ricevuto la prima dose di rivaroxaban non prima di 24 ore e fino a 7 giorni (media 4,7 giorni) dopo il ricovero in ospedale, ma il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA, procedure di rivascolarizzazione incluse, e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale sarebbe stata sospesa.
Entrambi i regimi di rivaroxaban, 2,5 mg due volte al giorno e 5 mg due volte al giorno, sono stati efficaci in termini di ulteriore riduzione dell’incidenza di eventi CV in aggiunta a un trattamento antipiastrinico standard. Il regime di 2,5 mg due volte al giorno ha ridotto la mortalità e vi sono evidenze di un minor rischio emorragico correlato alla dose più bassa: pertanto, rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno, somministrato insieme con il solo acido acetilsalicilico (ASA) o con ASA e una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina), è consigliato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo SCA con biomarcatori cardiaci elevati.
In confronto al placebo, rivaroxaban ha ridotto in misura significativa l’endpoint primario composito di morte CV, IM o ictus. Il beneficio era determinato da una riduzione di morte CV ed IM che era precocemente evidente e con un effetto costante del trattamento che si manteneva per tutto il periodo del trattamento stesso (vedere Tabella 4 e figura 1). Anche il primo endpoint secondario (morte per qualsiasi causa, IM o ictus) è stato ridotto in misura significativa. Un’ulteriore analisi retrospettiva ha evidenziato una riduzione nominalmente significativa dei tassi di incidenza della trombosi dello stent in confronto al placebo (vedere Tabella 4). I tassi di incidenza dell’outcome primario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori non correlati a Bypass aorto coronarico (CABG) TIMI) sono stati più elevati nei pazienti trattati con rivaroxaban in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (vedere Tabella 6). Tuttavia, i tassi di incidenza sono stati analoghi con rivaroxaban e con placebo in termini di eventi di sanguinamento fatali, ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi e interventi chirurgici per sanguinamento persistente.
Nella Tabella 5 sono riportati i risultati di efficacia in pazienti sottoposti ad un intervento coronarico percutaneo (PCI). I risultati di sicurezza in questo sottogruppo di pazienti erano paragonabili con i risultati di sicurezza complessivi.
Pazienti con biomarker elevati (troponina o CK-MB) e senza un pregresso ictus/TIA costituivano l’80 % della popolazione dello studio. Anche i risultati di questa popolazione di pazienti erano in linea con i risultati complessivi di efficacia e sicurezza.
Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51
| Popolazione in studio | Pazienti con recente sindrome coronarica acutaa) | |
|---|---|---|
| Dose durante il trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno, N=5.114 n (%) Rapporto di rischio (Hazard Ratio HR) (IC 95%) p-valueb) |
Placebo N=5.113 n (%) |
| Mortecardiovascolare,IM o ictus |
313 (6,1%) 0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020* |
376 (7,4%) |
| Morte per qualsiasi causa, IM o ictus |
320 (6.3%) 0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016* |
386 (7,5%) |
| Morte cardiovascolare |
94 (1,8%) 0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002** |
143 (2,8%) |
| Morte per qualsiasi causa |
103 (2,0%) 0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002** |
153 (3,0%) |
| IM |
205 (4,0%) 0,90 (0,75, 1,09) p = 0,270 |
229 (4,5%) |
| Ictus |
46 (0,9%) 1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562 |
41 (0,8%) |
| Trombosi dello stent |
61 (1,2%) 0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033** |
87 (1,7%) |
analisi della popolazione intent to treat modificata (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) vs placebo; Log-Rank p-value
statisticamente superiore
** nominalmente significativo
Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51 in pazienti sottoposti a PCI
| Popolazione in studio | Pazienti con recente sindrome coronarica acuta sottoposti a PCIa) | |
|---|---|---|
| Dose durante il trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno, N=3.114 n (%) HR (IC 95%) p-valueb) |
Placebo N=3.096 n (%) |
