Fenikren
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Fenikren: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
FENIKREN 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film FENIKREN 40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film FENIKREN 40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film FENIKREN 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film FENIKREN 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
FENIKREN 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Ciascuna compressa contiene 20 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Eccipiente con effetti noti
Ciascuna compressa contiene 19 mg di lattosio (come monoidrato).
FENIKREN 40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Ciascuna compressa contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come
amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Eccipiente con effetti noti
Ciascuna compressa contiene 38 mg di lattosio (come monoidrato).
FENIKREN 40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Ciascuna compressa contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina (come
amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Eccipiente con effetti noti
Ciascuna compressa contiene 38 mg di lattosio (come monoidrato).
FENIKREN 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film
Ciascuna compressa contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 5 mg di amlodipina (come
amlodipina besilato) e 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipiente con effetti noti
Ciascuna compressa contiene 38 mg di lattosio (come monoidrato).
FENIKREN 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film
Ciascuna compressa contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina (come
amlodipina besilato) e 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipiente con effetti noti
Ciascuna compressa contiene 38 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
FENIKREN 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Compresse bianche, rotonde (con diametro 7,5 mm), dai bordi smussati, con impresso “OA” su un lato e “05” sull’altro lato.
FENIKREN 40 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Compresse gialle, rotonde (con diametro 9,5 mm), dai bordi smussati, con impresso “OA” su un lato e “06” sull’altro lato.
FENIKREN 40 mg/10 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Compresse rosa, rotonde (con diametro 9,5 mm), dai bordi smussati, con impresso “OA” su un lato e “03” sull’altro lato.
FENIKREN 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film
Compresse gialle, a forma di capsula (lunghezza: 12,8 mm, larghezza 6,00 mm), dai bordi smussati, con impresso “OA” su un lato e “04” sull’altro lato.
FENIKREN 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film
Compresse rosa, a forma di capsula (lunghezza: 12,8 mm, larghezza 6,00 mm), dai bordi smussati, con impresso “OA” su un lato e “02” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.
Terapia additiva
FENIKREN è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’associazione di olmesartan medoxomil e amlodipina assunti come formulazione bicomponente.
Terapia sostitutiva
FENIKREN è indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti la cui pressione arteriosa sia adeguatamente controllata dall’associazione di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, assunti come una formulazione bicomponente (olmesartan medoxomil e amlodipina o olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e una formulazione monocomponente (idroclorotiazide o amlodipina).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
La dose raccomandata di FENIKREN è di una compressa al giorno.
Terapia additiva
FENIKREN 20 mg/5 mg/12,5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 20 mg e amlodipina 5 mg assunti come associazione didue componenti.
FENIKREN 40 mg/5 mg/12,5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione
arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 5 mg assunti come associazione di due componenti o in pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da FENIKREN 20 mg/5 mg/12,5 mg.
FENIKREN 40 mg/5 mg/25 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione
arteriosa non sia adeguatamente controllata da FENIKREN 40 mg/5 mg/12,5 mg.
FENIKREN 40 mg/10 mg/12,5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione
arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 10 mg assunti come associazione di due componenti o da FENIKREN 40 mg/5 mg/12,5 mg.
FENIKREN 40 mg/10 mg/25 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione
arteriosa non sia adeguatamente controllata da FENIKREN 40 mg/10 mg/12,5 mg o da FENIKREN
40 mg/5 mg/25 mg.
Prima di passare all’associazione di tre componenti, si raccomanda di incrementare gradulamente il dosaggio dei singoli componenti. Il passaggio diretto dall’associazione di due componenti a quella a tre componenti può essere preso in considerazione quando clinicamente appropriato.
Terapia sostitutiva
I pazienti controllati con dosaggi stabilizzati di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide assunti contemporaneamente come una formulazione a due componenti (olmesartan medoxomil e amlodipina o olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e una formulazione a componente singolo (idroclorotiazide o amlodipina) possono passare a FENIKREN contenente le stesse dosi dei componenti.
La dose massima raccomandata di FENIKREN è 40 mg/10 mg/25 mg al giorno. Anziani (65 anni o più) Negli anziani si raccomanda cautela, incluso un monitoraggio della pressione arteriosa più frequente, in particolare alla dose massima di FENIKREN 40 mg/10 mg/25 mg al giorno.
Negli anziani l’aumento di dosaggio deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Sono disponibili dati molto limitati sull’uso dell’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in pazienti di età pari o superiore ai 75 anni. Si raccomanda estrema cautela, incluso un monitoraggio della pressione arteriosa più frequente.
Compromissione renale
La dose massima nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) è di FENIKREN 20 mg/5 mg/12,5 mg, a causa della limitata esperienza clinica con il dosaggio 40 mg di olmesartan medoxomil in questo gruppo di pazienti.
Nei pazienti con compromissione renale moderata si consiglia il controllo delle concentrazioni sieriche di potassio e della creatinina.
L’uso di FENIKREN in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
FENIKREN deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose massima non deve superare FENIKREN 20 mg/5 mg/12,5 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale.
Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, l’emivita dell’amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Pertanto, FENIKREN deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave.
Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, seguito da un graduale aggiustamento del dosaggio.
L’uso di FENIKREN è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2), colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
L’uso dell’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’efficacia.
Modo di somministrazione
Le compresse devono essere deglutite con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate e devono essere assunte ogni giorno alla stessa ora.
FENIKREN può essere assunto con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o alle sostanze sulfonamido-derivate (poiché idroclorotiazide è un farmaco derivato dalla sulfonamide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Ipokaliemia refrattaria, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica. Insufficienza epatica grave, colestasi e ostruzione delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
L’uso concomitante di FENIKREN con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR<60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
A causa del componente amlodipina, FENIKREN è controindicato anche nei pazienti con:
shock (incluso lo shock cardiogeno)
grave ipotensione
ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato) insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica:
Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da intensa terapia diuretica, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Si raccomanda la correzione di tali condizioni prima della somministrazione di FENIKREN, o una stretta supervisione medica all’inizio del trattamento.
Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone:
Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado severo o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con medicinali che intervengano su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.
Ipertensione renovascolare:
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, esiste un rischio accentuato di ipotensione di grado severo e insufficienza renale.
Compromissione renale e trapianto renale:
Quando FENIKREN viene utilizzato in pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina.
L’uso di FENIKREN non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
In pazienti con funzione renale compromessa può verificarsi azotemia associata all’uso di diuretici tiazidici.
Se si evidenzia una progressiva compromissione renale è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia diuretica.
Non esiste esperienza sulla somministrazione di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con compromissione renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <12 ml/min).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Compromissione epatica:
L’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Inoltre, in pazienti con compromissione della funzione epatica o malattia epatica progressiva, alterazioni minori del bilancio idroelettrolitico durante la terapia tiazidica possono precipitare il coma epatico.
È necessaria cautela quando FENIKREN viene somministrato nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all’inizio del trattamento sia all’aumentare del dosaggio.
L’uso di FENIKREN è controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica, colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
Stenosi della valvola aortica o mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva:
Per la presenza dell’amlodipina in FENIKREN, come con tutti gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Aldosteronismo primario:
I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di FENIKREN non è raccomandato in questi pazienti.
Effetti metabolici ed endocrini:
La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidi.
Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono noti effetti indesiderati associati alla terapia con diuretici tiazidici.
In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può manifestare gotta conclamata.
Squilibrio elettrolitico:
Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.
Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare uno squilibrio idrico o elettrolitico (incluse ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). I segni indicativi di uno squilibrio idrico o elettrolitico sono bocca secca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi intensa, in pazienti che ricevono un inadeguato apporto orale di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
Al contrario, a causa dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II (AT1) del componente olmesartan medoxomil di FENIKREN, può verificarsi iperkaliemia, specialmente in presenza di compromissione renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. Si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono indurre incremento dei livelli sierici di potassio (come l’eparina) devono essere somministrati con cautela in concomitanza con FENIKREN (vedere paragrafo 4.5) e monitorando frequentemente i livelli di potassio.
Non ci sono evidenze che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l’iponatriemia indotta da diuretici. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e in genere non richiede trattamento.
Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un innalzamento lieve e intermittente del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio.
L’ipercalcemia può essere evidenza di un iperparatiroidismo latente. La terapia tiazidica deve essere interrotta prima di eseguire i test per la funzionalità paratiroidea.
È stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesemia.
Nei pazienti edematosi si può verificare iponatremia da diluizione in caso di clima caldo. Litio: Come con altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di FENIKREN e litio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina è stato associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte.
I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l’incidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.
Enteropatia simile alla sprue:
In casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni è stata riportata diarrea cronica grave con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora entro una settimana dalla sospensione del trattamento, deve essere consultato uno specialista (per esempio un gastroenterologo).
Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione di idiosincrasia, con conseguente effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso se non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale è sospendere l’idroclorotiazide il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico.
Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.8).
Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II in gravidanza. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso deve essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Popolazione pediatrica:
FENIKREN non è indicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
Anziani:
Negli anziani l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Fotosensibilità:
Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati segnalati con i diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se si verifica una reazione di fotosensibilità durante il trattamento con FENIKREN, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario risomministrare il diuretico, si raccomanda di proteggere le zone esposte alla luce del sole o a raggi UVA artificiali.
Cancro della cute non melanomatoso:
Con l’esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide (HCTZ) è stato osservato un aumentato rischio di cancro della cute non melanomatoso (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma squamocellulare (SCC)] in due studi epidemiologici basati sul Registro Oncologico Nazionale Danese. Le azioni di fotosensibilizzazione di HCTZ potrebbero agire da possibili meccanismi per i NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di controllare regolarmente la cute per verificare la presenza di qualsiasi nuova lesione e segnalare tempestivamente qualsiasi lesione cutanea sospetta. Occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive, come limitata esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, adeguata protezione, per minimizzare il rischio di cancro cutaneo. Le lesioni cutanee sospette devono essere immediatamente esaminate includendo possibilmente esami istologici di biopsie. Può inoltre essere necessario riconsiderare l’uso di HCTZ in pazienti che hanno manifestato precedenti NMSC (vedere anche paragrafo 4.8).
Altro:
Come con qualsiasi altro medicinale antiipertensivo, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia ischemica cerebrovascolare può determinare infarto del miocardio o ictus.
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide in pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale, ma con maggiore probabilità in pazienti con tale anamnesi.
Con l’uso di diuretici tiazidici è stata segnalata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico.
Come con tutti gli altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, l’effetto antiipertensivo di olmesartan è leggermente inferiore nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di etnia non nera; tuttavia, questo effetto non è stato osservato in uno studio clinico dei tre condotti con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide che ha incluso pazienti di etnia nera (30%), vedere anche paragrafo 5.1.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Per chi svolge attività sportiva.
L’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni potenziali correlate all’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide: Uso concomitante non raccomandato
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Inoltre, i diuretici tiazidici riducono la clearance renale del litio e di conseguenza il rischio di tossicità del litio può aumentare.