| Mortecardiovascolare,IM o ictus |
153 (4,9%) 0,94 (0,75, 1,17) p= 0,572 |
165 (5,3%) |
| Morte cardiovascolare |
24 (0,8%) 0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013** |
45 (1,5%) |
| Tutte le cause di morte |
31 (1,0%) 0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053 |
49 (1,6%) |
| IM |
115 (3,7%) 1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829 |
113 (3,6%) |
| Ictus |
27 (0,9%) 1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360 |
21 (0,7%) |
| Trombosi dello stent |
47 (,5%) 0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026** |
71 (2,3%) |
analisi della popolazione intent to treat modificata (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) vs placebo; Log-Rank p-value
** nominalmente significativo
Tabella 6: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51
| Popolazione in studio | Pazienti con recente sindrome coronarica acutaa) | ||
|---|---|---|---|
| Dose durante il trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno, N=5.115 n (%) HR (IC 95%) p-valueb) |
Placebo N=5.125 n (%) | |
| Evento di sanguinamento | 65 (1,3%) | 19 (0,4%) | |
| maggiore non CABG TIMI | 3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001* | ||
| Evento con | sanguinamento | 6 (0,1%) | 9 (0,2%) |
| fatale | 0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450 | ||
| Emorragia | intracranica | 14 (0,3%) | 5 (0,1%) |
| sintomatica | 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037 | ||
| Ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi | 3 (0,1%) | 3 (0,1%) | |
| Intervento chirurgico per sanguinamento persistente | 7 (0,1%) | 9 (0,2%) | |
| Trasfusione di 4 o più unità di sangue in 48 ore | 19 (0,4%) | 6 (0,1%) | |
popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento
vs placebo; Log-Rank p-value
statisticamente significativo
Figura 1: tempo al primo evento dell’endpoint primario di efficacia (morte CV, IM o ictus)
<.. image removed ..> CAD/PAD
Lo studio COMPASS di fase III (27.395 pazienti, 78,0% uomini, 22,0% donne) ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban per la prevenzione dell’esito composito di morte CV, IM e ictus in pazienti ad alto rischio di eventi ischemici, con CAD o PAD sintomatica. I pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 23 mesi e un massimo di 3,9 anni.
I soggetti che non avevano continuamente bisogno del trattamento con un inibitore della pompa protonica sono stati randomizzati a pantoprazolo o placebo. Tutti i pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a rivaroxaban 2,5 mg due volte al/ASA 100 mg una volta al giorno, a rivaroxaban 5 mg due volte al giorno o al solo ASA 100 mg una volta al giorno, e ai relativi placebo.
I pazienti con CAD presentavano CAD multivasale e/o pregresso IM. Nei pazienti con età <65 anni dovevano essere presenti aterosclerosi in almeno due letti vascolari o almeno due ulteriori fattori di rischio cardiovascolare.
I pazienti con PAD erano già stati sottoposti a interventi quali bypass o angioplastica transluminale percutanea o amputazione di un arto o di un piede a causa della vasculopatia arteriosa o presentavano claudicatio intermittens con indice pressorio caviglia/braccio <0,90 e/o stenosi significativa delle arterie periferiche o pregressa rivascolarizzazione carotidea o stenosi asintomatica dell’arteria carotide ≥ 50%.
I criteri di esclusione includevano la necessità di una doppia terapia antipiastrinica o altra terapia antipiastrinica diversa da ASA o terapia anticoagulante orale e i pazienti con elevato rischio di sanguinamento o scompenso cardiaco con frazione di eiezione < 30% o classe III o IV secondo la New York Heart Association, o ictus ischemico non lacunare entro 1 mese o anamnesi di ictus emorragico o lacunare.
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno è stato superiore ad ASA 100 mg nella riduzione dell’esito composito primario di morte CV, IM e ictus (vedere Tabella 7 e Figura 2).
È stato osservato un aumento significativo dell’esito primario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiore secondo i criteri ISTH modificati) nei pazienti trattati con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con ASA 100 mg una volta al giorno in confronto ai pazienti che hanno ricevuto ASA 100 mg (vedere Tabella 8).
Per il risultato primario di efficacia, il beneficio osservato di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più ASA 100 mg una volta al giorno in confronto ad ASA 100 mg una volta al giorno è stato HR 0,89 (IC 95% 0,7-1,1) nei pazienti ≥75 anni (incidenza: 6,3% vs 7,0%) e HR=0,70 (IC 95% 0,6-0,8) nei pazienti < 75 anni (3,6 % vs 5,0%).Per i sanguinamenti maggiori secondo i criteri ISTH modificati, l’aumento del rischio osservato è stato HR 2,12 (IC 95% 1,5-3,0) nei pazienti ≥75 anni (5,2% vs 2,5%) e HR=1,53 (IC 95% 1,2-1,9) nei pazienti < 75 anni (2,6% vs 1,7%).
L’uso di 40 mg di pantoprazolo una volta al giorno in aggiunta alle terapie antitrombotiche in studio nei pazienti che non necessitavano di una terapia con inibitore della pompa protonica non ha mostrato alcun beneficio nella prevenzione degli eventi del tratto gastrointestinale superiore (ad es. endpoint composito di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, ulcerazione del tratto gastrointestinale superiore, o ostruzione o perforazione del tratto gastrointestinale superiore); il tasso di incidenza degli eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore era di 0,39/100 anni paziente nel gruppo pantoprazolo 40 mg una volta al giorno e di 0,44/100 anni paziente nel gruppo placebo una volta al giorno.
Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio di fase III COMPASS
| Popolazione in studio | Pazienti con CAD/PADa) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Dose durante il trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od N = 9152 |
ASA 100 mg od N = 9126 |
||||
|
Pazienti con eventi |
KM % | Pazienti con eventi | KM % |
HR (IC 95%) |
p-valueb) | |
| Ictus, IM o morte CV | 379 (4,1%) | 5,20% | 496 (5,4%) | 7,17% |
0,76 (0,66; 0,86) |
p=0,00004* |
| – Ictus | 83 (0,9%) | 1,17% | 142 (1,6%) | 2,23% |
0,58 (0,44; 0,76) |
p=0,00006 |
| – IM | 178 (1,9%) | 2,46% | 205 (2,2%) | 2,94% |
0,86 (0,70; 1,05) |
p=0,14458 |
| – Morte CV | 160 (1,7%) | 2,19% | 203 (2,2%) | 2,88% |
0,78 (0,64; 0,96) |
p=0,02053 |
| Mortalitàper qualsiasi causa | 313 (3,4%) | 4,50% | 378 (4,1%) | 5,57% |
0,82 (0,71; 0,96) |
|
| Ischemiaacuta dell’arto | 22 (0,2%) | 0,27% | 40 (0,4%) | 0,60% |
0,55 (0,32; 0,92) |
|
analisi della popolazione intention to treat, analisi primarie
vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value
La riduzione del risultato primario di efficacia è stata statisticamente superiore.
bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; KM %: stime di Kaplan-Meier del rischio di incidenza cumulativa calcolato a 900 giorni; CV: cardiovascolare; IM: infarto miocardico; od: una volta al giorno Tabella 8: Risultati di sicurezza dello studio di fase III COMPASS
| Popolazione in studio | Pazienti con CAD/PADa) | ||
|---|---|---|---|
| Doseduranteil trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od N = 9152 n (rischio cum. %) |
ASA 100 mg od N = 9126 n (rischio cum. %) |
Rapporto di rischio (IC 95%) p-valueb) |
| Sanguinamenti maggiori secondo i criteri ISTH modificati | 288 (3,9%) | 170 (2,5%) |
1,70 (1,40; 2,05) p < 0,00001 |
| – Sanguinamento fatale | 15 (0,2%) | 10 (0,2%) |
1,49 (0,67; 3,33) p = 0,32164 |
|
– Sanguinamento sintomatico in organi critici (non fatale) |
63 (0,9%) | 49 (0,7%) |
1,28 (0,88; 1,86) p = 0,19679 |
|
– Sanguinamento nel sito chirurgico che richiede un nuovo intervento (non fatale, non in organi critici) |
10 (0,1%) | 8 (0,1%) |
1,24 (0,49; 3,14) p = 0,65119 |
| – Sanguinamento che richiede il ricovero (non fatale, non in organi critici, che non richiede un nuovo intervento | 208 (2,9%) | 109 (1,6%) |
1,91 (1,51; 2,41) p < 0,00001 |
| – Con ricovero fino al giorno successivo | 172 (2,3%) | 90 (1,3%) |
1,91 (1,48; 2,46) p < 0,00001 |
| – Senza ricovero fino al giorno successivo | 36 (0,5%) | 21 (0,3%) |