Pertanto, l’uso combinato di FENIKREN e litio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si dimostri necessario l’uso della combinazione, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio.
Uso concomitante che richiede cautela
Può verificarsi potenziamento dell’effetto antipertensivo.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS):
I FANS (ad es. l’acido acetilsalicilico (>3 g/die), gli inibitori COX-2 e i FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.
In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e agenti che inibiscono la cicloossigenasi può dar luogo ad un’ulteriore deterioramento della funzione renale, inclusi possibile insufficienza renale acuta, che è solitamente reversibile. Pertanto, la combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere idratati adeguatamente e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio di tale trattamento concomitante e successivamente ad intervalli periodici.
Uso concomitante da tenere in considerazione
Può verificarsi potenziamento dell’effetto antipertensivo.
Altri medicinali antiipertensivi:
L’effetto ipotensivo causato da FENIKREN può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri medicinali antiipertensivi.
Alcool, barbiturici, narcotici e antidepressivi:
Può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Interazioni potenziali correlate a olmesartan medoxomil: Uso concomitante non raccomandato
ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren:
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che influenzano i livelli di potassio:
L’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora vengano prescritti medicinali in grado di agire sui livelli di potassio in combinazione con FENIKREN, si consiglia il controllo dei livelli plasmatici di potassio.
Informazioni aggiuntive:
Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari:
La somministrazione concomitante di colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2).
Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità dell’olmesartan.
L’olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.
La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani.
L’olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra l’olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450.
Interazioni potenziali correlate ad amlodipina
Uso concomitante che richiede cautela
Effetti di altri medicinali su amlodipina
Inibitori del CYP3A4:
L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Esiste un rischio aumentato di ipotensione. Si raccomanda la stretta osservazione dei pazienti e può essere richiesto un aggiustamento di dose.
Induttori del CYP3A4:
Con la somministrazione concomitante di noti induttori del CYP3A4 le concentrazioni plasmatiche di amlodipina possono variare. Si deve pertanto monitorare la pressione arteriosa e si deve considerare un aggiustamento della dose sia durante che dopo la somministrazione di farmaci concomitanti in particolare con gli induttori potenti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, hypericum perforatum).
La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente gli effetti antipertensivi.
Dantrolene (infusione): negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati ad iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.
Effetti dell’amlodipina su altri medicinali
Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri medicinali antiipertensivi.
In studi di interazione clinica, l’amlodipina non ha influito sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.
Simvastatina: la co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.
Tacrolimus: esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina. Per evitare tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e l’aggiustamento della dose di tacrolimus se appropriato.
Inibitori di mTOR (
bersaglio meccanicistico della rapamicina)
: Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati di CYP3A. Amlodipina è un inibitore debole di CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR , amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR.
Ciclosporina: in uno studio prospettico condotto in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un incremento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando somministrata in concomitanza con amlodipina. La co-somministrazione di FENIKREN con ciclosporina può aumentare l’esposizione alla ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli minimi di ciclosporina durante l’uso concomitante e la riduzione della dose di ciclosporina dovrebbero essere adottati quando necessario.
Interazioni potenziali correlate ad idroclorotiazide
Uso concomitante non raccomandato
Medicinali che influenzano i livelli di potassio:
Gli effetti di deplezione del potassio da parte di idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) possono essere potenziati dalla somministrazione concomitante di altri medicinali associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Pertanto, tale uso concomitante non è raccomandato.
Uso concomitante che richiede cautela
Sali di calcio:
I diuretici tiazidici possono aumentare il calcio sierico a causa di una ridotta escrezione. Se devono essere prescritti integratori di calcio, il calcio sierico deve essere monitorato e il dosaggio di calcio deve essere aggiustato di conseguenza.
Colestiramina e resine di colestipolo:
L’assorbimento di idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico.
Glicosidi digitalici:
L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.
Medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico:
Quando FENIKREN viene somministrato con medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (ad es. glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali (inclusi alcuni antiaritmici) che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare), si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e dell’ECG, poiché l’ipokaliemia è un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare): antiaritmici di Classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).
antiaritmici di Classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
Alcuni antipsicotici (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
Altri (ad es. bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina EV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina EV).
Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina): L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazide.
Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperiden): Aumento della biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico attraverso una riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.
Antidiabetici (agenti orali e insulina):
Il trattamento con un diuretico tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del medicinale antidiabetico (vedere paragrafo 4.4).
La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza funzionale renale legata a idroclorotiazide.
Betabloccanti e diazossido:
L’effetto iperglicemizzante dei betabloccanti e diazossido può essere potenziato dai diuretici tiazidici.
Amine pressorie (ad es. noradrenalina): L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto.
Medicinali usati per il trattamento della gotta (ad es. probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali uricosurici poiché idroclorotaizide può aumentare i livelli sierici dell’acido urico. Può essere necessario un aumento della dose di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un diuretico tiazidico può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo.
I diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di effetti avversi causati da amantadina.
Agenti citotossici (ad es ciclofosfamide, metotressato):
I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e aumentarne gli effetti mielosoppressivi.
In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, idroclorotiazide può aumentare gli effetti tossici dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica verificatasi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso.