1,70 (0,99; 2,92) p = 0,04983 |
| Sanguinamento gastrointestinale maggiore | 140 (2,0%) | 65 (1,1%) |
2,15 (1,60; 2,89) p < 0,00001 |
| Sanguinamento intracranica maggiore | 28 (0,4%) | 24 (0,3%) |
1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858 |
analisi della popolazione intention-to-treat analysis analisi primarie
vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value
bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; rischio cum.: rischio di incidenza cumulativa (stime di Kaplan-Meier) a 30 mesi; ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis; od: una volta al giorno
Figura 2: Tempo alla prima comparsa di un esito di efficacia primario (ictus, infarto miocardico, morte cardiovascolare) in COMPASS <.. image(Immagine che contiene testo, diagramma, linea, schermata Descrizione generata automaticamente) removed ..> bid: due volte al giorno; od: una volta al giorno; IC: intervallo di confidenza
Pazienti recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica Nello studio VOYAGER PAD, uno studio pivotal di fase III in doppio cieco, 6.564 pazienti recentemente sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (chirurgica o endovascolare, incluse procedure ibride) per PAD sintomatica sono stati assegnati casualmente, in rapporto 1:1, ad uno di due gruppi di trattamento antitrombotico: rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno, oppure ASA 100 mg una volta al giorno. Ai pazienti era consentito ricevere in aggiunta una dose standard di clopidogrel una volta al giorno per un massimo di 6 mesi. L’obiettivo dello studio era di dimostrare l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban più ASA nella prevenzione di infarto miocardico, ictus ischemico, morte CV, ischemia acuta dell’arto o amputazione maggiore a eziologia vascolare in pazienti recentemente sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica. Sono stati inclusi pazienti di età ≥50 anni con PAD aterosclerotica sintomatica dell’arto inferiore da moderata a grave documentata sia clinicamente (ossia da limitazioni funzionali), sia anatomicamente (ossia da evidenza di imaging di PAD localizzata distalmente rispetto all’arteria iliaca esterna), sia emodinamicamente (indice pressorio caviglia-braccio [ankle-brachial-index, ABI] ≤0,80 o indice pressorio alluce-braccio [toe-brachial-index, TBI] ≤0,60 per i pazienti senza storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto oppure ABI ≤0,85 o TBI ≤0,65 per i pazienti con storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto). Sono stati esclusi i pazienti con necessità di doppia terapia antipiastrinica di durata >6 mesi o di qualsiasi altra terapia antipiastrinica diversa da ASA e clopidogrel o di terapia anticoagulante orale, nonché i pazienti con storia di emorragia intracranica, ictus o TIA, e quelli con eGFR <15 ml/min.
La durata media del follow-up è stata di 24 mesi, la sua durata massima 4,1 anni. I pazienti arruolati avevano mediamente 67 anni e il 17% della popolazione di pazienti era di età >75 anni. Il tempo mediano trascorso dal momento della procedura indice di rivascolarizzazione all’inizio del trattamento sperimentale è stato di 5 giorni nella popolazione totale (6 giorni dopo la rivascolarizzazione chirurgica e 4 giorni dopo la rivascolarizzazione endovascolare incluse le procedure ibride). Complessivamente il 53,0% dei pazienti ha ricevuto una terapia di background a breve termine con clopidogrel, della durata mediana di 31 giorni. In base al protocollo di studio, il trattamento sperimentale poteva essere iniziato non appena possibile, ma non oltre 10 giorni dalla riuscita procedura di rivascolarizzazione rispondente ai requisiti richiesti e non prima di aver assicurato il raggiungimento dell’emostasi.