La somministrazione concomitante di tetracicline e diuretici tiazidici aumenta il rischio di aumento dell’urea indotto da tetracicline. Probabilmente questa interazione non è applicabile a doxiciclina.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di FENIKREN è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Dati gli effetti dei componenti individuali di questa associazione sulla gravidanza, l’uso di FENIKREN non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Olmesartan medoxomil
L’impiego di antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità successiva all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno portato a risultati conclusivi; tuttavia, un lieve incremento del rischio non può essere escluso. Benché non vi siano dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere per questa classe di farmaci. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso deve essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II, dal secondo trimestre di gravidanza in avanti, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.
Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo farmacologico di azione dell’idroclorotiziade, il suo impiego durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e provocare effetti sul feto e sul neonato come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la pre-eclampsia a causa del rischio di ridotto volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul decorso della malattia.
Idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza ad eccezione di rare situazioni nelle quali non possono essere utilizzati altri trattamenti.
Amlodipina
Dati su di un numero limitato di gravidanze esposte non indicano che l’amlodipina o altri calcioantagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, può esserci un rischio di travaglio prolungato.
Allattamento
Durante l’allattamento, FENIKREN non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.
L’olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano.
Amlodipina è escreta nel latte materno umano. È stato stimato che la percentuale della dose materna ricevuta dal lattante sia nello scarto interquartile 3-7%, con un massimo del 15 %. L’effetto di amlodipina sui lattanti non è noto.
Idroclorotiazide è escreta nel latte umano in piccole quantità. L’assunzione di tiazidi a dosi elevate che causano intensa diuresi può inibire la produzione di latte.
L’uso di FENIKREN durante l’allattamento non è raccomandato. Se FENIKREN viene usato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute a livelli più bassi possibili.
Fertilità
In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi.
Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Tuttavia, occorre tenere presente che occasionalmente possono manifestarsi capogiri, cefalea, nausea o stanchezza nei pazienti che seguono una terapia antiipertensiva e che questi sintomi possono compromettere la capacità di reazione. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.
04.8 Effetti indesiderati
La sicurezza di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa è stata studiata in studi clinici su 7826 pazienti trattati con olmesartan medoxomil in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide.
Le reazioni avverse provenienti dagli studi clinici, dagli studi di sicurezza post-autorizzazione e dalle segnalazioni spontanee sono riassunte nella tabella 1 per olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa e per i componenti individuali olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide sulla base dei profili di sicurezza noti dei singoli componenti.
Le reazioni avverse segnalate più comunemente durante il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa sono edema periferico, cefalea e capogiri.
Per classificare la frequenza di comparsa effetti indesiderati, è stata utilizzata la seguente terminologia: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10)
Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Panoramica delle reazioni avverse riportate con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa e con i singoli componenti
| Classificazione | Reazioni avverse | Frequenza | |||
|---|---|---|---|---|---|
| MedDRA per sistemi ed organi | |||||
| Olmesartan medoxomil/ | Olmesarta n | Amlodipina | Idroclorotiazid e | ||
| amlodipina/ | |||||
| idroclorotiazid | |||||
| e in | |||||
| associazione a | |||||
| dose fissa | |||||
| Infezioni ed | Infezione delle | Comune |
| infestazioni | vie respiratorie superiori | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Nasofaringite | Comune | |||
| Infezione delle vie urinarie | Comune | Comune | |||
| Scialadenite | Raro | ||||
| Cancro della cute non melanomatoso (carcinoma basocellulare e carcinoma squamocellulare) | Non nota | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia | Molto raro | Raro | ||
| Trombocitopenia | Non comune | Molto raro | Raro | ||
| Depressione midollare | Raro | ||||
| Neutropenia/ Agranulocitosi | Raro | ||||
| Anemia emolitica | Raro | ||||
| Anemia aplastica | Raro | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica | Non comune | |||
| Ipersensibilità al farmaco | Molto raro | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperkaliemia | Non comune | Raro | – – | |
| Ipokaliemia | Non comune | Comune | |||
| Anoressia | Non comune | ||||
| Glicosuria | Comune | ||||
| Ipercalcemia | Comune | ||||
| Iperglicemia | Molto raro | Comune | |||
| Ipomagnesiemia | Comune | ||||
| Iponatriemia | Comune | ||||
| Ipocloremia | Comune | ||||
| Ipertrigliceridemi a | Comune | Molto comune | |||
| Ipercolesterolemi a | Molto comune | ||||
| Iperuricemia | Comune | Molto comune | |||
| Alcalosi ipocloremica | Molto raro | ||||
| Iperamilasemia | Comune | ||||
| Disturbi | Stato | Raro | Comune |
| psichiatrici | confusionale | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Depressione | Non comune | Raro | |||
| Apatia | Raro | ||||
| Irritabilità | Non comune | ||||
| Irrequietezza | Raro | ||||
| Alterazioni dell’umore (inclusa ansia) | Non comune | ||||
| Disturbi del sonno (inclusa insonnia) | Non comune | Raro | |||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri | Comune | Comune | Comune | Comune |
| Cefalea | Comune | Comune | Comune | Raro | |
| Capogiri posturali | Non comune | ||||
| Presincope | Non comune | ||||
| Disgeusia | Non comune | ||||
| Ipertonia | Molto raro | ||||
| Ipoestesia | Non comune | ||||
| Parestesia | Non comune | Raro | |||
| Neuropatia periferica | Molto raro | ||||
| Sonnolenza | Comune | ||||
| Sincope | Non comune | ||||
| Convulsioni | Raro | ||||
| Perdita dell’appetito | Non comune | ||||
| Tremori | Non comune | ||||
| Disturbo extrapiramidale | Non nota | ||||
| Patologie dell’occhio | Disturbo visivo (inclusa diplopia, visione offuscata) | Comune | Raro | ||
| Lacrimazione diminuita | Raro | ||||
| Miopia peggiorata | Non comune | ||||
| Xantopsia | Raro | ||||
| Effusione coroideale | Non nota |
| Miopia acuta. glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.4) | Non nota | |||
|---|---|---|---|---|
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | Non comune | Non comune | Raro |
| Tinnito | Non comune | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Comune | Comune | |
| Tachicardia | Non comune | |||
| Infarto miocardico | Molto raro | |||
| Aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | Non comune | Raro | ||
| Angina pectoris | Non comune | Non comune (incluso aggravament o dell’angina pectoris) | ||
| Patologie vascolari | Ipotensione | Comune | Raro | Non comune |
| Vampate | Non comune | Comune | ||
| Ipotensione ortostatica | Non comune | |||
| Vasculite (inclusa angioite necrotizzante) | Molto raro | Raro | ||
| Trombosi | Raro | |||
| Embolia | Raro | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Non comune | Comune | Non comune |
| Bronchite | Comune | |||
| Dispnea | Comune | Raro | ||
| Faringite | Comune | |||
| Rinite | Comune | Non comune | ||
| Polmonite interstiziale acuta | Raro | |||
| Distress respiratorio | Non comune | |||
| Edema polmonare | Raro | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Comune | Comune | Comune |
| Nausea | Comune | Comune | Comune | Comune |
| Stipsi | Comune | Comune | ||
| Bocca secca | Non comune | Non comune |
| Dolore addominale | Comune | Comune | Comune | |
|---|---|---|---|---|
| Alterazioni delle abitudini intestinali (incluse diarrea e stipsi) | Comune | |||
| Meteorismo | Comune | |||
| Dispepsia | Comune | Comune | ||
| Gastrite | Molto raro | |||
| Irritazione gastrica | Comune | |||
| Gastroenterite | Comune | |||
| Iperplasia gengivale | Molto raro | |||
| Ileo paralitico | Molto raro | |||
| Pancreatite | Molto raro | Raro | ||
| Vomito | Non comune | Non comune | Comune | |
| Enteropatia simile alla sprue (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |||
| Patologie epatobiliari | Epatite | Molto raro | ||
| Ittero (ittero colestatico intraepatico) | Molto raro | Raro | ||
| Colecistite acuta | Raro | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia | Non comune | ||
| Angioedema | Raro | Molto raro | ||
| Dermatite allergica | Non comune | |||
| Eritema multiforme | Molto raro | |||
| Eritema | Non comune | |||
| Reazioni simili a lupus eritematoso cutaneo | Raro | |||
| Esantema | Non comune | Non comune | ||
| Dermatite esfoliativa | Molto raro | |||
| Iperidrosi | Non comune | |||
| Reazione di fotosensibilità | Molto raro | Non comune | ||
| Prurito | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Porpora | Non comune | Non comune |
| Edema di Quincke | Molto raro | |||
|---|---|---|---|---|
| Eruzione cutanea | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Riattivazione di lupus eritematoso cutaneo | Raro | |||
| Necrolisi epidermica tossica | Non nota | Raro | ||
| Alterazione del colore della cute | Non comune | |||
| Sindrome di Stevens-Johnson | Molto raro | |||
| Orticaria | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | Comune | Raro | Comune |
| Tumefazione articolare | Comune | |||
| Debolezza muscolare | Non comune | Raro | ||
| Tumefazione delle caviglie | Comune | |||
| Artralgia | Non comune | |||
| Artrite | Comune | |||
| Dolore dorsale | Comune | Non comune | ||
| Paresi | Raro | |||
| Mialgia | Non comune | Non comune | ||
| Dolore scheletrico | Comune | |||
| Patologie renali e urinarie | Pollachiuria | Comune | ||
| Frequenza della minzione aumentata | Non comune | |||
| Insufficienza renale acuta | Raro | |||
| Ematuria | Comune | |||
| Disturbo della minzione | Non comune | |||
| Nicturia | Non comune | |||
| Nefrite interstiziale | Raro | |||
| Insufficienza renale | Raro | Raro | ||
| Patologie | Disfunzione | Non comune | Non comune | Non comune |
| dell’apparato riproduttivo e della mammella | erettile | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Ginecomastia | Non comune | ||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Comune | Non comune | Comune | |
| Edema periferico | Comune | Comune | |||
| Stanchezza | Comune | Comune | Comune | ||
| Dolore toracico | Comune | Non comune | |||
| Febbre | Raro | ||||
| Sintomi simil- influenzali | Comune | ||||
| Letargia | Raro | ||||
| Malessere | Non comune | Non comune | |||
| Edema | Molto comune | ||||
| Dolore | Comune | Non comune | |||
| Edema della faccia | Non comune | ||||
| Esami diagnostici | Creatinina ematica aumentata | Comune | Raro | Comune | |
| Urea ematica aumentata | Comune | Comune | Comune | ||
| Acido urico ematico aumentato | Comune | ||||
| Potassio ematico diminuito | Non comune | ||||
| Gamma glutamil- transferasi aumentata | Non comune | ||||
| Alanina aminotransferasi aumentata | Non comune | ||||
| Aspartato aminotransferasi aumentata | Non comune | ||||
| Enzimi epatici aumentati | Comune | Molto raro (per la maggior parte coerente con colestasi) | |||
| Creatinfosfochina si ematica aumentata | Comune |
| Peso diminuito | Non comune | |
|---|---|---|
| Peso aumentato | Non comune |
Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di bloccanti recettoriali dell’angiotensina II. Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina.
Cancro della cute non melanomatoso: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata associazione cumulativa dose-dipendente tra idroclorotiazide e NMSC (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).