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno è risultato superiore in termini di riduzione dell’endpoint primario composito di infarto miocardico, ictus ischemico, morte CV, ischemia acuta dell’arto e amputazione maggiore a eziologia vascolare rispetto al solo ASA (vedere Tabella 9). L’endpoint primario di sicurezza relativo agli eventi di sanguinamento maggiori secondo i criteri TIMI è risultato aumentato nei pazienti trattati con rivaroxaban e ASA, senza aumento dei sanguinamenti fatali o intracraniche (vedere Tabella 10). Gli endpoint secondari di efficacia sono stati esaminati secondo un ordine gerarchico prespecificato (vedere Tabella 9).
Tabella 9: Risultati di efficacia dello studio di fase III VOYAGER PAD
| Popolazione in studio | Pazienti recentemente sottoposti a procedure di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomaticaa) | ||
|---|---|---|---|
| Dose duranteil trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od N = 3.286 n (rischio cum. %)c) |
ASA 100 mg od N = 3.278 n (rischio cum. %) c) |
Rapporto di rischio (IC 95%)d) |
| Endpoint primario di efficaciab) | 508 (15,5%) | 548 (17,8%) | 0,85 (0,76; 0,96) p = 0,0043e)* |
| – IM | 131 (4,0%) | 148 (4,5%) | 0,88 (0,70; 1,12) |
| – Ictus ischemico | 71 (2,2%) | 82 (2,5%) | 0,87 (0,63; 1,19) |
| – Morte CV | 199 (6,1%) | 174 (5,3%) | 1,14 (0,93; 1,40) |
| – Ischemia acuta dell’artof) | 155 (4,7%) | 227 (6,9%) | 0,67 (0,55; 0,82) |
| – Amputazione maggiore a eziologia vascolare | 103 (3,1%) | 115 (3,5%) | 0,89 (0,68; 1,16) |
| Endpoint secondario di efficacia | |||
|
Rivascolarizzazione dell’arto indice non pianificata per ischemia ricorrente dell’arto |
584 (17,8%) | 655 (20,0%) | 0,88 (0,79; 0,99) p = 0,0140e) * |
|
Ricovero in ospedale per causa coronarica o periferica (interessante un arto inferiore) di natura trombotica |
262 (8,0%) | 356 (10,9%) | 0,72 (0,62; 0,85) p < 0,0001e) * |
| Mortalità per qualsiasi causa | 321 (9,8%) | 297 (9,1%) | 1,08 (0,92; 1,27) |
| Eventi di TEV | 25 (0,8%) | 41 (1,3%) | 0,61 (0,37; 1,00) |
a) set di analisi intention to treat, analisi primarie; attestazione ICAC
b) composito di IM, ictus ischemico, morte CV (morte CV e morte per causa sconosciuta), ALI, e amputazione maggiore a eziologia vascolare c) viene considerato solo il primo verificarsi dell’evento dell’endpoint in analisi nell’ambito dei dati relativi a un soggetto d) Rapporto di rischio (IC 95%) è basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel in associazione con il trattamento come unica covariata.
e) il valore della p a una coda è basato sul log-rank test stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel con il trattamento come fattore.
f) L’ischemia acuta dell’arto è definita come significativo e improvviso peggioramento della perfusione dell’arto, con un nuovo deficit del polso o necessità di intervento terapeutico (vale a dire trombolisi o trombectomia oppure rivascolarizzazione urgente) e con conseguente ricovero in ospedale.
La riduzione dell’endpoint di efficacia è stata statisticamente superiore.