Ulteriori reazioni avverse segnalate negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil e amlodipina e non ancora segnalate con l’associazione a dosi fisse di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide, olmesartan medoxomil in monoterapia o amlodipina in monoterapia o segnalate ad una frequenza maggiore per l’associazione bicomponente (Tabella 2):
| Tabella 2: Associazione di olmesartan medoxomil e amlodipina | ||
|---|---|---|
|
Classificazione per sistemi ed organi |
Frequenza | Reazioni avverse |
|
Disturbi del sistema immunitario |
Raro | Ipersensibilità a farmaci |
|
Patologie gastrointestinali |
Non comune | Dolore addominale superiore |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Non comune | Libido diminuita |
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune | Edema improntabile |
| Non comune | Letargia | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Non comune | Dolore a un arto |
Ulteriori reazioni avverse segnalate negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide e non ancora segnalate con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide, olmesartan medoxomil in monoterapia o idroclorotiazide in monoterapia o segnalate ad una frequenza maggiore per l’associazione bicomponente (Tabella 3):
| Tabella 3: Associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide | ||
|---|---|---|
|
Classificazione per sistemi ed organi |
Frequenza | Reazioni avverse |
|
Patologie del sistema nervoso |
Raro |
Alterazioni della coscienza (come perdita di coscienza) |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Non comune | Eczema |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Non comune | Dolore a un arto |
| Esami diagnostici | Raro |
Riduzioni minori nei valori medi dell’emoglobina e dell’ematocrito |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi:
La dose massima di FENIKREN è 40 mg/10 mg/25 mg una volta al giorno. Non ci sono informazioni sul sovradosaggio nell’uomo con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide. L’effetto più probabile del sovradosaggio dell’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodpipina/idroclorotiazide è l’ipotensione.
Gli effetti più probabili del sovradosaggio di olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale).
Il sovradosaggio di amlodipina può determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale.
Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione dovute a eccessiva diuresi.
I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può dar luogo a spasmi muscolari e/o aritmie cardiache marcate associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o alcuni medicinali antiaritmici.
Trattamento:
In caso di sovradosaggio con FENIKREN, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi.
Se l’assunzione è recente, può essere considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’ingestione dell’amlodipina riduce sostanzialmente l’assorbimento dell’amlodipina.
L’ipotensione clinicamente significativa dovuta ad un sovradosaggio dell’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell’escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere di aiuto nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non ci siano controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per contrastare l’effetto di blocco dei canali del calcio.
Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati di frequente. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con rapido ripristino del volume plasmatico e dei sali.
Poiché l’amlodipina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche, la dialisi non dovrebbe essere di aiuto. La dializzabilità dell’olmesartan o dell’idroclorotiazide non è nota.
Il grado di eliminazione di olmesartan e idroclorotiazide tramite emodialisi non è stato stabilito.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, calcioantagonisti e diuretici.
Codice ATC: C09DX03.
Meccanismo d’azione
FENIKREN è un’associazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina II, l’olmesartan medoxomil, un calcioantagonista, l’amlodipina besilato, e un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo.
Effetti farmacodinamici
Olmesartan medoxomil
Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) attivo per via orale. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina- aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dell’angiotensina II bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dell’olmesartan nei confronti del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Nei casi di ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dose- dipendente, della pressione arteriosa. Non sono stati riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia.
La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura un’efficace e regolare riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo giornaliero, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno.
Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dell’effetto di diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento.
Non sono al momento noti gli effetti dell’olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità.
Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4.447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi esclusi ACE-inibitori o sartani.
Per l’endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’8,2% (178 su 2.160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2.139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria.
Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0,7%] vs. 3 pazienti [0,1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0,6%] vs. 8 pazienti [0,4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0,8%] vs. 26 pazienti [1,2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0,5%] vs. 12 pazienti [0,5%]). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti [1,2%]) vs. 15 pazienti [0,7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.
Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi compresi ACE-inibitori.
L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 [IC 95% 0,75- 1,24]; p=0,791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3,5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1,1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6,7%) verso 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) verso 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1,1%) verso 7 (2,5%), rispettivamente.
Amlodipina
Il componente amlodipina di FENIKREN è un antagonista dei canali del calcio che inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali potenziale-dipendenti di tipo L, nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che l’amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e non diidropiridinico. L’amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce che su quelle cardiache. L’effetto antiipertensivo dell’amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa.
Nei pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia.
Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta ed ortostatica. L’uso cronico dell’amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria.
Negli studi di emodinamica condotti in pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici basati su test di esercizio in pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV, l’amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, sulla base della tolleranza all’esercizio, della frazione di eiezione ventricolare sinistra e di segni e sintomi clinici.
Uno studio controllato con placebo (PRAISE) avente lo scopo di valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV, che ricevevano digitalici, diuretici e ACE inibitori, ha dimostrato che l’amlodipina non determina un aumento del rischio di mortalità e morbilità in pazienti con insufficienza cardiaca.
In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV, senza sintomatologia clinica o reperti oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base, in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare o totale. In questa stessa popolazione, l’amlodipina è stata associata ad un aumento di segnalazioni di edema polmonare nonostante non ci fosse differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in confronto al placebo.
Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilità-mortalità, chiamato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 10- 40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg/die, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL <35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%).
L’end-point primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli end-point secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un end-point combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina confrontato con il gruppo clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38 95% IC (1,25-1,52) p<0,001). Tuttavia, non c’era differenza significativa per quanto riguarda la mortalità da tutte le cause tra il trattamento basato su amlodipina e quello basato su clortalidone (RR 0,96 95% IC (0,89-1,02) p=0,20).
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. I diuretici tiazidici agiscono sui meccanismi tubulari renali di riassorbimento elettrolitico, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e cloro approssimativamente in quantità equivalenti. L’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica e aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguenti aumenti del potassio urinario e della perdita di bicarbonato, e riduzioni del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene dopo circa 2 ore, e il picco dell’effetto si verifica dopo circa 4 ore dalla somministrazione, mentre l’azione perdura per circa 6-12 ore.
Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide in monoterapia riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, della durata di 12 settimane, condotto in 2.492 pazienti (67% caucasici), il trattamento con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto al trattamento con una delle corrispondenti associazioni bicomponenti, rispettivamente olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg più idroclorotiazide 25 mg e amlodipina 10 mg più idroclorotiazide 25 mg.
L’effetto antipertensivo aggiuntivo dell’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg rispetto alle analoghe associazioni bicomponenti era compresa tra -3,8 e -6,7 mmHg per la pressione diastolica in posizione seduta, e tra -7,1 e -9,6 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta, e si è verificato entro le prime due settimane.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) alla settimana 12 è stata da 34,9% a 46,6% per i gruppi trattati con l’associazione bicomponente rispetto al 64,3% per l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg.
Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli condotto in 2.690 pazienti (99,9% caucasici), il trattamento con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto alle corrispondenti associazioni bicomponenti, rispettivamente olmesartan medoxomil 20 mg più amlodipina 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg più 5 mg amlodipina e olmesartan medoxomil 40 mg più 10 mg amlodipina, dopo 10 settimane di trattamento L’effetto antipertensivo aggiuntivo dell’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide rispetto alle corrispondenti associazioni bicomponenti era compreso tra -1,3 e -1,9 mmHg per la pressione diastolica in posizione seduta, e tra -2,7 e -4,9 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto l’obiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) alla settimana 10 è stata da 42,7% a 49,6% per i gruppi trattati con l’associazione bicomponente rispetto a 52,4%- 58,8% per l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, aggiuntivo condotto in 808 pazienti (99,9% caucasici) non adeguatamente controllati dopo 8 settimane di terapia con l’associazione bicomponente di olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg, il trattamento con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide ha determinato una riduzione addizionale numerica della pressione arteriosa in posizione seduta di -1,8/-1,0 mmHg quando trattati con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/12,5 mg e una riduzione aggiuntiva statisticamente significativa della pressione arteriosa in posizione seduta di -3,6/-2,8 mmHg quando trattati con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg rispetto all’associazione bicomponente olmesartan medoxomil 40 mg più 10 mg amlodipina.
Il trattamento con l’associazione tricomponente olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg in associazione a dose fissa ha determinato una maggiore percentuale di soggetti, statisticamente significativa, che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio rispetto alla terapia con l’associazione bicomponente olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg (41,3% vs.
24,2%); mentre il trattamento con l’associazione tricomponente olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/12,5 mg in associazione a dose fissa ha determinato una percentuale numericamente maggiore di soggetti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio rispetto alla terapia con l’associazione bicomponente olmesartan medoxomil 40 mg più amlodipina 10 mg (29,5% vs. 24,2%) in soggetti non adeguatamente controllati con l’associazione bicomponente.
L’effetto antiipertensivo dell’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide è stato simile indipendentemente dall’età e dal sesso, ed è stata simile in pazienti con o senza diabete.
Altre informazioni:
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE- inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON- D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Cancro della cute non melanomatoso:
Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione cumulativa dose-dipendente tra idroclorotiazide e NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione costituita da 71.533 casi di BCC e da 8.629 casi di SCC, rispettivamente confrontati con 1.430.833 e 172.462 soggetti della popolazione di controllo. L’uso elevato di idroclorotiazide (≥50.000 mg in dose cumulativa) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato di 1,29 (95% IC: 1,23-1,35) per BCC e di 3,98 (95% IC: 3,68-4,31) per SCC. È stata osservata una chiara relazione dose cumulativa- risposta sia per BCC che per SCC. Un altro studio ha mostrato una possibile associazione tra cancro delle labbra (SCC) ed esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di cancro delle labbra sono stati confrontati con 63.067 soggetti della popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione dose cumulativa-risposta con un OR aggiustato di 2,1 (95% IC: 1,7-2,6) aumentandolo a OR 3,9 (3,0-4,9) per l’uso elevato (~25.000 mg) e OR 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più elevata (~100.000 mg) (vedere anche paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione essenziale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Nei soggetti sani, la somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei singoli componenti.
In seguito ad assunzione orale dell’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, negli adulti normali sani le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan e amlodipina sono raggiunte, rispettivamente, dopo 1,5-3 ore, 6-8 ore e 1,5-2 ore. La velocità di assorbimento e la quota assorbita di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide dell’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide sono equivalenti alla velocità ed alla quota successive alla assunzione di un’associazione bicomponente fissa di olmesartan medoxomil e amlodipina insieme a una compressa separata di idroclorotiazide come singolo componente o alla assunzione di un’associazione bicomponente fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide insieme a una compressa separata di amlodipina come singolo componente con gli stessi dosaggi.
Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa.
Olmesartan medoxomil
Assorbimento
L’olmesartan medoxomil è un pro-farmaco. Viene rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%.
Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg.
La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità dell’olmesartan e, pertanto, l’olmesartan medoxomil può essere somministrato con o senza cibo.