ALI: ischemia acuta dell’arto; bid: due volte al giorno; od: una volta al giorno; IC: intervallo di confidenza; IM: infarto miocardico; CV: cardiovascolare: ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee Tabella 10: Risultati di sicurezza dello studio di fase III VOYAGER PAD
| Popolazione in studio | Pazienti recentemente sottoposti a procedure di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomaticaa) | ||
|---|---|---|---|
| Dose durante il trattamento |
Rivaroxaban 2,5 mg bid in combinazione con ASA 100 mg od N = 3.256 n (rischio cum. %)b) |
ASA 100 mg od N = 3.248 n (rischio cum. %) b) |
Rapporto di rischio (IC 95%)d) p-valued) |
|
Sanguinamento maggiore secondo i criteri TIMI (CABG/non-CABG) |
62 (1,9%) | 44 (1,4%) |
1,43 (0,97; 2,10) p = 0,0695 |
| – Sanguinamento fatale | 6 (0,2%) | 6 (0,2%) | 1,02 (0,33; 3,15) |
| – Sanguinamento intracranica | 13 (0,4%) | 17 (0,5%) | 0,78 (0,38; 1,61) |
| – Sanguinamenti evidenti associati a calo HB ≥ 5 g/dl/Hct ≥ 15% | 46 (1,4%) | 24 (0,7%) | 1,94 (1,18; 3,17) |
|
Sanguinamento maggiore secondo i criteri ISTH |
140 (4,3%) | 100 (3,1%) |
1,42 (1,10: 1,84) p = 0.0068 |
| – Sanguinamento fatale | 6 (0,2%) | 8 (0,2%) | 0,76 (0,26; 2,19) |
| – Sanguinamento in organi critici non fatale | 29 (0,9%) | 26 (0,8%) | 1,14 (0,67; 1,93) |
|
Sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevante secondo i criteri ISTH |
246 (7,6%) | 139 (4,3%) | 1,81 (1,47; 2,23) |
a) Set di analisi di sicurezza (tutti i soggetti randomizzati con almeno una dose del farmaco sperimentale), ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee
b) n = numero di soggetti con eventi, N = numero di soggetti a rischio, % = 100 * n/N, n/100 anni paziente = rapporto tra numero di soggetti con eventi incidenti / tempo cumulativo a rischio
c) HR (IC 95%) è basato sul modello di rischi proporzionali di Cox stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel in associazione con il trattamento come unica covariata d) Il valore p a due code è basato sul log rank-test stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel con il trattamento come fattore.
Scompenso cardiaco e CAD
Lo studio COMMANDER HF ha coinvolto 5022 pazienti con scompenso cardiaco e coronaropatia (CAD) significativa, recentemente ospedalizzati per riacutizzazione dello scompenso cardiaco (HF); tali pazienti sono stati randomizzati a uno dei due gruppi in trattamento: rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno (N=2507) o corrispondente placebo (N=2515), rispettivamente. La durata mediana del trattamento complessivo nello studio è stata di 504 giorni. I pazienti dovevano presentare HF sintomatica per almeno 3 mesi e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≤40% entro un anno dal reclutamento. Al basale, la frazione di eiezione mediana era del 34% (IQR: 28%-38%) e il 53% dei soggetti presentava una classe NYHA III o IV.
L’analisi primaria per l’efficacia (composito di mortalità per qualsiasi causa, IM, o ictus) non ha dimostrato alcuna differenza, statisticamente significativa, tra il gruppo rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e il gruppo placebo con HR=0,94 (IC 95% 0,84 – 1,05), p=0,270. Relativamente all’incidenza di mortalità per tutte le cause non vi è stata alcuna differenza tra rivaroxaban e placebo nel numero di eventi (tasso di eventi per 100 paziente-anni; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98%; IC 95% 0,87 – 1,10; p=0,743). Il tasso di eventi per IM per 100 paziente- anni (rivaroxaban vs placebo) è stato di 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; IC 95% 0,63 – 1,08; p=0,165) e per l’ictus il tasso degli eventi per 100 pazienti-anni è stato di 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; IC 95% 0,47 – 0,95; p=0,023). Il risultato principale in termini di sicurezza (composito di sanguinamento fatale o di sanguinamento in un’area critica con un potenziale di invalidità permanente), si è verificato in 18 (0,7%) pazienti del gruppo trattato con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e in 23 (0,9%) pazienti del gruppo placebo, rispettivamente (HR=0,80; IC 95% 0,43 – 1,49; p=0,484). Si è verificato un aumento, statisticamente significativo, di sanguinamenti maggiori secondo i criteri ISTH nel gruppo rivaroxaban rispetto al placebo (tasso dell’evento per 100 paziente-anni: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; IC 95% 1,18 – 2,39; p=0,003). Nel sottogruppo dello studio COMPASS in pazienti con lieve e moderato scompenso cardiaco, gli effetti del trattamento erano simili a quelli dello studio sull’intera popolazione (vedere paragrafo CAD/PAD).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica triplo-positivi ad alto rischio
In uno studio multicentrico randomizzato e in aperto, promosso da uno sperimentatore indipendente, con aggiudicazione in cieco degli endpoint, rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali era stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i test degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. Cinquantanove pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2.0-3.0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12 % dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento è stato riportato nei pazienti randomizzati a warfarin. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Assorbimento
Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2 – 4 ore dopo l’assunzione della compressa L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80 – 100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce sulla AUC o sulla Cmax di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte con o senza cibo.