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan dipendenti dal sesso del paziente.
Distribuzione
L’olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell’olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16– 29 L).
Biotrasformazione
La clearance plasmatica totale dell’olmesartan è risultata pari a 1,3 L/h (CV, 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Eliminazione
L’emivita di eliminazione terminale dell’olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 2-5 giorni di somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è stata di circa 0,5–0,7 L/h ed è risultata indipendente dalla dose.
Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari:
La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3.750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).
Amlodipina
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. L’assorbimento di amlodipina non è alterato dalla concomitante ingestione di cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.
Biotrasformazione
Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore ed è coerente con la monosomministrazione giornaliera.
Idroclorotiazide
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in combinazione, il tempo mediano di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è stato 1,5-2 ore dopo la somministrazione.
Distribuzione
Idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche per il 68% e il suo volume apparente di distribuzione è di 0,83-1,14 l/kg.
Biotrasformazione
Idroclorotiazide non viene metabolizzata nell’uomo e viene escreta quasi interamente come sostanza attiva immodificata nelle urine.
Eliminazione
Circa il 60% della dose orale viene eliminata come sostanza attiva immodificata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250-300 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione di idroclorotiazide è di 10-15 ore.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica:
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione essenziale.
Anziani (65 anni o più):
Nei pazienti ipertesi, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% nelle persone anziane (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% in persone molto anziane (≥75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2).
Questo potrebbe essere correlato, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Il regime posologico raccomandato nelle persone anziane, tuttavia, è lo stesso, benché si debba osservare cautela nell’aumentare il dosaggio.
Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani ed in quelli anziani. Nelle persone anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi, con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio (vedere paragrafo 4.4).
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica di idroclorotiazide è ridotta sia nelle persone anziane sane che in quelle ipertese rispetto ai volontari sani giovani.
Compromissione renale:
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.4). La farmacocinetica di olmesartan medoxomil in pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata.
L’amlodipina è ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza è escreto immodificato nelle urine. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. In questi pazienti, amlodipina può essere somministrata al dosaggio normale. L’amlodipina non è dializzabile.
L’emivita di idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con funzione renale compromessa.
Compromissione epatica:
Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica e 0,41% in quelli con compromissione moderata della funzionalità epatica.
Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione epatica moderata, i valori medi di AUC di olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. I valori medi di Cmax di olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. L’olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta e l’emivita prolungata, determinando un aumento dei valori di AUC di circa il 40%-60% (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La compromissione epatica non influenza in maniera significativa la farmacocinetica di idroclorotiazide.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Associazione Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide
Uno studio di tossicità a dose ripetuta nel ratto ha dimostrato che la somministrazione dell’associazione olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha aumentato la tossicità esistente e precedentemente riportata individualmente per i principi attivi, né ha comportato nuova tossicità, e non sono stati osservati effetti tossicologici sinergici.
Non sono stati condotti studi aggiuntivi di mutagenicità, carcinogenicità e tossicità per la riproduzione per l’associazione a dosi fisse olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in base al profilo di sicurezza ben compreso dei principi attivi individuali.
Olmesartan medoxomil
In studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane, l’olmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE inibitori: aumento dell’urea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti avversi causati dalle azioni farmacologiche dell’olmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e ACE inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio.
Come con altri antagonisti recettoriali AT1, olmesartan medoxomil è stato visto aumentare l’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro, ma non in vivo. I dati complessivi di un esaustivo programma di test di genotossicità suggeriscono che l’olmesartan molto difficilmente possa presentare effetti genotossici in condizioni di uso clinico.
L’olmesartan medoxomil non ha mostrato carcinogenicità nei ratti o nei topi transgenici.
Negli studi riproduttivi nel ratto, l’olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non vi sono state evidenze di teratogenicità. In comune con gli altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta ed è stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e l’allattamento. Nel coniglio non vi erano indicazioni di effetti fetotossici.
Amlodipina
Tossicologia riproduttiva
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.
Compromissione della fertilità
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg) ha mostrato una diminuzione di ormone follicolo-stimolante nel plasma e di testosterone, cosi come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Carcinogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/m2 e per i topi simile a tale dose) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti.
Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.
*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg. Idroclorotiazide Studi con idroclorotiazide hanno mostrato evidenze equivoche di effetti genotossici o carcinogeni in alcuni modelli sperimentali. Tuttavia, la vasta esperienza con idroclorotiazide nell’uomo non è riuscita a mostrare un’associazione tra il suo impiego e un aumento di neoplasie
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Povidone (K-30) Crospovidone
Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale idrata Magnesio stearato
FENIKREN 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Rivestimento bianco Opadry II 85F18378 :
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203) Titanio biossido (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talco (E553b)
FENIKREN 40 mg/5 mg/12,5 mg e 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film
Rivestimento giallo Opadry II 85F22055 :
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203)
Titanio biossido (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talco (E553b)
Ossido di ferro giallo (E172)
FENIKREN 40 mg/10 mg/12,5 e 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film
Rivestimento rosa Opadry II 85F94526 :
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203)
Titanio biossido (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talco (E553b)
Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in OPA/Al/PVC- Al Confezioni: blister da 28 compresse.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sigillata Limited Block A, 15 Castleforbes Square, Sheriff Street Dublin 1 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n.
048466015 – "20 Mg/ 5 Mg/ 12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048466027 – "40 Mg/5 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al
048466039 – "40 Mg/10 Mg/12.5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048466041 – "40 Mg/5 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048466054 – "40 Mg/10 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/04/2022