La farmacocinetica di rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate, l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose. Questo aspetto è più marcato in condizioni di digiuno che dopo i pasti. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità interindividuale (CV %) compresa tra il 30 % e il 40 %.
L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una riduzione del 29% e 56% di AUC e Cmax in confronto alla compressa quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento di rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.
La biodisponibilità (AUC and Cmax) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico di rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.
Distribuzione
Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92 %-95 %. La componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Biotrasformazione ed eliminazione
Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale, come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.
Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina-P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).
Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 – 9 ore nei soggetti giovani e di 11 – 13 ore negli anziani Popolazioni speciali
Genere
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica tra i pazienti di sesso maschile e femminile.
Popolazione anziana
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Categorie di peso
I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25 %). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.
Compromissione epatica
Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con severa compromissione epatica.
L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.
Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Sulla base della determinazione della clearance della creatinina, è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) e severa (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa, l’inibizione globale dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.
Non è raccomandato l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).
Dati farmacocinetici nei pazienti
Nei pazienti che ricevono rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno per la prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con SCA, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90 %) dopo 2 – 4 ore e circa 12 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 47 (13 – 123) e 9,2 (4,4 – 18) mcg/l.
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint PD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 se lo slope di circa 3-4 s/(100 mcg/l). I risultati delle analisi di PK/PD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni di età non sono state studiate nelle indicazioni SCA e CAD/PAD.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità nel giovane.
Le reazioni osservate negli studi di tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovute all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nel ratto sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.
Nel ratto non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple chiare), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto è stata osservata una riduzione della vitalità della prole a dosi tossiche per la madre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Ipromellosa
Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra
Film di rivestimento Macrogol E1521 Ipromellosa
Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
2 anni Compresse frantumate Le compresse frantumate di rivaroxaban sono stabili in acqua e purea di mele fino a 4 ore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister trasparenti in PVC/PVdC/Al in scatole da 20, 28, 56, 100 e 196 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Frantumazione delle compresse
Le compresse di Rivaroxaban Tillomed 2,5 mg possono essere frantumate e sospese in 50 mLd’acqua e somministrate attraverso una sonda nasogastrica o gastrica dopo averne confermato il posizionamento nello stomaco. In seguito, la sonda deve essere risciacquata con acqua. Poiché l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, altrimenti potrebbe derivarne una riduzione dell’assorbimento e, quindi, una riduzione dell’esposizione al principio attivo. La nutrizione enterale non è necessaria subito dopo la somministrazione delle compresse da 2,5 mg.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Tillomed Italia S.r.l.
Viale Giulio Richard 1, Torre A 20143 Milano (MI), Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC 051139018 “2,5 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC 051139020 “2,5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC 051139032 “2,5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC 051139044 “2,5 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC 051139057 “2,5 mg compresse rivestite con film” 196 compresse in blister PVC/PVDC/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 7 settembre 2024
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 10/04/2026
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Rivaroxaban doc – 42 cp 15 mg
- Rivaroxaban doc – 30 cp 10 mg
- Rivaroxaban te – 10 cp rivest 10 mg
- Rivaroxaban te – 42 cp rivest 15 mg
- Rivaroxaban te – 28 cp rivest 20 mg
- Rivaroxaban te – 56 cp rivest 2,5 mg
- Rivaroxaban ze – 56 cp rivest 2,5 mg
- Xarelto – 30 cp rivest 10 mg
- Xarelto – 28 cp rivest 20 mg
- Xarelto – 56 cp rivest 2,5 mg
- Xarelto – os 1 mg/ml 2,625 gr pediat<4 Kg